一种纳米包埋药物系统在毒性中药蟾酥中的制备方法

技术领域

本发明是一种纳米包埋药物系统在毒性中药蟾酥中的制备方法，属于药品技术领域。

背景技术

蟾酥是由蟾蜍科两栖爬行动物的耳后腺及皮肤腺分泌物经加工而成，为传统中药材。蟾酥所含甾体物、生物碱等生物活性物质具有解毒、镇痛、开窍、抗肿瘤等多种功能而被广泛应用。蟾皮为蟾蜍的干燥表皮，可被应用于多种肿瘤的治疗，对胃癌、食管癌、膀胱癌、肝癌、白血病有一定临床疗效，其性味性寒、味苦，有小毒，具有消炎解毒、消肿止痛、软坚散结、抑制肿瘤生长、调节免疫等功效。华蟾素提取自中药中华大蟾蜍皮，系采用传统方法水提醇沉法值得的中药注射液，华蟾素注射液抗肿瘤疗效显著，但存在杂质多、质量及临床疗效不稳定、毒副作用大等严重缺陷。经研究发现，华蟾素注射液中具抗肿瘤活性的总蟾毒内酯类(蟾毒配基类、蟾蜍毒素类)成分含量极低，目前尚未有生物碱成分有抗肿瘤活性的研究报道，且临床研究认为华蟾素不良反应心律失常、局部静脉刺激反应、皮肤反应、哮喘、超敏反应等均为水溶性吲哚类生物碱成分的药理作用所致。因此，提取纯化华蟾素的重点在于富集内酯类成分和去除生物碱及其他杂质成分，特别是生物碱成分。

目前市场上中药注射液普遍存在的诸多问题，开发出质量稳定、工艺先进、毒副作用少、疗效高的中药注射制剂是十分必要的，鉴于总蟾毒内酯具有独特的技术优势，我们对华蟾素注射液进行二次深度开发，研制了总蟾毒内酯冻干制剂—“注射用华蟾内酯”。

纳米脂质载体作为第二代脂质纳米粒，由于引入了液态脂质，使得药物在纳米粒脂质核心中的溶解度增加，提高了纳米粒的载药量，并且大大减缓了脂质核心向完美晶型转变的速率，从而延缓了SLN的药物泄漏问题，更好地改善总蟾毒内酯缺陷。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明目的是提供一种纳米包埋药物系统在毒性中药蟾酥中的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题，本发明生产工艺简单，本发明制得的总蟾毒内酯脂质纳米粒具有较好的稳定性，可改善总蟾毒内酯水溶性差、生物利用度低等缺陷。

为了实现上述目的，本发明是通过如下的技术方案来实现：一种纳米包埋药物系统在毒性中药蟾酥中的制备方法，包括以下步骤：

(1)将难溶性药物与水溶性载体材料制成含有难溶性药物的水溶性载体固体分散体，制备固体分散体时若采用无溶剂的方法则不引入任何有机溶剂，若采用有溶剂的方法则不引入任何除乙醇之外的其他有机溶剂；

(2)将所得的固体分散体加入含蛋白质类物质的水性介质中，混合均匀，混合物经高剪切条件处理得到包裹了难溶性药物的蛋白纳米颗粒的混悬液；

(3)将总蟾毒内酯、助乳化剂、固体脂质与液态脂质混合共同加入蛋白纳米颗粒的混悬液中，并加热至一定温度使固态脂质融化，构成油相，将乳化剂加入水中，加热到同油相等温，在搅拌条件下，将油相缓慢滴加入水相中，并以恒定速度持续搅拌，形成初乳液；

(4)将获得的初乳液迅速倒入适量冰水中，并保持冰浴条件持续搅拌一定时间，将初乳液直接作为液体制剂或进一步制备成其他类型的液体制剂、或将混悬液干燥或先经过无菌过滤再干燥后得到中药蟾酥。

进一步地，所述水溶性载体材料选自下列物质中的一种或多种：聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙烯氧化物、甘露醇、尿素、海藻酸钠、羟丙基纤维素钠、明胶、羧甲基纤维素钠，所述蛋白质类物质是能够通过巯基和/或二硫键交联的下列物质：天然存在或合成的蛋白质、合成的蛋白聚合物、天然的或合成的类蛋白，或是它们的混合物；所述难溶性药物指在每ml水中溶解度小于1mg或1μl的物质。

进一步地，所述助乳化剂可以是吐温80，F68，P188等非离子型表面活性剂中的一种或几种混合物；助乳化剂卵磷脂可以是蛋黄卵磷脂或大豆卵磷脂或氢化大豆卵磷脂。

进一步地，所述固态脂质可以是脂肪酸甘油酯类、硬脂酸类中的一种或几种混合物；固态脂质在总脂质中含量为40％-80％。

进一步地，所述液态脂质可以是中链或长链脂肪酸甘油酯、辛葵酸三甘油酯、油酸、维生素E、食用油等，液态脂质在总脂质中含量为10％-50％。

进一步地，所述乳化剂的含量为1.0％-2.0％，助乳化剂的含量为1.0％-2.0％。

本发明的有益效果：本发明的一种纳米包埋药物系统在毒性中药蟾酥中的制备方法，本发明与现有技术相比，本发明通过将华蟾酥毒基制备成一定粒径范围内的华蟾酥毒基白蛋白纳米粒制剂，使其具有一定的缓释性和肝靶向性，可减轻华蟾酥毒基的毒副作用，增加华蟾酥毒基体内使用的安全性，并有利于华蟾酥毒基治疗作用的发挥，本发明制得的总蟾毒内酯脂质纳米粒具有较好的稳定性，可改善总蟾毒内酯水溶性差、生物利用度低等缺陷。

具体实施方式

为使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。

实施例：一种纳米包埋药物系统在毒性中药蟾酥中的制备方法，包括以下步骤：

(1)将难溶性药物与水溶性载体材料制成含有难溶性药物的水溶性载体固体分散体，制备固体分散体时若采用无溶剂的方法则不引入任何有机溶剂，若采用有溶剂的方法则不引入任何除乙醇之外的其他有机溶剂；

(2)将所得的固体分散体加入含蛋白质类物质的水性介质中，混合均匀，混合物经高剪切条件处理得到包裹了难溶性药物的蛋白纳米颗粒的混悬液，水溶性载体材料选自下列物质中的聚乙二醇，蛋白质类物质是能够通过巯基和/或二硫键交联的下列物质：天然存在或合成的蛋白质、合成的蛋白聚合物、天然的或合成的类蛋白，或是它们的混合物；难溶性药物指在每ml水中溶解度小于1mg的物质，固态脂质可以是脂肪酸甘油酯类、硬脂酸类中的一种或几种混合物；固态脂质在总脂质中含量为40％-80％，液态脂质可以是中链或长链脂肪酸甘油酯、辛葵酸三甘油酯、油酸、维生素E、食用油等，液态脂质在总脂质中含量为10％-50％，乳化剂的含量为1.0％-2.0％，助乳化剂的含量为1.0％-2.0％；

(3)将总蟾毒内酯、助乳化剂、固体脂质与液态脂质混合共同加入蛋白纳米颗粒的混悬液中，并加热至一定温度使固态脂质融化，构成油相，将乳化剂加入水中，加热到同油相等温，在搅拌条件下，将油相缓慢滴加入水相中，并以恒定速度持续搅拌，形成初乳液，助乳化剂可以是吐温80，F68，P188等非离子型表面活性剂中的一种或几种混合物；助乳化剂卵磷脂可以是蛋黄卵磷脂或大豆卵磷脂或氢化大豆卵磷脂；

(4)将获得的初乳液迅速倒入适量冰水中，并保持冰浴条件持续搅拌一定时间，将初乳液直接作为液体制剂或进一步制备成其他类型的液体制剂、或将混悬液干燥或先经过无菌过滤再干燥后得到中药蟾酥。

以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点，对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。

此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。