一种化合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种化合物及其制备方法和用途。

背景技术

塞来昔布(Celecoxib)是临床上常用的特异性非甾体抗炎镇痛药，与传统的非甾体抗炎药相比，塞来昔布通过特异性抑制环氧酶-2(COX-2)阻断花生四烯酸合成前列腺素而发挥抗炎作用，不影响对胃肠道及肾脏有保护作用的PGI2的合成，能有效减少胃肠道副作用，其结构如下式所示。

塞来昔布是一种难溶性药物，在生理pH范围内几乎不溶于水，其在5℃-40℃的水中溶解度只有5μg/mL。目前上市的塞来昔布药品，其规格有50、100、200、400mg(以塞来昔布计)，其给药剂量大，起效慢，生物利用度低，病人顺应性不高。

专利申请US20140309200A1公开了塞来昔布的一些衍生物，如化合物A和化合物B所示结构，但经发明人研究发现，这两种化合物均存在体内代谢速度慢的缺点，难以快速代谢为塞来昔布，其生物利用度低，很难快速起效。

因此，亟需开发一种溶解度高、快速代谢为塞来昔布的前体化合物。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供以下技术方案。

第一方面，本发明提供一种化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐。

本发明提供一种式I所示化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：

其中，Z

在一些实施例中，所述Z

在一些实施例中，所述Z

在一些实施例中，所述亚烷氧基可以包括选自-O-CH

在一些实施例中，所述取代的苯环可以为苯环上的至少一个氢被膦酰氧基取代的烷氧基、烷酰氧基、膦酰氧基、羟基或羟烷基取代。在一些实施例中，所述取代的苯环为苯环上的至少一个氢被羟基或羟烷基取代。在一些实施例中，所述取代的苯环为苯环上的至少一个氢被膦酰氧基取代的烷氧基、烷酰氧基或膦酰氧基所取代。在一些实施例中，所述取代的苯环为苯环上的至少一个氢被羟基取代。在一些实施例中，所述取代的苯环为苯环上的至少一个氢被羟烷基取代。在一些实施例中，所述取代的苯环为苯环上的至少一个氢被羟基，且至少一个氢被羟烷基取代。在一些实施例中，所述取代的苯环为苯环上的一个氢被羟基取代。在一些实施例中，所述取代的苯环为苯环上的两个氢被羟基取代。在一些实施例中，所述取代的苯环为苯环上的一个氢被羟基，且一个氢被羟烷基取代。在一些实施例中，所述取代的苯环为苯环上的至少一个氢被膦酰氧基取代的烷氧基所取代。在一些实施例中，所述取代的苯环为苯环上的至少一个氢被烷酰氧基所取代。在一些实施例中，所述取代的苯环为苯环上的至少一个氢被膦酰氧基所取代。

在一些实施例中，所述烷氧基可以包括选自甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。

在一些实施例中，所述烷酰氧基可以包括选自以下结构：

在一些实施例中，所述羟烷基可以为C

在本发明的一些实施方式中，一种式I所示化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：

其中，所述Z

在本发明的一些实施方式中，一种式I所示化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：

其中，所述Z

在本发明的一些实施方式中，一种式I所示化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：

其中，所述Z

在本发明的一些实施方式中，一种式I所示化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：

其中，所述Z

在本发明的一些实施方式中，一种式I所示化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：

其中，所述Z

在本发明的一些实施方式中，一种式I所示化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：

其中，所述Z

在本发明的一些实施方式中，一种式I所示化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐：

其中，所述Z

在本发明的一些实施方式中，所述式I所示化合物选自以下结构：

在本发明的一些实施方式中，所述式I所示化合物选自以下结构：

在本发明的一些实施方式中，所述式I所示化合物选自以下结构：

在本发明的一些实施方式中，所述式I所示化合物选自以下结构：

在本发明的一些实施方式中，所述式I所示化合物选自以下结构：

或它们的立体异构体或药学上可接受的盐。

在本发明的一些实施方式中，所述式I所示化合物选自以下结构：

或它们的立体异构体或药学上可接受的盐。

在本发明的一些实施方式中，所述式I所示化合物选自以下结构：

或它们的立体异构体或药学上可接受的盐。

第二方面，本发明提供一种前述化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的药物组合物。

一种药物组合物，其包括第一方面所述的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，及其药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。

第三方面，本发明提供一种前述化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐的用途。

一种第一方面所述化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐或第二方面所述药物组合物在制备用于治疗创伤或非创伤的疼痛或炎症的药物中的用途。

在一些实施例中，所述疼痛包括术后疼痛、关节痛、头疼、偏头疼、风湿痛、妇女经期疼痛、牙龈或牙周疼痛。

在一些实施例中，所述炎症包括风湿或类风湿性关节炎、牙龈炎或牙周炎。

第四方面，本发明提供一种制备第一方面所述化合物的方法。

一种制备第一方面所述化合物的方法，其包括：塞来昔布在缚酸剂、催化剂和缩合剂存在的条件下，并在惰性气体的保护下，于第一有机溶剂中与式II所示化合物发生反应，经后处理，得到式I所示化合物；

其中，所述Z

在一些实施例中，所述第一有机溶剂可以包括选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。

在一些实施例中，所述惰性气体包括选自氮气、氩气和氦气中的至少一种。

在一些实施例中，所述催化剂可以包括4-二甲氨基吡啶。

在一些实施例中，所述缚酸剂可以包括选自碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、三乙胺和N,N-二异丙基乙胺中的至少一种。

在一些实施例中，所述缩合剂可以包括选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲和1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐中的至少一种。

在一些实施例中，所述塞来昔布与缚酸剂的投料摩尔比可以为1:1-1:5。在一些实施例中，所述塞来昔布与缚酸剂的摩尔比为1:1-1:3。在一些实施例中，所述塞来昔布与缚酸剂的摩尔比为1:1-1:2。在一些实施例中，所述塞来昔布与缚酸剂的摩尔比为1:2-1:3。

在一些实施例中，所述塞来昔布与催化剂的投料摩尔比可以为1:1-1:2。在一些实施例中，所述塞来昔布与催化剂的摩尔比为1:1-1:1.5。

在一些实施例中，所述塞来昔布与缩合剂的投料摩尔比可以为1:1-1:3。在一些实施例中，所述塞来昔布与缩合剂的摩尔比为1:1-1:2。在一些实施例中，所述塞来昔布与缩合剂的摩尔比为1:1-1:1.5。

在一些实施例中，所述塞来昔布与式II所示化合物的投料摩尔比可以为1:1-1:3。在一些实施例中，所述塞来昔布与式II所示化合物的摩尔比为1:1-1:2。所述塞来昔布与式II所示化合物的摩尔比为1:1-1:1.5。

在一些实施例中，每1g所述塞来昔布的投料重量对应所述第一有机溶剂的投料体积可以为6ml-20ml。在一些实施例中，每1g所述塞来昔布的投料重量对应所述第一有机溶剂的投料体积为6ml-15ml。在一些实施例中，每1g所述塞来昔布的投料重量对应所述第一有机溶剂的投料体积为6ml-10ml。在一些实施例中，每1g所述塞来昔布的投料重量对应所述第一有机溶剂的投料体积为6ml-9ml。在一些实施例中，每1g所述塞来昔布的投料重量对应所述第一有机溶剂的投料体积为8ml-10ml。在一些实施例中，每1g所述塞来昔布的投料重量对应所述第一有机溶剂的投料体积为8ml-9ml。

在一些实施例中，所述反应的温度可以为15-40℃。在一些实施例中，所述反应的温度为20-35℃。

在一些实施例中，所述反应的温度为25-35℃。在一些实施例中，所述反应的温度为25-30℃。

在一些实施例中，所述反应的时间可以为10小时-30小时。在一些实施例中，所述反应的时间为15小时-25小时。

在一些实施例中，所述后处理可以包括：加水，再用酸调节pH，分液得水相和有机相，水相用第二有机溶剂萃取，合并有机相，柱层析分离。在一些实施例中，所述后处理包括：加1-2倍溶剂投料体积的水，再用盐酸调节pH至1～2，分液得水相和有机相，水相用第二有机溶剂萃取，合并有机相，柱层析分离，所述柱层析的洗脱剂为体积比为1:2-2:1的正己烷和乙酸乙酯的混合液。

在一些实施例中，所述第二有机溶剂可以包括选自二氯甲烷、乙酸乙酯和甲苯中的至少一种。

有益效果

相比现有技术，本发明包括以下至少一种有益效果：

(1)具有良好的水中溶解度，有利于提高生物利用度，降低患者服用量和制剂规格，提高患者用药顺从性。

(2)在体内代谢为塞来昔布的速度快，相比其他塞来昔布的前体化合物，更有利于提高药物在体内起效的速度，避免药物在起效前便被排泄出体外。

术语说明

在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。

本申请中，“EDCI”表示1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。

“亚烷基”为经由其末端碳原子形成键以连接分子片段的直链连接基团(tethering group)，其实例包括但不限于亚甲基(-CH

本发明中，“亚烷氧基”表示“-O-亚烷基-”或“-亚烷基-O-”。直链饱和C

本发明中，“次亚乙烯基”表示“-CH＝CH-”。“亚丙烯基”表示“-CH

本发明中，“膦酰氧基”表示

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

本发明中，如“化合物A”和“式A所示化合物”的表述，表示的是同一个化合物。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例，对本发明作进一步的详细说明。

本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。

溶解度检测方法：

称取研磨成细粉的供试品或量取液体样品，于一定量的25±2℃的溶剂中，每隔5min强力振摇0.5min；观察30min内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒或液滴时，视为完全溶解。

体外肝微粒体代谢实验：采用人体肝微粒孵育体系。典型的孵育混合液包括人或大鼠肝微粒体(0.5mg蛋白质/mL)，目标化合物(1μM)。将化合物溶解在二甲基亚砜中，用乙腈、水稀释，然后与肝微粒体磷酸钾缓冲溶液(pH＝7.4)混合液混合。以上操作均在湿冰上完成。在37℃恒温孵育箱中进行孵育。分别在预设的不同的时间点(0,20和60min)，加入乙腈终止反应。反应过程中未加入NADPH(还原型辅酶Ⅱ)，主要考察酯酶对其转化的影响。样品于-80℃下保存直到进行LC-MS/MS(液相色谱-串联质谱法)分析。

实施例1：式D所示化合物的制备

取塞来昔布(3.23g，1.0eq)、邻香豆酸(1.39g，1.0eq)、碳酸钾(2.34g，2.0eq)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.95g，1.2eq)和4-二甲氨基吡啶(1.24g，1.2eq)，与27mL二氯甲烷混合，氮气置换3次，于25℃反应25h；再加入27mL水，用盐酸调pH至1，35～40℃浓缩得浓缩后混合相，浓缩后混合相用27mL乙酸乙酯洗涤，分液，得水相和有机相，水相再用12mL乙酸乙酯(4.0vol)洗涤一次，合并有机相；柱层析分离(洗脱剂为：正己烷:乙酸乙酯＝2:1(V/V))，得0.90g式D所示化合物(白色固体，纯度99.68％，收率20.19％)。取所得式D所示化合物检测质谱和氢谱，结果如下：

质谱：MS(ESI,pos.ion)m/z:528.1[M+H]

氢谱：

实施例2：式F所示化合物的制备

取塞来昔布(1.50g，1.0eq)、式E所示化合物(0.65g，1.0eq)、碳酸钾(1.09g，2.0eq)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.98g，1.3eq)和4-二甲氨基吡啶(0.62g，1.3eq)，与9mL二氯甲烷混合，氮气置换3次，于25℃反应15.0h；再加入9mL水，用盐酸调pH至2，分液，得水相和有机相，水相用9mL DCM(二氯甲烷)洗涤，合并有机相；柱层析分离(洗脱剂为：正己烷:乙酸乙酯＝2:1(V/V))，得0.6g式F所示化合物(白色固体，纯度99.10％，收率28.83％)。取所得式F所示化合物检测质谱和氢谱，结果如下：

质谱：MS(ESI,pos.ion)m/z:530.2[M+H]

氢谱：

对比例1：式G所示化合物的制备

取塞来昔布(5.0g，1.0eq)和原甲酸三乙酯(6.4g，3.3eq)，混合，100℃反应23h，降温至15℃，加入15mL环己烷室温打浆，过滤，滤饼用环己烷洗涤后于50℃真空干燥，柱层析纯化(洗脱程序为：洗脱剂在0min为100％正己烷，在40min内梯度升至乙酸乙酯:正己烷＝15:85(V/V))，得6.01g式G所示化合物(白色固体，纯度96.87％)。取所得式G所示化合物，检测质谱和氢谱，结果如下：

质谱：MS(ESI,pos.ion)m/z:452.1[M+H]+；

氢谱：

对比例2：式H所示化合物的制备

取塞来昔布(2.00g，1.0eq)、10mL乙腈、琥珀酸酐(1.05g，2.0eq)和对甲苯磺酸一水合物(0.06g，0.06eq)，混合，于75℃反应4h；自然降温至30℃，于45℃下减压蒸干，残余物加二氯甲烷和1mol/L的盐酸水溶液各20mL萃取，有机相蒸干得油状物，柱层析(洗脱剂为：正己烷:乙酸乙酯＝2:1(V/V))，得2.02g化合物H(白色固体，纯度98.75％，收率80.15％)。取所得化合物H检测质谱和氢谱，结果如下：

质谱：MS(ESI,pos.ion)m/z:482.1[M+H]

氢谱：

对比例3：式J所示化合物的制备

取5.00g化合物F(1.0eq)、25mL乙腈和1.24g乙二醇，混合，85℃回流反应2h，自然降温至25℃，于45℃减蒸除去溶剂，得无色液体，加入25mL乙酸乙酯于25℃打浆1.5h；过滤，滤饼用乙酸乙酯(10mL)洗涤，40℃干燥，得白色滤饼，取白色滤饼进行柱层析(洗脱剂为：正己烷:乙酸乙酯＝2:1(V/V))，得1.80g化合物J(泡沫状固体，纯度97.97％，收率31.21％)。取所得化合物J检测质谱和氢谱，结果如下：

质谱：MS(ESI,pos.ion)m/z:470.1[M+H]

氢谱：

对比例4：式K所示化合物的制备

取塞来昔布(10.00g，1.0eq)，二氯甲烷(50mL)和1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯(7.98g，2.0eq)，氮气保护下搅拌，降温至0℃，得溶液1；用50mL二氯甲烷溶解丙烯酰氯(3.56g，1.5eq)，缓慢地加入至溶液1中，约30min滴完，后转入25℃反应16h；加入100ml水，搅拌10min，静置分液，有机相再用100mL水洗涤一次；有机相于40℃减压蒸干得12g黄色油状液体，黄色油状液体经柱层析纯化(洗脱剂为：正己烷:乙酸乙酯＝2:1(V/V))，得3.0g化合物K(白色泡沫状固体，纯度99.40％，收率26.28％)。取所得化合物K检测质谱和氢谱，结果如下：

质谱：MS(ESI,pos.ion)m/z:436.0[M+H]

氢谱：

对比例5：式M所示化合物的制备

取式G所示化合物(5.00g)、乙腈(25mL)和聚乙二醇400(4.39g)，混合，于85℃回流反应2h，降至20℃，于45℃减蒸除去溶剂，得无色液体，加入25mL乙酸乙酯于25℃打浆1.5h；过滤，滤饼用乙酸乙酯(10mL)洗涤后于40℃干燥，得白色滤饼，白色滤饼经柱层析(洗脱剂为正己烷:乙酸乙酯＝1:1(V/V))，得2.50g式M所示化合物(泡沫状固体，纯度90.27％，收率24.78％)。取所得式M所示化合物检测质谱和氢谱，结果如下：

质谱：MS(ESI,pos.ion)m/z:822.3[M+H]

氢谱：

对比例6：式P所示化合物的制备

取式O所示化合物(2.58g，1.0eq)、乙腈(13mL)、硝酸银(2.18g，2.5eq)，混合，于35℃反应8h，抽滤，滤饼用乙腈洗涤，抽滤，合并滤液，滤液经柱层析纯化(洗脱剂为乙酸乙酯:正己烷＝1:3(V/V))，得1.0g式P所示化合物(类白色固体，纯度95.04％，收率40.16％)。取所得式P所示化合物检测质谱和氢谱，结果如下：

质谱：MS(ESI,pos.ion)m/z:485.1[M+H]

氢谱：

实施例3：溶解度实验

操作：取实施例1、实施例2和对比例1-对比例6所得化合物进行溶解度检测，其结果如表1所示。

结果：

表1：化合物在水中溶解度。

结论：式D、F、J、H和M所示化合物较塞来昔布溶解度均有较大提高。

实施例4：体外肝微粒体实验

操作：分别取实施例1、实施例2和对比例1-对比例6所得化合物进行体外肝微粒体实验，其结果如表2所示。

结果：

表2：化合物在体外肝微粒体中代谢情况

结论：相比其他塞来昔布的衍生物，式D所示化合物和式F所示化合物具有快速的代谢半衰期，可快速代谢为塞来昔布从而起到药效。

本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。