一种新型HuR抑制剂1-苯磺酰基-3-苯基吲哚-4,5-二酮的合成方法

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种新型HuR抑制剂1-苯磺酰基-3-苯基吲哚-4,5-二酮的合成方法。

背景技术

人类抗原R (HuR)是一种在机体组织广泛表达的RNA结合蛋白，作为基因转录后表达的重要调控因子；HuR调节靶mRNA的表达，编码参与炎症，细胞分裂，肿瘤发生，血管生成，免疫等。有研究发现1-苯磺酰基-3-苯基吲哚-4,5-二酮，即化合物5能直接与HuR蛋白结合，并调节其与细胞内靶mRNA的结合，是一种有效的HuR抑制剂。目前，1-苯磺酰基-3-苯基吲哚-4,5-二酮的合成方法报道的较少，以5-甲氧基吲哚为起始原料，3位溴化后，1位氮与苯磺酰基缩合，再与苯基硼酸发生Suzuki偶联反应，得到1-苯磺酰基-3-苯基-5-甲氧基吲哚，最后经去甲基化和用IBX氧化得到1-苯磺酰基-3-苯基吲哚-4,5-二酮。该合成方法合成路线较长，操作复杂，中间体3-溴-5-甲氧基吲哚性质不稳定而且反应时间较长，所用的液溴有着强烈的毒害性和腐蚀性，健康成本较高。因此，如何高效，简单的合成1-苯磺酰基-3-苯基吲哚-4,5-二酮对于HuR抑制剂的发现和优化至关重要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型HuR抑制剂1-苯磺酰基-3-苯基吲哚-4,5-二酮的合成方法，具体步骤为：以5-甲氧基吲哚1为起始原料，在C3与芳基卤化物区域选择性芳基化得到化合物3-苯基-5-甲氧基吲哚2，并用苯磺酰氯处理得到化合物3，经去甲基化得到化合物4，经IBX氧化得到目标化合物1-苯磺酰基-3-苯基吲哚-4,5-二酮5；具体合成路线见图1。

化合物3-苯基-5-甲氧基吲哚2的制备过程为：在干燥的圆底瓶中加入5-甲氧基吲哚和叔丁醇钾，固体混合物经过三次真空/氮气吹扫，然后注入脱气的二甲基亚砜，搅拌使固体溶解，然后滴加碘苯，80 ℃氮气气氛下搅拌；反应40 h后，加入去离子水淬灭，乙酸乙酯萃取，然后依次用半饱和氯化钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤3次，有机层用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化得到化合物2。

5-甲氧基吲哚，碘苯和叔丁醇钾的投料摩尔比为2:4:1，80℃加热反应。

化合物3的制备过程为：取氢氧化钠和相转移催化剂分散在干燥的二氯甲烷中，加入3-苯基-5-甲氧基吲哚2室温搅拌2 min，在冰水浴条件下加入苯磺酰氯，室温反应，2 h后薄层色谱检测反应完全，用硅藻土过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析得到化合物3 。

相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵。

去甲基化的反应过程为：取化合物3，加入干燥的二氯甲烷 2.5 mL，在-78 ℃和氮气保护的条件下，加入三溴化硼；将反应置于-78 ℃的条件下反应0.5 h后，将温度逐渐升至室温并用薄层色谱检测反应的情况，2.5 h 后薄层色谱检测反应完全；向反应液中加入48 mL水稀释反应液，用饱和碳酸氢钠溶液中和反应液，用二氯甲烷萃取有机层，有机层用饱和氯化钠溶液洗并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化得到化合物4。

IBX氧化的反应过程为：取化合物4溶于溶剂中，然后加入2-碘酰基苯甲酸，室温反应过夜；薄层色谱检测反应完后用硅藻土过滤，滤液减压蒸除溶剂，经硅胶柱层析的到化合物5 。

所述的溶剂为DMF或乙酸乙酯。

本发明优点：

目前，1-苯磺酰基-3-苯基吲哚-4,5-二酮的合成方法报道的较少，与现有合成方法相比，此方法具有合成方法新颖，成本低廉，操作简单等优点。1-苯磺酰基-3-苯基吲哚-4,5-二酮是一种有效的HuR抑制剂和潜在的抗肿瘤药物靶点。该合成路线的设计为1-苯磺酰基-3-苯基吲哚-4,5-二酮研究体内活性抗癌化合物提供了保障并为开发和研究下一代HuR抑制剂奠定了基础。

附图说明

图1为本发明的合成路线；

图2为本发明所述的化合物2的核磁共振氢谱（1H NMR）图；

图3为本发明所述的化合物3的核磁共振氢谱（1H NMR）图；

图4为本发明所述的化合物4的核磁共振氢谱（1H NMR）图；

图5为本发明所述的化合物5的核磁共振氢谱（1H NMR）图。

具体实施方式

下面对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明所作的任何变换，均属于本发明的保护范围。

一种新型HuR抑制剂1-苯磺酰基-3-苯基吲哚-4,5-二酮的合成方法，具体步骤为：以5-甲氧基吲哚1为起始原料，在C3与芳基卤化物区域选择性芳基化得到化合物3-苯基-5-甲氧基吲哚2，并用苯磺酰氯处理得到化合物3，经去甲基化得到化合物4，经IBX氧化得到目标化合物1-苯磺酰基-3-苯基吲哚-4,5-二酮5；具体合成路线见图1。

化合物3-苯基-5-甲氧基吲哚2的制备过程为：在干燥的圆底瓶中加入5-甲氧基吲哚和叔丁醇钾，固体混合物经过三次真空/氮气吹扫，然后注入脱气的二甲基亚砜，搅拌使固体溶解，然后滴加碘苯，80 ℃氮气气氛下搅拌；反应40 h后，加入去离子水淬灭，乙酸乙酯萃取，然后依次用半饱和氯化钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤3次，有机层用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化得到化合物2。

5-甲氧基吲哚，碘苯和叔丁醇钾的投料摩尔比为2:4:1，80℃加热反应。

化合物3的制备过程为：取氢氧化钠和相转移催化剂分散在干燥的二氯甲烷中，加入3-苯基-5-甲氧基吲哚2室温搅拌2 min，在冰水浴条件下加入苯磺酰氯，室温反应，2 h后薄层色谱检测反应完全，用硅藻土过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析得到化合物3 。

相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵。

去甲基化的反应过程为：取化合物3，加入干燥的二氯甲烷 2.5 mL，在-78 ℃和氮气保护的条件下，加入三溴化硼；将反应置于-78 ℃的条件下反应0.5 h后，将温度逐渐升至室温并用薄层色谱检测反应的情况，2.5 h 后薄层色谱检测反应完全；向反应液中加入48 mL水稀释反应液，用饱和碳酸氢钠溶液中和反应液，用二氯甲烷萃取有机层，有机层用饱和氯化钠溶液洗并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化得到化合物4。

IBX氧化的反应过程为：取化合物4溶于溶剂中，然后加入2-碘酰基苯甲酸，室温反应过夜；薄层色谱检测反应完后用硅藻土过滤，滤液减压蒸除溶剂，经硅胶柱层析的到化合物5 。

所述的溶剂为DMF或乙酸乙酯。

下面以具体实施案例对本发明做进一步说明：

实施例1

苯基-5-甲氧基吲哚(2)的合成

在干燥的圆底瓶中加入5-甲氧基吲哚（3.0 mmol, 442.0 mg）和叔丁醇钾 (6.0mmol, 694.0 mg)，固体混合物经过三次真空/氮气吹扫，然后注入6.5 mL脱气的二甲基亚砜（冷冻-泵-解冻），搅拌5 min后使固体溶解，然后滴加碘苯 (1.5 mmol, 171 uL），80 ℃氮气气氛下搅拌。反应40 h后，加入6 mL去离子水淬灭，60 mL乙酸乙酯萃取，然后依次用半饱和氯化钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤3次，有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化得到化合物2 162.2 mg（产率24%，37% brsm），回收原料5-甲氧基吲哚153.5 mg。

4-苯基-5-甲氧基吲哚(2)：淡黄色油状液体，V（石油醚）:V（乙酸乙酯）=5:1，Rf :0.36。

1-苯磺酰基-3-苯基-5-甲氧基吲哚（3）的合成

取氢氧化钠(1.86 mmol,78 mg)和四丁基溴化铵(0.02 mmol, 9 mg)分散在干燥的二氯甲烷中，加入3-苯基-5-甲氧基吲哚2 (0.6 mmol, 133.5 mg)室温搅拌2 min，在冰水浴条件下加入苯磺酰氯(0.79 mmol, 100 uL)，室温反应，2 h后薄层色谱检测反应完全，用硅藻土过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析得到化合物3 183 mg。

1-苯磺酰基-3-苯基-5-甲氧基吲哚（3）：V（石油醚）:V（乙酸乙酯）＝5:1，Rf ：0.47，黄色油状液体，产率84%。

1-苯磺酰基-3-苯基-5-羟基吲哚（4）的合成

取1-苯磺酰基-3-苯基-5-甲氧基吲哚（3）（0.5 mmol, 183 mg)，加入干燥的二氯甲烷 2.5 mL，在-78 ℃和氮气保护的条件下，加入三溴化硼（3 mL)；将反应置于-78 ℃的条件下反应0.5 h后，将温度逐渐升至室温并用薄层色谱检测反应的情况，2.5 h 后薄层色谱检测反应完全。向反应液中加入48 mL水稀释反应液，用饱和碳酸氢钠溶液中和反应液，用二氯甲烷萃取有机层，有机层用饱和氯化钠溶液洗并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析纯化得到化合物4 116.2 mg。

1-苯磺酰基-3-苯基-5-羟基吲哚（4）：黄色油状物，V（石油醚）:V（乙酸乙酯）＝4:1，Rf：0.47，产率67%。

1-苯磺酰基-3-苯基吲哚-4,5-二酮（5）的合成

取1-苯磺酰基-3-苯基-5-羟基吲哚（0.28 mmol, 97.8 mg)溶于1.4 mL乙酸乙酯中，然后加入2-碘酰基苯甲酸（0.34 mmol, 194 mg），室温反应过夜。薄层色谱检测反应完后用硅藻土过滤，滤液减压蒸除溶剂，经硅胶柱层析的到化合物5 77 mg。

1-苯磺酰基-3-苯基吲哚-4,5-二酮：暗红色固体，V（石油醚）:V（乙酸乙酯）＝2:1，Rf：0.42，产率76%，m.p.135℃~146℃。