一种富马酸沃诺拉赞口腔速溶片及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有富马酸沃诺拉赞的口腔速溶片剂。

背景技术

胃部疾病几乎是亚健康人群中最常见的一种病，常见胃部疾病包括急慢性胃炎、十二指肠溃疡、胃溃疡、功能性消化不良、反流性食管炎等。全球胃病患者从1985年的1.5亿上升至超过5亿，并以每年17.43％的速度上升。

富马酸沃诺拉赞(Vonoprazan fumarate)曾用代号TAK-438，是由日本武田公司开发的一种新型胃酸分泌抑制剂，具有速效、强劲、持久的胃酸分泌抑制作用，且在胃壁细胞胃酸分泌的最后一步中，通过抑制K+对H

大多数口服固体制剂在给药后需经吸收入血，达到一定的血药浓度后才能起效，所以制剂的溶出或释放是影响药物在体内吸收的关键因素。目前市售的富马酸沃诺拉赞只有普通片剂，因为富马酸沃诺拉赞的水溶性差，生物利用度低，所以口服市售普通片剂的原料药需要粉碎至较小的粒径，才能增加溶出度。因此采用适当的技术或方法增加富马酸沃诺拉赞的溶解度或溶出度，以提高其生物利用度显得尤为重要。

日本武田制药在中国申请专利(专利号CN 102743330 B)，提供了一种在光照期间稳定性提高的固体制剂，其含有药物活性组分、二氧化钛、增塑剂和有机酸，所述有机酸为富马酸，制备工艺为湿法(流化床)制粒、干燥、总混、压片、包衣等，工序较为复杂，且该专利湿法制粒过程(高温高湿条件)会对药物活性组分产生不利的影响。

中国专利CN 110538153 A提供了一种高稳定性、快速释放的固体制剂及其制备方法，所述固体制剂是由以下原料制得的：活性成分与有机酸混合后的共粉碎粉末、赋形剂。该专利提出的共粉碎粉末，实际操作时收率较低，且物料静电明显，粉末流动性欠佳，对产品制备过程不利，且粉末直压工艺对物料流动性等要求较高，不利于大生产。

开发一种制备过程简单、工艺稳定可控、生产效率高的方法，并能获得较高溶出度，便于吞咽的固体制剂具有重大意义。口腔速溶片可在无水的条件下或仅有少量水存在于口腔中快速崩解，随吞咽动作进入消化道，在口腔内无粘膜吸收，体内吸收、代谢过程与普通片剂一致。方便部分人群用药，如老人、儿童、吞咽困难或特殊环境下的病人用药。与普通制剂相比，有服用方便、吸收快、生物利用度高、对消化道黏膜刺激性小等优点，受到广泛关注。因此，开发一种富马酸沃诺拉赞口腔速溶片，将具有重要的市场价值和社会效益。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种富马酸沃诺拉赞冻干口腔速溶片，其溶化时间短，释放药物迅速，且无需用水吞服，口感良好，易于吞咽。本发明药物用于治疗及维持非糜烂性胃食管反流病、十二指肠溃疡、胃溃疡、糜烂性食管炎等酸相关疾病。

本发明所要解决的另一个技术问题是提供一种所述富马酸沃诺拉赞冻干口腔速溶片的制备方法，该方法工艺简易，所制得的口腔速溶片具有较高的机械强度。

为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：

首先公开了一种富马酸沃诺拉赞冻干口腔速溶片，其包括以下组分：富马酸沃诺拉赞、环糊精、骨架材料、助悬剂、矫味剂、pH调节剂和着色剂。

各组分的重量份为：富马酸沃诺拉赞5-30份、环糊精5-50份、骨架材料20-80份、助悬剂1-10份、矫味剂0.1-2份、pH调节剂0.1-2份和着色剂0.001-0.05份。

优选的，富马酸沃诺拉赞10-20份、环糊精20-40份、骨架材料50-70份、助悬剂2-5份、矫味剂0.5-1份、pH调节剂0.3-1份和着色剂0.001-0.02份。

最优选的，富马酸沃诺拉赞10份、环糊精30份、骨架材料56份、助悬剂2.5份、矫味剂0.5-1份、pH调节剂0.3-1份和着色剂0.01份。

其中，所述环糊精选自α-环糊精、甲基-α-环糊精、羧甲基-α-环糊精、羟丙基-α-环糊精及磺丁基醚-α-环糊精中的任意一种或任意多种按照任意比例组成的混合物；优选为羟丙基-α- 环糊精或磺丁基醚-α-环糊精，最优选磺丁基醚-α-环糊精。

所述骨架材选自葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、乳糖、右旋糖醉、葡聚糖、淀粉的任意一种或任意两种按照任意比例组成的混合物；优选为甘露醇和乳糖按照重量比(2～1):1组成的混合物；最优选为甘露醇和乳糖按照重量比1.8:1组成的混合物。

所述助悬剂选自黄原胶、聚乙烯醇、西黄蓍胶、海藻酸钠、明胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、琼脂、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠中的任意一种或任意两种按照任意比例组成的混合物；优选为黄原胶和明胶按照重量比(6～3):1组成的混合物；最优选为明胶和黄原胶明胶按照重量比5:1组成的混合物。

所述pH调节剂选自柠檬酸、酒石酸、苹果酸、磷酸二氢钠中的任意一种或两种按照任意比例组成的混合物；优选为柠檬酸或苹果酸，最优选为柠檬酸。

所述矫味剂包括药学上可接受的甜味剂、芳香剂、胶浆剂、泡腾剂、屏味剂、脂性物质 (包括卵磷脂、表面活性剂)、改性淀粉类碳水化合物、环糊精类、糖类及蛋白质类；优选三氯蔗糖。

本发明进一步公开了一种所述富马酸沃诺拉赞口腔速溶片的制备方法，包括以下步骤：

(1)将处方量的环糊精溶于处方用水总量的80％的纯化水中，在搅拌状态下加热至50℃ -60℃缓慢加入处方量的富马酸沃诺拉赞，继续搅拌1-6小时；必要时将原料用少量的乙醇、丙二醇、丙三醇等有机溶剂溶解，用以助溶；

(2)称取处方量的骨架材料、矫味剂，加入至步骤(1)溶液中；

(3)称取处方量的助悬剂，溶于处方用水量20％的纯化水中加热至完全溶解；

(4)合并上述两种溶液并搅拌均匀，用pH调节剂调节pH值至5.5～7.0，加入着色剂；

(5)测定药液中富马酸沃诺拉赞含量后，将药液分装于模具中，装有药液的模具放入真空冷冻干燥箱进行冷冻干燥；

(6)将冷冻干燥好的药片进行双铝包装，即得富马酸沃诺拉赞冻口腔速溶片。

本发明方法能够使所制得的口腔速溶片具有较高的机械强度及耐磨性，可以保证药膜在包装、运输、取用时不破裂，并保持良好的外观。

本发明的富马酸沃诺拉赞冻干口腔速溶片的组成中，环糊精、骨架材料、助悬剂的种类和用量对富马酸沃诺拉赞冻干口腔速溶片的外观、口感和溶化时间具有明显的影响。磺丁基醚-α-环糊精对含氮类药物具有特殊的亲和力和包合性，能很好地与药物分子包合形成非共价复合物，从而提高药物的稳定性、水溶性、安全性，降低肾毒性、缓和药物溶血性，控制药物释放速率，掩盖不良气味等。在其他组分及用量一定的条件下，当环糊精使用磺丁基醚-α- 环糊精时，富马酸沃诺拉赞冻干口腔速溶片口感明显改善。当磺丁基醚-α-环糊精:原料(即富马酸沃诺拉赞)重量比＝30:10口感最好，骨架材料为甘露醇和乳糖按照一定比例组成的混合物时，所制备的富马酸沃诺拉赞口腔速溶片脆碎度较骨架材料为单个辅料明显改善；当甘露醇和乳糖按照1.8:1比例时，所制备的富马酸沃诺拉赞冻干口腔速溶片溶化时限明显短于甘露醇和乳糖按照其他比例所制备的富马酸沃诺拉赞口腔速溶片溶化时限，且口感良好，无颗粒感，脆碎度小；当助悬剂为明胶和黄原胶按照重量比5:1时，所制备的富马酸沃诺拉赞冻干口腔速溶片溶化时限明显短于助悬剂为单个辅料，且含量均匀度好、脆碎度小。

综上，本发明最终确定富马酸沃诺拉赞口腔速溶片的组分组成为富马酸沃诺拉赞10份、环糊精30份、骨架材料56份、助悬剂3份、矫味剂0.5份、pH调节剂0.49份和着色剂0.01份。其中环糊精为磺丁基醚-α-环糊精，骨架材料为甘露醇和乳糖混合物，助悬剂为黄原胶和明胶混合物，矫味剂为三氯蔗糖，pH调节剂为柠檬酸，所制备的富马酸沃诺拉赞冻干口腔速溶片外观良好，脆碎度小，无颗粒感，口感良好，溶化时限短。本发明富马酸沃诺拉赞口腔速溶片中还可以根据需要加入适量着色剂或香精。

本发明技术方案与现有技术相比，具有以下有益效果：

本发明富马酸沃诺拉赞冻干口腔速溶片携带方便，可在口腔内快速溶解，并释放药物，无需用水吞服服药顺应性好，特别适宜老人及吞咽困难的患者服用，质量稳定，起效迅速解决了富马酸沃诺拉赞片剂和胶囊起效慢，服用不方便，口服液携带不方便，不利定量服用等缺点。本发明富马酸沃诺拉赞冻干口腔速溶片中辅料用量小，制备工艺简单，成本较低，具有可观的经济和社会效益。

具体实施方式

下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但是应理解所述实施例仅是范例性的，不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改或替换均落入本发明的保护范围。

实施例1

每片含富马酸沃诺拉赞10.0mg，1000片富马酸沃诺拉赞口腔速溶片的组成为：

制备方法如下：

(1)将处方量的磺丁基醚-α-环糊精溶于处方用水总量的80％的纯化水中，在搅拌状态下加热至50℃缓慢加入处方量的富马酸沃诺拉赞，继续搅拌2小时；

(2)称取处方量的甘露醇、乳糖、三氯蔗糖，加入至步骤(1)溶液中。

(3)称取处方量的明胶、黄原胶，溶于处方用水总量的20％的纯化水中加热至完全溶解；

(4)合并上述两种溶液并搅拌均匀，用柠檬酸调节pH值至6.0，加入柠檬黄；

(5)测定药液中富马酸沃诺拉赞含量后，将药液分装于模具中，装有药液的模具放入真空冷冻干燥箱进行冷冻干燥；

(6)将冷冻干燥好的药片迅速进行双铝包装，即得富马酸沃诺拉赞冻口腔速溶片。

该口腔速溶片外观良好，脆碎度小，无颗粒感，口感良好，溶化时限短，仅3秒。

实施例2

每片含富马酸沃诺拉赞10.0mg，1000片富马酸沃诺拉赞口腔速溶片的组成为：

制备方法如下：

(1)将处方量的磺丁基醚-α-环糊精溶于处方用水总量的80％的纯化水中，在搅拌状态下加热至50℃缓慢加入处方量的富马酸沃诺拉赞，继续搅拌2小时；

(2)称取处方量的甘露醇、乳糖、三氯蔗糖，加入至步骤(1)溶液中。

(3)称取处方量的明胶、黄原胶，溶于处方用水总量的20％的纯化水中加热至完全溶解；

(4)合并上述两种溶液并搅拌均匀，用柠檬酸调节pH值至6.0，加入柠檬黄；

(5)测定药液中富马酸沃诺拉赞含量后，将药液分装于模具中，装有药液的模具放入真空冷冻干燥箱进行冷冻干燥；

(6)将冷冻干燥好的药片迅速进行双铝包装，即得富马酸沃诺拉赞冻口腔速溶片。

该口腔速溶片外观良好，脆碎度小，无颗粒感，口感良好，溶化时限短，仅6秒。

实施例3

每片含富马酸沃诺拉赞10.0mg，1000片富马酸沃诺拉赞口腔速溶片的组成为：

制备方法如下：

(1)将处方量的磺丁基醚-α-环糊精溶于处方用水总量的80％的纯化水中，在搅拌状态下加热至50℃缓慢加入处方量的富马酸沃诺拉赞，继续搅拌2小时；

(2)称取处方量的甘露醇、乳糖、三氯蔗糖，加入至步骤(1)溶液中。

(3)称取处方量的明胶、黄原胶，溶于处方用水总量20％的纯化水中加热至完全溶解；

(4)合并上述两种溶液并搅拌均匀，用柠檬酸调节pH值至6.0，加入柠檬黄；

(5)测定药液中富马酸沃诺拉赞含量后，将药液分装于模具中，装有药液的模具放入真空冷冻干燥箱进行冷冻干燥；

(6)将冷冻干燥好的药片迅速进行双铝包装，即得富马酸沃诺拉赞冻口腔速溶片。

该口腔速溶片外观良好，脆碎度小，无颗粒感，口感良好，溶化时限短，仅17秒。

实施例4

每片含富马酸沃诺拉赞10.0mg，1000片富马酸沃诺拉赞口腔速溶片的组成为：

制备方法如下：

(1)将处方量的磺丁基醚-α-环糊精溶于处方用水总量的80％的纯化水中，在搅拌状态下加热至50℃缓慢加入处方量的富马酸沃诺拉赞，继续搅拌2小时；

(2)称取处方量的甘露醇、乳糖、三氯蔗糖，加入至步骤(1)溶液中。

(3)称取处方量的明胶、黄原胶，溶于处方用水总量的20％的纯化水中加热至完全溶解；

(4)合并上述两种溶液并搅拌均匀，用柠檬酸调节pH值至6.0，加入柠檬黄；

(5)测定药液中富马酸沃诺拉赞含量后，将药液分装于模具中，装有药液的模具放入真空冷冻干燥箱进行冷冻干燥；

(6)将冷冻干燥好的药片迅速进行双铝包装，即得富马酸沃诺拉赞冻口腔速溶片。

该口腔速溶片外观良好，脆碎度小，无颗粒感，口感良好，溶化时限短，仅8秒。

实施例5

每片含富马酸沃诺拉赞10.0mg，1000片富马酸沃诺拉赞口腔速溶片的组成为：

制备方法如下：

(1)将处方量的磺丁基醚-α-环糊精溶于处方用水总量的80％的纯化水中，在搅拌状态下加热至50℃缓慢加入处方量的富马酸沃诺拉赞，继续搅拌2小时；

(2)称取处方量的甘露醇、乳糖、三氯蔗糖，加入至步骤(1)溶液中。

(3)称取处方量的明胶、黄原胶，溶于处方用水总量的20％的纯化水中加热至完全溶解；

(4)合并上述两种溶液并搅拌均匀，用柠檬酸调节pH值至6.0，加入柠檬黄；

(5)测定药液中富马酸沃诺拉赞含量后，将药液分装于模具中，装有药液的模具放入真空冷冻干燥箱进行冷冻干燥；

(6)将冷冻干燥好的药片迅速进行双铝包装，即得富马酸沃诺拉赞冻口腔速溶片。

该口腔速溶片外观良好，脆碎度小，无颗粒感，口感良好，溶化时限短，仅5秒。

实施例6

每片含富马酸沃诺拉赞10.0mg，1000片富马酸沃诺拉赞口腔速溶片的组成为：

制备方法如下：

(1)将处方量的磺丁基醚-α-环糊精溶于处方用水总量的80％的纯化水中，在搅拌状态下加热至55℃缓慢加入处方量的富马酸沃诺拉赞，继续搅拌4小时；

(2)称取处方量的甘露醇、乳糖、三氯蔗糖，加入至步骤(1)溶液中。

(3)称取处方量的明胶、黄原胶，溶于处方用水总量的20％的纯化水中加热至完全溶解；

(4)合并上述两种溶液并搅拌均匀，用柠檬酸调节pH值至6.5，加入柠檬黄；

(5)测定药液中富马酸沃诺拉赞含量后，将药液分装于模具中，装有药液的模具放入真空冷冻干燥箱进行冷冻干燥；

(6)将冷冻干燥好的药片迅速进行双铝包装，即得富马酸沃诺拉赞冻口腔速溶片。

该口腔速溶片外观良好，脆碎度小，无颗粒感，口感良好，溶化时限短，仅6秒。

实施例7

每片含富马酸沃诺拉赞10.0mg，1000片富马酸沃诺拉赞口腔速溶片的组成为：

制备方法如下：

(1)将处方量的磺丁基醚-α-环糊精溶于处方用水总量的80％的纯化水中，在搅拌状态下加热至55℃缓慢加入处方量的富马酸沃诺拉赞，继续搅拌4小时；

(2)称取处方量的甘露醇、乳糖、三氯蔗糖，加入至步骤(1)溶液中。

(3)称取处方量的明胶、黄原胶，溶于处方用水总量的20％的纯化水中加热至完全溶解；

(4)合并上述两种溶液并搅拌均匀，用柠檬酸调节pH值至6.5，加入柠檬黄；

(5)测定药液中富马酸沃诺拉赞含量后，将药液分装于模具中，装有药液的模具放入真空冷冻干燥箱进行冷冻干燥；

(6)将冷冻干燥好的药片迅速进行双铝包装，即得富马酸沃诺拉赞冻口腔速溶片。

该口腔速溶片外观良好，脆碎度小，无颗粒感，口感良好，溶化时限短，仅6秒。