氯硝柳胺的新应用

技术领域

本发明涉及药物新应用技术领域，具体而言，涉及氯硝柳胺的新应用。

背景技术

百草枯(Paraquat，PQ)是联吡啶类除草剂中最著名的一种，又名草鲨、巴拉刈、对草快、克芜踪等，是一种快速灭生性除草剂。PQ因其具有除草谱广、高效廉价、不污染环境、应用机动灵活、使用安全等优良特点，曾在全球百余个国家使用。PQ降低了生产成本、增加了作物产量、解放了农村劳动力，为世界粮食增产作出了巨大贡献，其间接经济效益更是不可估量。然而因误服、尤其是自杀式主动服用PQ导致中毒乃至死亡的案例时有发生。据估计，被禁之前我国每年约有万余名因PQ中毒而死亡者。其中，绝大多数为口服自杀。从毒理上看，PQ仅为中等毒性，大鼠灌胃LD50为150-200mg/kg。农业中接触少量PQ，完全不会中毒。然由于缺乏特异性解药，大量口服自杀者的病死率可高达90％以上，这直接导致了PQ在不少国家的退市。我国自2014年7月1日起，撤销PQ水剂登记和生产许可、停止生产。然而，即使被禁之后，因PQ中毒死亡事件也常有发生。

PQ大量摄入后，可导致包括呼吸系统、消化系统、泌尿系统、循环系统等多个系统的损害，尤以呼吸系统最为突出。肺脏为PQ的主要毒性靶器官，可导致特异性的“PQ肺”。早期表现为急性肺损伤(acute lung injury，ALI)或急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratory distress syndrome,ARDS)，后期则表现为肺间质纤维化。患者多死于早期的ALI或ARDS以及后期的肺纤维化。除肺外，肝也是常常累及的器官，导致急性肝损伤。

PQ中毒临床采取的治疗策略和方法主要有：一是减少药物在体内的累积，减少吸收或加快其代谢，主要通过诱发呕吐或腹泻、灌胃、洗胃，尤其是血液透析和血液灌流等。二是对症支持疗法，抗氧化剂、补液、激素、以及中药治疗等。因缺乏有效的解毒剂，致使PQ中毒尤其是自杀式摄入时的临床抢救成功率非常低，亟待有效的治疗药物。

鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供氯硝柳胺的新应用。

本发明是这样实现的：

第一方面，本发明提供氯硝柳胺在制备治疗联吡啶类除草剂中毒的药物中的应用。

在可选的实施方式中，所述联吡啶类除草剂为百草枯。

第二方面，本发明提供氯硝柳胺在制备治疗联吡啶类除草剂中毒导致的器脏损伤的药物中的应用。

在可选的实施方式中，所述联吡啶类除草剂为百草枯。

在可选的实施方式中，所述器脏损伤为肺脏损伤、肝脏损伤或肺脏纤维化。

第三方面，本发明提供氯硝柳胺在制备治疗中毒导致的器脏损伤的药物中的应用。

在可选的实施方式中，所述器脏损伤包括肺脏损伤、肝脏损伤或肺脏纤维化。

第四方面，本发明提供一种除草剂，包括百草枯和氯硝柳胺。

本发明具有以下有益效果：

发明人发现氯硝柳胺能有效治疗或缓解中毒导致的器脏损伤，特别是联吡啶类除草剂例如百草枯导致的器脏损伤。因此，氯硝柳胺非常适合应用于制备治疗中毒、特别是联吡啶类除草剂例如百草枯中毒的药物中。

而包括百草枯和氯硝柳胺的除草剂，相对于现有的百草枯毒性更低，误食后对人的伤害更小。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。

图1为NLS对PQ中毒小鼠死亡率的影响统计图；

图2为采用H&E染色各实验组小鼠肺脏后，肺脏的微观组织照片；

图3为*p<0.05，NLS对PQ染毒小鼠肝脏ALT和AST的影响统计；

图4为采用Masson染色各实验组小鼠肺脏后，肺脏的微观组织照片。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

目前，联吡啶类除草剂中毒特别是百草枯中毒还没有有效的治疗药物。

氯硝柳胺(Niclosamide,NLS)(CAS号：50-65-7)，又称灭绦灵、贝螺杀、杀螺胺等，为水杨酰胺类衍生物。NLS广泛应用于杀鳗、灭螺以及预防和控制家畜，如牛、羊、猪和家禽的绦虫。在人类，氯硝柳胺是FDA批准的抗寄生虫药物，为驱绦虫药物首选，对牛肉绦虫、猪肉绦虫、蛔虫、日本血吸虫等均有效，在临床上应用已超半个世纪。NLS毒副作用很低，偶可引起乏力、头晕、胸闷、胃肠道功能紊乱及发热、皮肤瘙痒等。NLS的化学结构如下：

发明人发现，氯硝柳胺对于联吡啶类除草剂百草枯中毒有较好的治疗效果。

因此，本申请提供了氯硝柳胺对于中毒特别是联吡啶类除草剂例如百草枯中毒导致的器脏损伤中的应用。此外，本申请还提供了一种除草剂，这种除草剂包括百草枯和氯硝柳胺的除草剂，其相对于现有的百草枯毒性更低，误食后对人的伤害更小。

以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。

以氯硝柳胺作为治疗药物，对百草枯中毒的小鼠进行治疗。

具体实验方式为：

将C57小鼠随机分为4组，每组10只：空白对照组、PQ组、PQ+NLS低剂量组(0.2mg/kg)、PQ+NLS高剂量组(1.0mg/kg)。前一天晚上9点禁食不禁水，禁食后第二天8：30左右进入动物房，称重，按照0.1ml/10g的剂量腹腔注射PQ(50mg/kg)；在给予PQ时开始计时并给与食物。PQ给予0.5h后给与药物NLS，按照给予PQ的顺序依次腹腔注射药物。PQ仅注射一次，NLS每日一次。每日记录动物的存活率情况，观察动物状态(活动度、呼吸、饮食等)。

实验结果：

1.NLS降低PQ染毒小鼠的死亡率

为了评价NLS对PQ毒性的作用，我们首先测定了NLS对PQ染毒小鼠的存活率，如图1所示。结果发现，小鼠PQ中毒后第2天就开始出现死亡，后续每天都有小鼠死亡，到第6天时总死亡率高达90％。给NLS组小鼠死亡率明显降低，尤其是高剂量组(NLS-H)。PQ染毒14天后，PQ染毒组小鼠的存活率仅为10％，而NLS高剂量组存活率为55％。上述实验结果显示NLS可显著降低PQ染毒小鼠的死亡率。

2.NLS改善PQ染毒小鼠的肺脏损伤

为了测定NLS对PQ染毒小鼠肺脏毒性的影响，我们采用H&E染色，检测了肺脏的病理变化，如图2所示。结果显示，空白组小鼠肺脏结构完整，肺泡结构正常，支气管偶见充血，极少炎症细胞，属正常生理范围(A行)。PQ染毒组小鼠肺脏则显示大量炎症细胞浸润，肺泡及肺泡壁、支气管充血，肺泡壁增厚(B行)。NLS低剂量组(NLS-D)小鼠肺脏炎症细胞浸润、肺泡及肺泡壁充血、肺泡壁增厚的病理状况稍有改善(C行)。NLS高剂量组(NLS-H)小鼠肺脏组织病理情况明显改善，偶见肺泡充血，炎症细胞浸润明显减少，肺泡壁正常(D行)。上述实验结果显示，NLS可明显改善PQ染毒小鼠的肺脏损伤。

3.NLS改善PQ染毒小鼠的肝脏损伤

谷丙转氨酶(glutamic pyruvic transaminase，ALT)和谷草转氨酶(glutamicoxaloacetic transaminase，AST)是肝脏损伤的两个灵敏生化指标。为了测定NLS对PQ染毒小鼠肝脏毒性的影响，我们采用商品化试剂盒检测了血浆中ALT和AST的水平，如图3所示。结果显示，与空白组相比，PQ染毒组小鼠血浆ALT和AST均明显升高，给予NLS后，尤其是高剂量NLS(NLS-H)后，ALT和AST的值均明显下降。上述实验结果显示，NLS可改善PQ染毒小鼠的肝脏损伤。

4.NLS改善PQ染毒小鼠的肺部纤维化

Masson染色是最为常用的组织中纤维的染色方法之一。为检测NLS对PQ染毒小鼠肺部纤维化的影响，我们采用Masson染色测定了肺脏的纤维化水平，如图4所示。结果显示，空白对照组小鼠肺脏Masson染色成弱阳性(图4A)，PQ染毒小鼠肺脏中Masson染色成强阳性，蓝色的胶原纤维分布整个视野(图4B)。NLS低剂量组小鼠肺脏中胶原纤维有所降低(图4C)。NLS高剂量组小鼠肺脏中蓝色胶原纤维数量明显减少(图4D)。上述实验结果显示，NLS可明显降低PQ染毒小鼠肺脏组织中的胶原，可改善肺部纤维化。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。