用于治疗脂质相关失调的组合物和方法

本申请要求于2020年9月16日提交的美国临时申请号63/079195的权益，其全部内容通过引用并入本文。

背景技术

对于许多超重个体，颏下脂肪反映美学问题。虽然局部脂肪沉积存在于身体的许多部分，包括手臂、大腿、腹部和臀部，但是由于其突出位置，颏下脂肪特别明显。直到最近，颏下脂肪的治疗一直局限于侵入性外科手术，如抽脂、脂肪切除和完全颈部重建。手术与麻醉、感染、出血、瘀伤和瘢痕形成的风险以及预后不良、不适和患者恢复时间延长的可能性相关。因此，需要用于治疗颏下脂肪的非手术替代物。

颏下区代表了用于脂肪减少的可注射治疗的理想解剖区域。最近，已经开发并批准了几种治疗作为用于脂肪减少的“非侵入性”治疗。Kybella是基于脱氧胆酸钠注射液的经批准的治疗颏下脂肪的方法。然而，由于繁重的治疗方案(4至6次治疗，间隔4周)和在每次治疗后都反复出现的不良事件，如肿胀和瘀伤，仍然需要开发用于颏下脂肪的新治疗。

发明内容

在一个方面，本文提供了一种减少有需要的对象中的脂肪组织的量的方法，其包含向对象的手臂、大腿、臀部、腹部或颏下区的脂肪部分中施用药物组合物的多次注射，其中药物组合物包含：

治疗有效量的式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

-R

-R

-每个R

-每个R

一种或多种药学上可接受的赋形剂。

在一些实施方案中，所述药物组合物包含按重量计约10％至约30％的水。

在一些实施方案中，多次注射施用至对象的臀部、手臂或大腿的脂肪部分。在一些实施方案中，多次注射施用至对象的臀部的脂肪部分。在一些实施方案中，多次注射施用至对象的手臂的脂肪部分。在一些实施方案中，多次注射施用至对象的大腿的脂肪部分。在一些实施方案中，多次注射施用至对象的腹部大腿的脂肪部分。

在一些实施方案中，多次注射施用至对象的颏下区的脂肪部分。在一些实施方案中，多次注射以特定的网格图案提供。在一些实施方案中，向对象的脂肪部分中的多次注射的每一次提供在对象的脂肪部分的不同位置处。在一些实施方案中，多次注射包含20至60次注射。在一些实施方案中，多次注射包含40至50次注射。在一些实施方案中，网格的大小为大于20个点。在一些实施方案中，网格的大小为大于40个点。

在一些实施方案中，每次注射的体积为约25至约250微升。在一些实施方案中，每次注射的体积为约25至约150微升。在一些实施方案中，每次注射的体积为约50至约100微升。

在一些实施方案中，式(I)化合物在药物组合物中的浓度为约20至约100毫克/毫升。在一些实施方案中，式(I)化合物在药物组合物中的浓度为约40至约70毫克/毫升。在一些实施方案中，式(I)化合物在药物组合物中的浓度为约50毫克/毫升。

在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为小于500毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为小于400毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为小于300毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约0.5毫克至约480毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约1毫克至约360毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约5毫克至约240毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约10毫克至约180毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约20毫克至约120毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约40毫克至约80毫克。

在一些实施方案中，每次注射包含约1毫克至约25毫克的式(I)化合物。在一些实施方案中，每次注射包含约2.5毫克至约15毫克的式(I)化合物。在一些实施方案中，每次注射包含约5毫克至约10毫克的式(I)化合物。

在一些实施方案中，R

其中R

在一些实施方案中，至少一个铵基基团是式(V')的基团：

其中X是带负电离子。在一些实施方案中，X为卤素，例如Cl。在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，根据本公开内容的组合物包含至少一种选自以下的活性剂：3-(3,6-二溴-9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基丙-1-铵

5-(9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基戊-1-铵

5-(2-羟基-9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基戊-1-铵

5-(3,6-二溴-9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基戊-1-铵

或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，式(I)化合物是5-(3,6-二溴-9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基戊-1-氯化铵。

在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约15％至约30％的水。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约15％至约25％的水。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约20％至约30％的水。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约23％至约27％的水。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约24％至约26％的水。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约25％的水。

在一些实施方案中，药物组合物包含多于一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，一种或多种药学上可接受的赋形剂选自醇、脂肪酸、离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、酯、抗氧化剂、氨基酸和氨基酯。在一些实施方案中，一种或多种药学上可接受的赋形剂选自丙二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油、乙醇、甘油、山梨醇、甘露醇、苯甲醇、月桂基葡糖苷、月桂基硫酸铵、月桂基硫酸钠、月桂醇聚醚硫酸钠、肉豆蔻醇聚醚硫酸钠、多库酯、全氟辛烷磺酸酯、全氟丁烷磺酸酯、硬脂酸钠、月桂酰肌氨酸钠、全氟壬酸酯、全氟辛酸酯、西曲溴铵、氯化十六烷基吡啶鎓、苯扎氯铵、苄索氯铵、二甲基双十八烷基氯化铵、二甲基双十八烷基溴化铵、3-[(3-胆酰胺丙基)二甲基铵基]-1-丙磺酸盐、椰油酰胺丙基羟基磺基甜菜碱、椰油酰胺丙基甜菜碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、鞘磷脂、八乙二醇单十二烷基醚、五乙二醇单十二烷基醚、九乙二醇、聚乙二醇壬基苯基醚、2-[4-(2,4,4-三甲基戊-2-基)苯氧基]乙醇、聚氧乙烯-35蓖麻油、聚乙氧基化牛脂胺、椰油酰胺单乙醇胺、椰油酰胺二乙醇胺、甘油单硬脂酸酯、甘油二硬脂酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油单月桂酸酯、甘油二月桂酸酯、甘油三月桂酸酯、脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇三硬脂酸酯、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、癸基葡糖苷、月桂基葡糖苷、辛基葡糖苷、月桂基二甲胺氧化物、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一烷酸、月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、珍珠酸(margaric acid)、硬脂酸、十九烷酸、花生酸、二十一烷酸、山萮酸(behenic acid)、二十三烷酸、木蜡酸(lignoceric acid)、二十五烷酸、蜡酸(cerotic acid)、二十七烷酸(carboceric acid)、褐煤酸(montanic acid)、二十九烷酸、蜂花酸(melissic acid)、三十一烷酸、紫胶蜡酸(lacceroic acid)、叶虱酸(psyllic acid)、三十四烷酸(geddic acid)、蜡塑酸(ceroplastic acid)、三十六烷酸、三十七烷酸、三十八烷酸、三十九烷酸、四十烷酸、巴豆酸、肉豆蔻脑酸、棕榈油酸、十六碳烯酸(sapienic acid)、油酸、反油酸、异油酸、鳕油酸(gadoleic acid)、花生烯酸、芥酸、神经酸、亚油酸、二十碳二烯酸、二十二碳二烯酸、亚麻酸、皮诺敛酸(pinolenic acid)、桐酸(eleostearic acid)、二十碳三烯酸(meadacid)、二高-γ-亚麻酸(dihomo-γ-linolenic acid)、二十碳三烯酸、十八碳四烯酸、花生四烯酸、二十碳四烯酸、肾上腺酸、二十碳五烯酸(bosseopentaenoic acid)、附子脂酸(eicosapentaenoic acid)、奥唑酸(ozubondo acid)、沙丁鱼酸、二十四碳五烯酸、二十二碳六烯酸(cervonic acid)、鲱鱼酸、精氨酸、组氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、甘氨酸、脯氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、维生素E、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基甲苯、柠檬酸三乙酯和柠檬酸。在一些实施方案中，一种或多种药学上可接受的赋形剂选自丙二醇、聚氧乙烯氢化蓖麻油、乙醇、甘油、山梨醇、甘露醇、苯甲醇、月桂基葡糖苷、月桂基硫酸铵、月桂基硫酸钠、月桂醇聚醚硫酸钠、肉豆蔻醇聚醚硫酸钠、硬脂酸钠、月桂酰肌氨酸钠、苯扎氯铵、苄索氯铵、磷脂酰胆碱、鞘磷脂、2-[4-(2,4,4-三甲基戊-2-基)苯氧基]乙醇、聚氧乙烯-35蓖麻油、甘油单硬脂酸酯、甘油二硬脂酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油单月桂酸酯、甘油二月桂酸酯、甘油三月桂酸酯、脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇三硬脂酸酯、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、肉豆蔻脑酸、棕榈油酸、十六碳烯酸、油酸、反油酸、异油酸、鳕油酸、精氨酸、组氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、甘氨酸、脯氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、维生素E、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基甲苯、柠檬酸三乙酯和柠檬酸。在一些实施方案中，一种或多种药学上可接受的赋形剂选自乙醇、甘油、丙二醇、山梨醇、甘露醇、苯甲醇、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60和聚山梨酯80。

在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计至少约0.1％的所述式(I)化合物。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约0.1％至约10％的式(I)化合物。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约1％至约5％的式(I)化合物。

在一些实施方案中，药物组合物进一步包含另外的活性剂。在一些实施方案中，另外的活性剂为抗炎剂、抗纤维化剂、前列腺素E2、视黄酸或卤夫酮。

在一些实施方案中，药物组合物被配制用于肠胃外注射。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于皮下注射。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于局部施用。

在一些实施方案中，本公开内容提供了一种药物组合物，其包含：

治疗有效量的式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

-R

-R

-每个R

-每个R

一种或多种药学上可接受的赋形剂；

任选地，其中所述药物组合物包含按重量计约10％至约30％的水，用于在有需要的对象中减少脂肪组织的量的方法中，其中药物组合物呈适于通过多次注射施用到对象的手臂、大腿、臀部、腹部或颏下区的脂肪部分中的单位剂型。

本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请通过引用并入本文，其程度与每个单独的出版物、专利或专利申请被明确和单独地指示通过引用并入本文的程度相同。

附图说明

本公开内容的新颖特征在所附权利要求中具体阐述。通过参考以下详细说明和附图(也称作“图”(Figure)和“图”(FIG.))，将更好地理解本发明的特征和优点，所述详细说明阐述了利用本发明原理的说明性实施方案，并且附图中：

图1示出了在各种5-(3,6-二溴-9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基戊-1-氯化铵制剂的分布研究中使用的注射和分析部位的图形描绘。

具体实施方式

本公开内容提供了通过向对象的手臂、大腿、臀部、腹部或颏下区的脂肪部分施用多次注射药物组合物来减少有需要的对象的脂肪组织的量的方法，其中所述药物组合物包含治疗有效量的式(I)化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，将药物组合物注射至对象颏下区的脂肪部分。在一些实施方案中，药物组合物保持式(I)化合物在注射部位相对于与注射部位相邻的区域或血浆的高暴露，因此使在注射相邻的非脂肪组织处的不期望的副作用和/或全身性副作用的可能性最小化。

定义

除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开内容所属领域的技术人员通常理解的相同的含义。

此外，如本文所用，单数形式的“一(a/an)”和“该”包括复数指示物，除非上下文另外清楚地指示。

如本文所用，术语“约”意指在所述量的10％内的量，包括所述量。

当与诸如烷基、烯基或炔基的化学部分结合使用时，术语“C

“烷基”是指取代或未取代的饱和烃基团，包括直链烷基和支链烷基基团。烷基基团可含有一至十二个碳原子(例如，C

“卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代的烷基基团。示例性卤代烷基基团包括三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基和1,2-二溴乙基。

“烯基”是指包括含有至少一个双键的直链或支链烯基基团的取代或未取代的烃基团。烯基基团可以含有二至十二个碳原子(例如，C

“炔基”是指包括含有至少一个三键的直链或支链炔基基团的取代或未取代的烃基团。炔基基团可以含有二至十二个碳原子(例如，C

“杂烷基”、“杂烯基”和“杂炔基”是指分别具有一个或多个选自除碳以外的原子的骨架链原子的取代或未取代的烷基、烯基和炔基基团。选自除碳以外的原子的示例性骨架链原子包括例如O、N、P、Si、S或其组合，其中氮、磷和硫原子可任选地被氧化且氮杂原子可任选地被季铵化。如果给出，数值范围是指总的链长。例如，3元至8元杂烷基具有3至8个原子的链长。与分子其余部分的连接可以通过杂烷基、杂烯基或杂炔基链中的杂原子或碳。除非在说明书中另有具体说明，否则杂烷基、杂烯基或杂炔基基团任选地被诸如本文所述的那些取代基的一个或多个取代基取代。

“芳基”是指其中形成环的原子的每一个是碳原子的芳族环。芳基基团可以任选地被取代。芳基基团的示例包括但不限于苯基和萘基。在一些实施方案中，芳基是苯基。取决于结构，芳基基团可以是一价基团或二价基团(即，亚芳基基团)。除非在说明书中另有具体说明，否则术语“芳基”或前缀“芳-”(如在“芳烷基”中)意在包括任选取代的芳基。

“杂芳基”是指包含至少一个杂原子的3元至12元芳环，其中每个杂原子可独立地选自N、O和S。如本文所用，杂芳基环可以选自单环或双环和稠合或桥连的环系统，其中环系统中的至少一个环是芳族的，即，根据休克尔(Hückel)理论，其含有环状、离域的(4n+2)π-电子系统。杂芳基中的杂原子可任选被氧化。如果存在，一个或多个氮原子任选地被季铵化。杂芳基可通过允许化合价的杂芳基的任何原子(如杂芳基的碳或氮原子)连接至分子的其余部分。杂芳基的示例包括但不限于氮杂

术语“环烷基”是指单环或多环非芳族基团，其中形成环的每一个原子(即骨架原子)是碳原子。在一些实施方案中，环烷基是饱和的或部分不饱和的。在一些实施方案中，环烷基是螺环或桥连化合物。在一些实施方案中，环烷基与芳族环稠合(在这种情况下，环烷基通过非芳族环碳原子键合)。环烷基基团包括具有3至10个环原子的基团。代表性的环烷基包括但不限于具有三至十个碳原子、三至八个碳原子、三至六个碳原子或三至五个碳原子的环烷基。单环环烷基包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环基团包括例如金刚烷基、1,2-二氢萘基、1,4-二氢萘基、四氢萘基、十氢萘基、3,4-二氢萘基-1(2H)-酮、螺[2.2]戊基、降冰片烯基和二环[1.1.1]戊基。除非说明书中另有具体说明，否则环烷基基团可任选地被取代。

术语“杂环烷基”是指包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的环烷基基团。除非说明书中另有特别说明，否则杂环烷基可以是单环或双环系统，其可以包括稠合的(当与芳基或杂芳基环稠合时，杂环烷基通过非芳族环原子键合)或桥连的环系统。杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化。氮原子可任选地被季铵化。杂环烷基可以是部分或完全饱和的。杂环烷基的实例包括但不限于二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基(thienyl[1,3]dithianyl)、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、十氢异喹啉、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧哌嗪基、2-氧哌啶基、2-氧吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基(trithianyl)、四氢吡喃基、硫吗啉基、噻吗啉基、1-氧-硫吗啉基、1,1-二氧-硫吗啉基。术语杂环烷基还包括碳水化合物的所有环形式，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。除非另有说明，杂环烷基在环中具有2至12个碳。应理解，当提及杂环烷基中的碳原子数时，杂环烷基中的碳原子数与构成杂环烷基(即杂环烷基环的骨架原子)的原子(包括杂原子)的总数不同。除非在说明书中另有具体说明，否则杂环烷基团基可任选被取代。

术语“取代的”是指具有替代结构的一个或多个碳或杂原子上的氢的取代基的部分。应当理解，“取代”或“被…取代”包括隐含的条件，即这种取代与被取代的原子和取代基的允许化合价一致，并且该取代产生稳定的化合物，例如其不会例如通过重排、环化、消除等自发地经历转化。如本文所用，术语“取代的”预期包括有机化合物的所有允许的取代基。在广义方面，可允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。对于合适的有机化合物，可允许的取代基可以是一个或多个并且相同或不同。出于本公开内容的目的，诸如氮的杂原子可具有氢取代基和/或本文所述的有机化合物的满足杂原子的化合价的任何可允许的取代基。取代基可包括本文所述的任何取代基，例如卤素、羟基、羰基(如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、亚膦酸酯、氨基、酰氨基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、碳环、杂环、环烷基、杂环烷基、芳族和杂芳族部分。

本领域技术人员将理解，如果合适，取代基本身可以被取代。除非具体说明为“未取代的”，否则本文提及的化学部分应理解为包括取代的变体。例如，提及“杂芳基”基团或部分隐含地包括取代的和未取代的变体。

当取代基团由其传统化学式从左到右书写指定时，它们同样包含从右到左书写结构所产生的化学上相同的取代基，例如-CH

“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括事件或情况发生的实例和事件或情况不发生的实例。例如，“任选取代的芳基”是指芳基基团可以被取代或可以不被取代，并且该描述包括取代的芳基基团和没有被取代的芳基基团。

本公开内容的化合物还包括那些化合物的结晶和无定形形式，具有相同类型活性的这些化合物的药学上可接受的盐和活性代谢物，包括例如化合物的多晶型物、假多晶型物、溶剂化物、水合物、未溶剂化的多晶型物(包括无水物)、构象多晶型物和无定形形式以及其混合物。

本文所述的化合物可显示其天然同位素丰度，或者一个或多个原子可以被人工富集在具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于主要在自然界中发现的原子质量或质量数的特定同位素中。本公开内容的化合物的所有同位素变体，无论是否是放射性的，都涵盖在本公开内容的范围内。例如，氢具有三种天然存在的同位素，表示为

“异构体”是具有相同分子式的不同化合物。“立体异构体”是仅原子空间排列方式不同的异构体。“对映异构体”是彼此为不可重叠镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物是“外消旋”混合物。适当时，术语“(±)”用于表示外消旋混合物。“非对映异构体”或“非对映体”是具有至少两个不对称原子但彼此不是镜像的立体异构体。绝对立体化学根据Cahn-Ingold-Prelog R-S系统指定。当化合物为纯对映异构体时，各手性碳的立体化学可指定为R或S。绝对构型未知的拆分化合物可以指定为(+)或(-)，这取决于它们在钠D线波长下旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)。本文所述的某些化合物含有一个或多个不对称中心，因此可产生对映异构体、非对映异构体和其他立体异构形式，其不对称中心可根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-。本发明的化学实体、药物组合物和方法意在包括所有此类可能的立体异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式、非对映异构体的混合物和中间体混合物。光学活性的(R)-和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备或使用常规技术拆分。化合物的光学活性可以通过任何合适的方法分析，包括但不限于手性色谱法和旋光测定法，并且可以测定一种立体异构体相对于另一种异构体的占优势程度。

具有碳-碳双键或碳-氮双键的化学实体可以Z-或E-形式(或顺-或反-式)存在。此外，一些化学实体可以各种互变异构形式存在。除非另有说明，否则本文所述的化学实体也旨在包括所有Z-、E-和互变异构形式。

如果需要，本文所述的化学实体和中间体的离析和纯化可通过任何合适的分离或纯化程序来实现，例如过滤、萃取、结晶、柱色谱法、薄层色谱法或厚层色谱法或这些程序的组合。合适的分离和离析程序的具体说明可参考下文的实施例。然而，也可以使用其他等同的分离或离析方法。

当未指定立体化学时，本文所述的某些小分子包括但不限于，当可能时，它们的异构体，如对映异构体和非对映异构体，对映异构体的混合物，包括外消旋体、非对映异构体的混合物，和它们的其他混合物，以达到它们可由本领域普通技术人员通过常规实验制备的程度。在那些情况下，单一对映异构体或非对映异构体，即光学活性形式，可通过不对称合成或通过拆分外消旋体或非对映异构体的混合物获得。如果可能，外消旋体或非对映异构体的混合物的拆分可以例如通过常规方法来实现，例如在拆分剂的存在下结晶，或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)柱的色谱法。此外，可以通过重结晶和/或研磨来纯化二者中以其一富集的两种对映异构体的混合物，以提供主要对映异构体的进一步光学富集形式。此外，此类某些小分子包括具有碳-碳双键或碳-氮双键的某些小分子的Z-和E-形式(或顺-和反-式)。当本文所述的某些小分子以各种互变异构形式存在时，术语“某些小分子”旨在包括某些小分子的所有互变异构形式。

如本文所用的短语“药学上可接受的赋形剂”或“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。每种载体必须在与制剂的其他成分相容的意义上是可接受的，并且不会对患者有害。可用作药学上可接受的载体的材料的一些示例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)黄蓍胶粉末；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏(Ringer)溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；和(21)药物制剂中使用的其他无毒相容物质。

术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以影响预期应用(包括但不限于疾病治疗)的本文所述化合物的量，如下文所定义。取决于预期的治疗应用(体内)或被治疗的对象和疾病状况，例如对象的体重和年龄、疾病状况的严重程度、施用方式等，治疗有效量可以变化，这可由本领域普通技术人员容易地确定。该术语还适用于将在靶细胞中诱导特定反应的剂量，例如血小板粘附和/或细胞迁移的减少。具体剂量将取决于所选择的具体化合物、所遵循的给药方案、其是否与其他化合物组合施用、施用时序，其所施用至的组织和携载其的物理递送系统而变化。

如本文所用，“治疗(treatment/treating)”是指针对疾病、失调或医学病症获得有益或所需结果的方法，包括但不限于治疗益处和/或预防益处。治疗益处可包括例如根除或改善所治疗的潜在失调。此外，治疗益处可包括例如根除或改善与潜在失调相关的一种或多种生理症状，使得在对象中观察到改善，尽管对象可能仍患有潜在失调。在某些实施方案中，为了预防益处，将组合物施用于处于发展特定疾病的风险中的对象，或施用于报告疾病的一种或多种生理症状的对象，即使可能尚未作出该疾病的诊断。

本文所用的术语“治疗效果”涵盖如上所述的治疗益处和/或预防益处。预防作用包括延迟或消除疾病或病症的出现，延迟或消除疾病或病症的症状的发作，减缓、停止或逆转疾病或病症的进展，或其任何组合。

如本文所用，术语“共同施用”、“与…联合施用”和其语法等同物涵盖向包括人类的动物施用两种或更多种药剂，使得两种药剂和/或其代谢物同时存在于对象中。共同施用包括以分开的组合物同时施用、以分开的组合物在不同时间施用或以其中存在两种药剂的组合物施用。

化合物

在一个方面，本文提供了式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

-R

-R

-每个R

-每个R

一种或多种药学上可接受的赋形剂；

任选地，其中所述药物组合物包含按重量计约10％至约30％的水。

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，R

在一些实施方案中，至少一个季氨基基团具有式(V)：

其中R

在一些实施方案中，式(V)进一步包含反离子，如式(V')的结构所表示：

其中

在一些实施方案中，至少一个鏻基团具有式(VI)：

其中R

在一些实施方案中，式(VI)进一步包含反离子，如式(VI')的结构所表示：

其中

在一些实施方案中，每个R

在一些实施方案中，每个R

在一些实施方案中，每个R

在一些实施方案中，式(I)化合物选自：

3-(3,6-二溴-9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基丙-1-铵、

5-(9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基戊-1-铵、

5-(2-羟基-9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基戊-1-铵和

5-(3,6-二溴-9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基戊-1-铵。

在一些实施方案中，式(I)化合物是3-(3,6-二溴-9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基丙-1-铵。在一些实施方案中，式(I)化合物是5-(9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基戊-1-铵。在一些实施方案中，式(I)化合物是5-(2-羟基-9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基戊-1-铵。在一些实施方案中，式(I)化合物是5-(3,6-二溴-9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基戊-1-铵。

在一些实施方案中，式(I)化合物是3-(3,6-二溴-9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基丙-1-铵。在一些实施方案中，式(I)化合物是5-(9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基戊-1-铵。在一些实施方案中，式(I)化合物是5-(2-羟基-9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基戊-1-铵。在一些实施方案中，式(I)化合物是5-(3,6-二溴-9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基戊-1-铵。

在一些实施方案中，式(I)化合物为药学上可接受的盐形式。术语“盐”或“药学上可接受的盐”是指衍生自多种有机和无机反离子的盐。当式(I)化合物含有一个或多个正电荷时，反离子具有相应的一个或多个负电荷，生成中性分子。当式(I)化合物含有一个或多个负电荷时，反离子具有相应的一个或多个正电荷，生成中性分子。

药学上可接受的酸加成盐可与无机酸和有机酸及其相应的反离子形成。可以由其衍生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。例如，盐可包括为卤素反阴离子的反阴离子，例如氯离子和溴离子。可以由其衍生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。药学上可接受的碱加成盐可以与无机碱和有机碱及其相应的反离子形成。可以由其衍生盐的无机碱包括例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等。可以由其衍生盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环胺、碱性离子交换树脂等，具体地例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐选自铵、鏻、钾、钠、钙和镁盐。

在一些实施方案中，化合物(I)为与无机酸的盐的形式。在一些实施方案中，化合物(I)为与盐酸的盐的形式(即，反离子为氯离子(Cl

在一些实施方案中，式(I)化合物是由式1的结构表示的5-(3,6-二溴-9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基戊-1-铵：

在一些实施方案中，式(I)化合物是由式1A的结构表示的5-(3,6-二溴-9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基戊-1-氯化铵：

在一些实施方案中，式(I)化合物由式(2)的结构表示：

在一些实施方案中，式(I)化合物由式(3)的结构表示：

在一些实施方案中，式(I)化合物由式(4)的结构表示：

可以纯化本文的任何化合物。本文的化合物可以是至少1％纯、至少2％纯、至少3％纯、至少4％纯、至少5％纯、至少6％纯、至少7％纯、至少8％纯、至少9％纯、至少10％纯、至少11％纯、至少12％纯、至少13％纯、至少14％纯、至少15％纯、至少16％纯、至少17％纯、至少18％纯、至少19％纯、至少20％纯、至少21％纯、至少22％纯、至少23％纯、至少24％纯、至少25％纯、至少26％纯、至少27％纯、至少28％纯、至少29％纯、至少30％纯、至少31％纯、至少32％纯、至少33％纯、至少34％纯、至少35％纯、至少36％纯、至少37％纯、至少38％纯、至少39％纯、至少40％纯、至少41％纯、至少42％纯、至少43％纯、至少44％纯、至少45％纯、至少46％纯、至少47％纯、至少48％纯、至少49％纯、至少50％纯、至少51％纯、至少52％纯、至少53％纯、至少54％纯、至少55％纯、至少56％纯、至少57％纯、至少58％纯、至少59％纯、至少60％纯、至少61％纯、至少62％纯、至少63％纯、至少64％纯、至少65％纯、至少66％纯、至少67％纯、至少68％纯、至少69％纯、至少70％纯、至少71％纯、至少72％纯、至少73％纯、至少74％纯、至少75％纯、至少76％纯、至少77％纯、至少78％纯、至少79％纯、至少80％纯、至少81％纯、至少82％纯、至少83％纯、至少84％纯、至少85％纯、至少86％纯、至少87％纯、至少88％纯、至少89％纯、至少90％纯、至少91％纯、至少92％纯、至少93％纯、至少94％纯、至少95％纯、至少96％纯、至少97％纯、至少98％纯、至少99％纯、至少99.1％纯、至少99.2％纯、至少99.3％纯、至少99.4％纯、至少99.5％纯、至少99.6％纯、至少99.7％纯、至少99.8％纯或至少99.9％纯。

药物组合物

本公开内容的组合物可以配制成任何合适的药物制剂。本公开内容的药物组合物通常含有活性成分(例如，式(I)化合物或其药学上可接受的盐和/或配位络合物)和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体，包括但不限于：惰性固体稀释剂和填充剂、稀释剂、无菌水溶液和各种有机溶剂、渗透增强剂、增溶剂和助剂。本公开内容的组合物可以配制成任何合适的药物制剂。

药物组合物可以以任何合适的形式提供，其可取决于施用途径。在一些实施方案中，本文公开的药物组合物可以配制成用于向对象施用的剂型。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于肠胃外、局部、经皮、皮下和/或腹膜内施用。在一些实施方案中，药物组合物可以配制为单位剂量。

施用的每种化合物的量将取决于被治疗的哺乳动物、失调或病症的严重程度、施用速率、化合物的处置和处方医师的判断。然而，有效剂量可以以单剂量或分剂量在约0.001至约100mg/kg体重/天的范围内。在一些情况下，低于上述范围下限的剂量水平可能绰绰有余，而在其他情况下，可以使用更大的剂量，而不会引起任何有害的副作用，例如，通过将这样的更大剂量分成几个小剂量，全天施用。在一些实施方案中，有效剂量可以脉冲给药(即，在连续几天内施用化合物，然后从施用开始休息连续几天)提供。

在一些实施方案中，组合物以一个或多个单位剂量提供。例如，组合物可以1、2、3、4、5、6、7、14、30、60或更多剂量施用。这样的量可以每天施用，例如以每天施用一次、两次或三次或更多次的单独剂量施用。然而，本文所述的基于每天的剂量不应解释为需要天天和每一天施用日剂量。例如，可以以较低的频率施用剂量，例如，每两天至一个月一次或甚至更长注射施用。

单位剂量可以同时或依次施用。组合物可施用延长的治疗期。说明性地，治疗期可以是至少约一个月、例如至少约3个月、至少约6个月或至少约1年。在一些情况下，施用可以持续到对象的余生。

在一些实施方案中，包含式(I)化合物的药物组合物可作为治疗方案的一部分施用，治疗方案包含与包含式(I)化合物的药物组合物同时或相继施用一种或多种第二药剂(例如1、2、3、4、5种或更多种第二药剂)。当顺序施用时，包含式(I)化合物的药物组合物可在一种或多种第二药剂之前或之后施用。当同时施用时，包含式(I)化合物和一种或多种第二药剂的药物组合物可通过相同途径(例如注射至相同位置)、通过不同途径(例如在接受静脉内输注的同时口服片剂)或作为相同组合的一部分(例如包含含有式(I)化合物和一种或多种第二药剂的药物组合物的溶液)施用。

本发明的联合治疗可以在宽剂量范围内有效。例如，在成人的治疗中，0.01至1000mg、0.5至100mg、1至50mg每天和5至40mg每天的剂量是可使用的剂量的示例。确切剂量将取决于所选的药剂、施用途径、所施用化合物的形式、待治疗的对象、待治疗的对象的体重以及主治医师的偏好和经验。

在一些实施方案中，药物组合物包含一种或多种表面活性剂。可用于形成本公开内容的药物组合物和剂型的表面活性剂包括但不限于亲水性表面活性剂、亲脂性表面活性剂及其混合物。即，可以使用亲水性表面活性剂的混合物，可以使用亲脂性表面活性剂的混合物，或者可以使用至少一种亲水性表面活性剂和至少一种亲脂性表面活性剂的混合物。

合适的亲水性表面活性剂通常可具有至少10的HLB值，而合适的亲脂性表面活性剂通常可具有或小于约10的HLB值。用于表征非离子两亲化合物的相对亲水性和疏水性的经验参数是亲水亲油平衡(“HLB”值)。具有较低HLB值的表面活性剂更具亲脂性或疏水性，并且在油中具有更大的溶解度，而具有较高HLB值的表面活性剂更具亲水性，并且在水溶液中具有更大的溶解度。亲水性表面活性剂通常被认为是HLB值大于约10的那些化合物，以及HLB等级通常不适用的阴离子、阳离子或两性离子化合物。类似地，亲脂性(即，疏水性)表面活性剂是HLB值等于或小于约10的化合物。然而，表面活性剂的HLB值仅仅是通常用于配制工业、药物和化妆品乳液的粗略指南。

亲水性表面活性剂可以是离子或非离子的。合适的离子型表面活性剂包括但不限于烷基铵盐；夫西地酸盐；氨基酸、寡肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的甘油酯衍生物；卵磷脂和氢化卵磷脂；溶血卵磷脂和氢化溶血卵磷脂；磷脂及其衍生物；溶血磷脂及其衍生物；肉碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基辛酸酯；单-和二-甘油酯的单-和二-乙酰化酒石酸酯；琥珀酰化单甘油酯和二甘油酯；单甘油酯和二甘油酯的柠檬酸酯；及其混合物。

在上述基团中，离子表面活性剂包括例如：卵磷脂，溶血卵磷脂，磷脂，溶血磷脂及其衍生物；肉碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基乳酸酯(acylactylate)；单-和二-甘油酯的单-和二-乙酰化酒石酸酯；琥珀酰化单甘油酯和二甘油酯；单甘油酯和二甘油酯的柠檬酸酯；及其混合物。

离子型表面活性剂可以是以下的离子化形式：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇酰胺、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酸、溶血磷脂酰丝氨酸、PEG-磷脂酰乙醇胺、PVP-磷脂酰乙醇胺、脂肪酸乳酸酯、硬脂酰-2-乳酸酯、硬脂酰乳酸酯、琥珀酰单甘油酯、单/二甘油酯的单/二乙酰化酒石酸酯、单/双甘油酯的柠檬酸酯、cholylsarcosine、己酸酯、辛酸酯、癸酸酯、月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯、油酸酯、蓖麻油酸酯、亚油酸酯、亚麻酸酯、硬脂酸酯、月桂基硫酸酯、十四烷基硫酸酯、多库酯(docusate)、月桂酰基肉碱、棕榈酰基肉碱、肉豆蔻酰基肉碱及其盐和混合物。

亲水性非离子表面活性剂可包括但不限于烷基糖苷；烷基麦芽糖苷；烷硫基糖苷；月桂基聚氧乙烯甘油酯；聚氧化烯烷基醚，例如聚乙二醇烷基醚；聚氧化烯烷基酚，例如聚乙二醇烷基酚；聚氧化烯烷基酚脂肪酸酯，例如聚乙二醇脂肪酸单酯和聚乙二醇脂肪酸二酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚甘油脂肪酸酯；聚氧化烯脱水山梨醇脂肪酸酯，例如聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯；多元醇与下组中的至少一个成员的亲水性酯交换产物：甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇；聚氧乙烯甾醇、其衍生物和类似物；聚氧乙烯化维生素及其衍生物；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；及其混合物；聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯和多元醇与下中的至少一个成员的亲水性酯交换产物：甘油三酯、植物油和氢化植物油。多元醇可以是甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨醇、丙二醇、季戊四醇或糖。

其他亲水性非离子表面活性剂包括但不限于PEG-10月桂酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-20月桂酸酯、PEG-32月桂酸酯、PEG-32二月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-32油酸酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-15硬脂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-25甘油三油酸酯、PEG-32二油酸酯、PEG-20甘油月桂酸酯、PEG-30甘油月桂酸酯、PEG-20甘油硬脂酸酯、PEG-20甘油油酸酯、PEG-30甘油油酸酯、PEG-30甘油月桂酸酯、PEG-40甘油月桂酸酯、PEG-40棕榈仁油、PEG-50氢化蓖麻油、PEG-40蓖麻油、PEG-35蓖麻油、PEG-60蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-60氢化蓖麻油、PEG-60玉米油、PEG-6癸酸酯/辛酸酯甘油酯、PEG-8癸酸酯/辛酸酯甘油酯、聚甘油基-10月桂酸酯、PEG-30胆固醇、PEG-25植物甾醇、PEG-30大豆甾醇、PEG-20三油酸酯、PEG-40脱水山梨醇油酸酯、PEG-80脱水山梨醇月桂酸酯、聚山梨酯20、聚山梨酯80、POE-9月桂基醚、POE-23月桂基醚、POE-10油基醚、POE-20油基醚、POE-20硬脂基醚、生育酚PEG-100琥珀酸酯、PEG-24胆固醇、聚甘油基-10油酸酯、聚山梨酯40、聚山梨酯60、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、PEG 10-100壬基酚系列、PEG15-100辛基酚系列和泊洛沙姆(poloxamer)。

合适的亲脂性表面活性剂包括，仅作为示例：脂肪醇；甘油脂肪酸酯；乙酰化甘油脂肪酸酯；低级醇脂肪酸酯；丙二醇脂肪酸酯；脱水山梨醇脂肪酸酯；聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯；甾醇类和甾醇衍生物；聚氧乙烯化甾醇和甾醇衍生物；聚乙二醇烷基醚；糖酯；糖醚；单甘油酯和二甘油酯的乳酸衍生物；多元醇与下组中的至少一个成员的疏水酯交换产物：甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇；油溶性维生素/维生素衍生物；及其混合物。在该组中，优选的亲脂性表面活性剂包括甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯及其混合物，或者是多元醇与下组中至少一个成员的疏水酯交换产物：植物油、氢化植物油和甘油三酯。

在一个实施方案中，组合物可包括增溶剂以确保本公开内容的化合物的良好增溶和/或溶解并使本公开内容的化合物的沉淀最小化。这对于注射尤其重要。也可加入增溶剂和/或诸如表面活性剂的其他组分，用于增加亲水性药物的溶解度，或用于保持组合物为稳定或均匀的溶液或分散体。

合适的增溶剂的示例包括但不限于以下：醇和多元醇，例如乙醇、异丙醇、丁醇、苯甲醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇及其异构体、甘油、季戊四醇、山梨醇、甘露醇、卡必醇(transcutol)、二甲基异山梨醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素和其他纤维素衍生物、环糊精和环糊精衍生物；平均分子量为约200至约6000的聚乙二醇的醚，例如四氢糠醇PEG醚(四甘醇(glycofurol))或甲氧基PEG；酰胺类和其他含氮化合物，例如2-吡咯烷酮、2-哌啶酮、ε-己内酰胺、N-烷基吡咯烷酮、N-羟烷基吡咯烷酮、N-烷基哌啶酮、N-烷基己内酰胺、二甲基乙酰胺和聚乙烯吡咯烷酮；酯，例如丙酸乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、甘油三乙酸酯、丙二醇单乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、ε-己内酯及其异构体、δ-戊内酯及其异构体、β-丁内酯及其异构体；以及本领域已知的其他增溶剂，例如二甲基乙酰胺、二甲基异山梨醇、N-甲基吡咯烷酮、单辛酸甘油酯、二甘醇单乙醚和水。

也可以使用增溶剂的混合物。示例包括但不限于甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、聚乙二醇200-100、四甘醇、卡必醇、丙二醇和二甲基异山梨醇。特别优选的增溶剂包括山梨醇、甘油、甘油三乙酸酯、乙醇、PEG-400、四甘醇和丙二醇。

可以包括的增溶剂的量没有特别限制。给定增溶剂的量可以限于生物可接受的量，其可以由本领域技术人员容易地确定。在一些情况下，可能有利的是包括远超过生物可接受量的增溶剂的量，例如用于最大化药物的浓度，在使用诸如蒸馏或蒸发的常规技术将组合物提供至患者之前除去过量的增溶剂。如果存在，则以药物和其他赋形剂的组合重量计，增溶剂的重量比可为按重量计10％、25％、50％、100％或至多约200％。如果需要，则也可以使用非常少量的增溶剂，例如5％、2％、1％或甚至更少。通常，增溶剂可以按重量计约1％至约100％、更通常按重量计约5％至约25％的量存在。

组合物可进一步包括一种或多种药学上可接受的添加剂和赋形剂。此类添加剂和赋形剂包括但不限于防粘剂、消泡剂、缓冲剂、聚合物、抗氧化剂、防腐剂、螯合剂、粘度调节剂、张力调节剂、调味剂、着色剂、增味剂、遮光剂、悬浮剂、粘合剂、填充剂、增塑剂、润滑剂及其混合物。

此外，可将酸或碱并入组合物中以促进加工、增强稳定性或出于其他原因。药学上可接受的碱的示例包括氨基酸、氨基酸酯、氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化铝、碳酸钙、氢氧化镁、硅酸铝镁、合成硅酸铝、合成水方解石、氢氧化铝镁、二异丙基乙胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三异丙醇胺、三甲胺、三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)等。还合适的碱是药学上可接受的酸的盐，例如乙酸、丙烯酸、己二酸、藻酸、链烷磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸、尿酸等。也可以使用多元酸的盐，例如磷酸钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。当碱是盐时，阳离子可以是任何方便的和药学上可接受的阳离子，如铵、碱金属、碱土金属等。示例可包括但不限于钠、钾、锂、镁、钙和铵。

合适的酸是药学上可接受的有机酸或无机酸。合适的无机酸的示例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸等。合适的有机酸的示例包括乙酸、丙烯酸、己二酸、藻酸、链烷磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸、尿酸等。

在一个方面，本文提供了一种药物组合物，其包含：

治疗有效量的式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

-R

-R

-每个R

-每个R

一种或多种药学上可接受的赋形剂；

任选地，其中所述药物组合物包含按重量计约10％至约30％的水。

在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约10％至约30％的水。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约15％至约30％的水。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约15％至约25％的水。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约20％至约30％的水。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约23％至约27％的水。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约24％至约26％的水。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约10％的水。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约11％的水。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约12％的水。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约13％的水。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约14％的水。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约15％的水。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约16％的水。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约17％的水。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约18％的水。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约19％的水。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约20％的水。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约21％的水。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约22％的水。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约23％的水。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约24％的水。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约25％的水。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约26％的水。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约27％的水。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约28％的水。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约29％的水。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约30％的水。

在一些实施方案中，药物组合物包含多于一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，一种或多种药学上可接受的赋形剂选自醇、脂肪酸、离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、酯、抗氧化剂、氨基酸和氨基酯。在一些实施方案中，一种或多种药学上可接受的赋形剂选自：乙醇、甘油、丙二醇、山梨醇、甘露醇、苯甲醇、月桂基葡糖苷、月桂基硫酸铵、月桂基硫酸钠、月桂醇聚醚硫酸钠、肉豆蔻醇聚醚硫酸钠、多库酯、全氟辛烷磺酸酯、全氟丁烷磺酸酯、硬脂酸钠、月桂酰肌氨酸钠、全氟壬酸酯、全氟辛酸酯、西曲溴铵、氯化十六烷基吡啶鎓、苯扎氯铵、苄索氯铵、二甲基双十八烷基氯化铵、二甲基双十八烷基溴化铵、3-[(3-胆酰胺丙基)二甲基铵基]-1-丙磺酸盐、椰油酰胺丙基羟基磺基甜菜碱、椰油酰胺丙基甜菜碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、鞘磷脂、八乙二醇单十二烷基醚、五乙二醇单十二烷基醚、九乙二醇、聚乙二醇壬基苯基醚、2-[4-(2,4,4-三甲基戊-2-基)苯氧基]乙醇、聚氧乙烯-35蓖麻油、聚乙氧基化牛脂胺、椰油酰胺单乙醇胺、椰油酰胺二乙醇胺、甘油单硬脂酸酯、甘油二硬脂酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油单月桂酸酯、甘油二月桂酸酯、甘油三月桂酸酯、脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇三硬脂酸酯、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、癸基葡糖苷、月桂基葡糖苷、辛基葡糖苷、月桂基二甲胺氧化物、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一烷酸、月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、珍珠酸、硬脂酸、十九烷酸、花生酸、二十一烷酸、山萮酸、二十三烷酸、木蜡酸、二十五烷酸、蜡酸、二十七烷酸、褐煤酸、二十九烷酸、蜂花酸、三十一烷酸、紫胶蜡酸、叶虱酸、三十四烷酸、蜡塑酸、三十六烷酸、三十七烷酸、三十八烷酸、三十九烷酸、四十烷酸、巴豆酸、肉豆蔻脑酸、棕榈油酸、十六碳烯酸、油酸、反油酸、异油酸、鳕油酸、花生烯酸、芥酸、神经酸、亚油酸、二十碳二烯酸、二十二碳二烯酸、亚麻酸、皮诺敛酸、桐酸、二十碳三烯酸、二高-γ-亚麻酸、二十碳三烯酸、十八碳四烯酸、花生四烯酸、二十碳四烯酸、肾上腺酸、二十碳五烯酸、附子脂酸、奥唑酸、沙丁鱼酸、二十四碳五烯酸、二十二碳六烯酸、鲱鱼酸、精氨酸、组氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、甘氨酸、脯氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、维生素E、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基甲苯、柠檬酸三乙酯和柠檬酸。在一些实施方案中，一种或多种药学上可接受的赋形剂选自乙醇、甘油、丙二醇、山梨醇、甘露醇、苯甲醇、月桂基葡糖苷、月桂基硫酸铵、月桂基硫酸钠、月桂醇聚醚硫酸钠、肉豆蔻醇聚醚硫酸钠、硬脂酸钠、月桂酰肌氨酸钠、苯扎氯铵、苄索氯铵、磷脂酰胆碱、鞘磷脂、2-[4-(2,4,4-三甲基戊-2-基)苯氧基]乙醇、聚氧乙烯-35蓖麻油、甘油单硬脂酸酯、甘油二硬脂酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油单月桂酸酯、甘油二月桂酸酯、甘油三月桂酸酯、脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇三硬脂酸酯、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、肉豆蔻脑酸、棕榈油酸、十六碳烯酸、油酸、反油酸、异油酸、鳕油酸、精氨酸、组氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、甘氨酸、脯氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、维生素E、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基甲苯、柠檬酸三乙酯和柠檬酸。在一些实施方案中，一种或多种药学上可接受的赋形剂选自乙醇、甘油、丙二醇、山梨醇、甘露醇、苯甲醇、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80。

在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计至少约0.1％的所述式(I)化合物。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约0.1％至约10％的式(I)化合物。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约1％至约5％的式(I)化合物。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约0.1％的式(I)化合物。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约0.2％的式(I)化合物。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约0.3％的式(I)化合物。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约0.4％的式(I)化合物。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约0.5％的式(I)化合物。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约0.6％的式(I)化合物。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约0.7％的式(I)化合物。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约0.8％的式(I)化合物。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约0.9％的式(I)化合物。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约1％的式(I)化合物。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约1.5％的式(I)化合物。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约2％的式(I)化合物。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约2.5％的式(I)化合物。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约3％的式(I)化合物。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约3.5％的式(I)化合物。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约4％的式(I)化合物。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约4.5％的式(I)化合物。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约5％的式(I)化合物。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约5.5％的式(I)化合物。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约6％的式(I)化合物。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约6.5％的式(I)化合物。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约7％的式(I)化合物。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约7.5％的式(I)化合物。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约8％的式(I)化合物。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约8.5％的式(I)化合物。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约9％的式(I)化合物。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约9.5％的式(I)化合物。在一些实施方案中，药物组合物包含按重量计约10％的式(I)化合物。

在一些实施方案中，药物组合物进一步包含另外的活性剂。在一些实施例中，其他活性剂选自抗炎剂、抗纤维化剂、前列腺素E2、视黄酸和卤夫酮。

在一些实施方案中，药物组合物被配制用于肠胃外注射。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于皮下注射。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于局部施用。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于透皮施用。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于腹膜内施用。

用于注射的药物组合物

在一些实施方案中，本公开内容提供用于注射的药物组合物，其含有式(I)化合物和适于注射的药物赋形剂。组合物中药剂的组分和量如本文所述。

可并入本公开内容的新型组合物用于注射施用的形式包括水性或油性混悬剂或乳剂，其含有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油，以及酏剂、甘露醇、右旋糖或无菌水溶液，以及类似的药物媒介物。

盐水中的水溶液也常规地用于注射。也可以使用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等(及其合适的混合物)、环糊精衍生物和植物油。例如，在分散体的情况下，通过使用诸如卵磷脂的包衣维持所需的粒度，以及通过使用表面活性剂可维持适当的流动性。可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等来防止微生物的作用。

根据需要，通过将所需量的本公开内容的化合物并入具有如上列举的各种其他成分的适当溶剂中，随后过滤灭菌，来制备无菌可注射溶液。通常，通过将各种灭菌的活性成分并入到无菌载体中来制备分散体，无菌载体含有基本分散介质和来自以上列举的那些的所需其他成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，某些期望的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其从其先前无菌过滤的溶液产生活性成分加上任何另外的期望成分的粉末。

本发明还提供了试剂盒。试剂盒可以包括与书面材料一起包装的药物组合物，药物组合物包含式(I)化合物和一种或多种另外的药剂，书面材料可以包括使用说明书、临床研究讨论、副作用列表等。此类试剂盒还可包括信息，例如科学参考文献、包装说明书材料、临床试验结果和/或这些的概述等，其说明或确立组合物的活性和/或优点，和/或其描述剂量、施用、副作用、药物相互作用或对健康护理提供者有用的其他信息。这些信息可以基于各种研究的结果，例如，使用涉及体内模型的实验动物的研究和基于人临床试验的研究。试剂盒可以进一步含有另一种试剂。在一些实施方案中，本发明的化合物和药剂作为在试剂盒内的单独容器中的单独组合物提供。在一些实施方案中，本发明的化合物和药剂作为试剂盒中的容器内的单一组合物提供。合适的包装和另外用途的制品(例如，用于液体制剂的量杯，使暴露于空气最小化的箔包装等)是本领域已知的并且可以包括在试剂盒中。本文所述的试剂盒可提供、销售和/或推广给健康提供者，包括医师、护士、药剂师、处方官员等。在一些实施方案中，试剂盒也可以直接销售给消费者。

使用方法

在一个方面，本文提供了一种减少有需要的对象中的脂肪组织的量的方法，其包括向所述对象的手臂、大腿、臀部或颏下区的脂肪部分中施用药物组合物的多次注射，其中所述药物组合物包含：

治疗有效量的式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

-R

-R

每个R

-每个R

-每个R

一种或多种药学上可接受的赋形剂；

任选地，其中所述药物组合物包含按重量计约10％至约30％的水。

在一些实施方案中，本公开内容提供了一种药物组合物，其包含：

治疗有效量的式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

-R

-R

-每个R

-每个R

一种或多种药学上可接受的赋形剂；

任选地，其中所述药物组合物包含按重量计约10％至约30％的水，用于在有需要的对象中减少脂肪组织的量的方法中，其中药物组合物呈适于通过多次注射施用到对象的手臂、大腿、臀部、腹部或颏下区的脂肪部分中的单位剂型。

在一些实施方案中，根据预定图案施用多次注射。在一些实施方案中，预定图案(例如具有点的网格)提供间隔开至少0.5厘米、1厘米、2厘米、3厘米、4厘米、5厘米的注射。在一些实施方案中，多次注射以特定的网格图案提供。在一些实施方案中，向对象的脂肪部分中的多次注射的每一次提供在对象的脂肪部分的相同位置处。在一些实施方案中，向对象的脂肪部分中的多次注射的每一次提供在对象的脂肪部分的不同位置处。

在一些实施方案中，多次注射包含20至60次注射。在一些实施方案中，多次注射包含40至50次注射。在一些实施方案中，多次注射包含约20次注射。在一些实施方案中，多次注射包含约25次注射。在一些实施方案中，多次注射包含约30次注射。在一些实施方案中，多次注射包含约35次注射。在一些实施方案中，多次注射包含约40次注射。在一些实施方案中，多次注射包含约45次注射。在一些实施方案中，多次注射包含约50次注射。在一些实施方案中，多次注射包含约55次注射。在一些实施方案中，多次注射包含约60次注射。

施用可以以网格形式进行，网格包含注射点或规则间隔的剂量。这种网格可以是正方形或矩形。在一些实施方案中，网格的大小为大于20个点。在一些实施方案中，网格的大小为大于40个点。在一些实施方案中，网格的大小为约15个点。在一些实施方案中，网格的大小为约20个点。在一些实施方案中，网格的大小为约25个点。在一些实施方案中，网格的大小为约30个点。在一些实施方案中，网格的大小为约35个点。在一些实施方案中，网格的大小为约40个点。在一些实施方案中，网格的大小为约45个点。在一些实施方案中，网格的大小为约50个点。在一些实施方案中，网格的大小为约55个点。在一些实施方案中，网格的大小为约60个点。

在一些实施方案中，每次注射的体积为约25至约250微升。在一些实施方案中，每次注射的体积为约25至约150微升。在一些实施方案中，每次注射的体积为约50至约100微升。在一些实施方案中，每次注射的体积为约25微升。在一些实施方案中，每次注射的体积为约50微升。在一些实施方案中，每次注射的体积为约75微升。在一些实施方案中，每次注射的体积为约100微升。在一些实施方案中，每次注射的体积为约125微升。在一些实施方案中，每次注射的体积为约150微升。在一些实施方案中，每次注射的体积为约175微升。在一些实施方案中，每次注射的体积为约200微升。在一些实施方案中，每次注射的体积为约225微升。在一些实施方案中，每次注射的体积为约250微升。

在一些实施方案中，式(I)化合物在药物组合物中的浓度为约20至约100毫克/毫升。在一些实施方案中，式(I)化合物在药物组合物中的浓度为约40至约70毫克/毫升。在一些实施方案中，式(I)化合物在药物组合物中的浓度为约10毫克/毫升。在一些实施方案中，式(I)化合物在药物组合物中的浓度为约20毫克/毫升。在一些实施方案中，式(I)化合物在药物组合物中的浓度为约30毫克/毫升。在一些实施方案中，式(I)化合物在药物组合物中的浓度为约40毫克/毫升。在一些实施方案中，式(I)化合物在药物组合物中的浓度为约50毫克/毫升。在一些实施方案中，式(I)化合物在药物组合物中的浓度为约60毫克/毫升。在一些实施方案中，式(I)化合物在药物组合物中的浓度为约70毫克/毫升。在一些实施方案中，式(I)化合物在药物组合物中的浓度为约80毫克/毫升。在一些实施方案中，式(I)化合物在药物组合物中的浓度为约90毫克/毫升。在一些实施方案中，式(I)化合物在药物组合物中的浓度为约100毫克/毫升。

在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量小于500毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量小于400毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量小于300毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约0.5毫克至约480毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约1毫克至约360毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约5毫克至约240毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约10毫克至约180毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约20毫克至约120毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约40毫克至约80毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约5毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约10毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约20毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约30毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约40毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约50毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约60毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约70毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约80毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约90毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约100毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约110毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约120毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约130毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约140毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约150毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约160毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约170毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约180毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约190毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约200毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约210毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约220毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约230毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约240毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约250毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约260毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约270毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约280毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约290毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约300毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约310毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约320毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约330毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约340毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约350毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约360毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约370毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约380毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约390毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约400毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约410毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约420毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约430毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约440毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约450毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约460毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约470毫克。在一些实施方案中，每位患者每次的式(I)化合物的总剂量为约480毫克。

在一些实施方案中，每次注射包含约1毫克至约25毫克的式(I)化合物。在一些实施方案中，每次注射包含约2.5毫克至约15毫克的式(I)化合物。在一些实施方案中，每次注射包含约5毫克至约10毫克的式(I)化合物。在一些实施方案中，每次注射包含约1毫克式(I)化合物。在一些实施方案中，每次注射包含约2.5毫克式(I)化合物。在一些实施方案中，每次注射包含约5毫克式(I)化合物。在一些实施方案中，每次注射包含约10毫克式(I)化合物。在一些实施方案中，每次注射包含约15毫克式(I)化合物。在一些实施方案中，每次注射包含约20毫克式(I)化合物。在一些实施方案中，每次注射包含约25毫克式(I)化合物。

实施例

实施例1：5-(3,6-二溴-9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基戊-1-氯化铵在各种制剂中的分布研究

根据下表1制备5-(3,6-二溴-9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基戊-1-氯化铵(化合物1A)的三种不同制剂：

表1：制剂

通过一系列十六次脂肪内注射将每种制剂施用于单个的猪，脂肪内注射包含各5mg的5-(3,6-二溴-9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基戊-1-氯化铵，总剂量为每注射部位80mg。切除脂肪块、冷冻并分析以确定注射部位、注射部位附近的组织和注射后2小时、6小时、1天、3天和7天间隔的血浆中5-(3,6-二溴-9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基戊-1-氯化铵的浓度。注射和分析部位如图1所描绘。获得的曲线下面积(AUC)数据总结于下表2、3和4中，注射部位相对相邻面积和注射部位相对血浆的AUC比率总结于下表5中：

表2：注射部位浓度

表3：注射部位附近区域的浓度

表4：血浆浓度

*BLQ＝低于定量限

表5：曲线下面积(AUC)比

相对邻近注射的区域，与制剂3相比，制剂1和2在注射部位显示出更大比例的5-(3,6-二溴-9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基戊-1-氯化铵暴露，因此使在注射邻近的非脂肪组织处的不期望的副作用的可能性最小化。另外，相对血浆，与制剂2和3相比，制剂1在注射部位显示出更大比例的5-(3,6-二溴-9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基戊-1-氯化铵暴露，因此使不期望的全身副作用的可能性最小化。

实施例2：向人类对象给药5-(3,6-二溴-9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基戊-1-氯化铵后颏下脂肪减少

28名用卡尺测量的颏下皮肤褶皱厚度大于1.5cm的患者被分为两个队列，队列1(12名患者)和队列2(16名对象)。在队列1中，向8名对象注射50mg/mL的5-(3,6-二溴-9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基戊-1-氯化铵(化合物1A)在包含水、丙二醇和表面活性剂的媒介物中的溶液，并且向4名患者注射仅包含媒介物的安慰剂溶液。在队列2中，向6名患者给药仅包含媒介物的安慰剂溶液，并向10名患者注射50mg/mL的5-(3,6-二溴-9H-咔唑-9-基)-N,N,N-三甲基戊-1-氯化铵在包含水、丙二醇和表面活性剂的媒介物中的溶液。按队列确定给药，如下表6中所示：

表6：颏下脂肪给药方案

队列1的最大化合物剂量为每患者120mg(共48次注射，每次注射2.5mg)，队列2为每患者240mg(共48次注射，每次注射5mg)。以与注射的皮肤表面成90°角进行注射，并间隔开颏下区形状的网格，其中行之间的距离为1cm，且列之间的距离也为1cm。队列2的对象在队列1注射后第28天评价安全性后开始治疗。

功效结果

该2a期研究中呈现的MRI数据证明化合物1A在减少颏下脂肪中的功效。通过颏下厚度和体积的变化，这种功效是明显的。通过清楚的剂量响应关系进一步支持功效，对于化合物1A高剂量、低剂量和安慰剂，体积减少分别为-22.2％±14.9(P<0.05相对于安慰剂组)、-10.6％±14.5(P＝0.55相对于安慰剂组，NS)和-0.4％±13.9。

客观MRI评估得到医师印象量表(Physician Impression scale)的支持，该量表与医师总体评估(Physician Global Assessment(PGS))问卷相似。在第28天、第56天和第84天治疗后随访访视时，通过使用对颏下脂肪的医师总体评估来进行改善的医师评价。基于在注射研究药物之前，在每个访问时间点对象的颏下脂肪面积与在基线访问时拍摄的2D图像的比较，由医师进行评价。评估对第28、56和84天每次随访时颏下脂肪状况相对基线的改善进行了分级。评价中使用的改进量表为(i)0：完全清除(无颏下脂肪体积迹象；100％改善)；(ii)1：几乎清除(非常显著的清除率(≥90％至<100％)；仅痕量残留)；(iii)2：明显改善(显著改善(≥的75％至<90％)；颏下脂肪残留的一些迹象)；(iv)3：中度改善(介于轻度和明显改善之间的中间程度(≥50％至<75％))；(v)4：轻微改善(一些改善(≥25％至<50％)；颏下脂肪残留的显著迹象)；(vi)5：无变化(颏下脂肪与基线状态相比无变化(±25％))；和(vii)6：更差(颏下脂肪比基线评价时更差≥±25％或更多)。

医师印象量表数据在第56天和第84天显示出比第28天更突出的改善，表明化合物1A对颏下脂肪的作用可在施用化合物后数周内进展和累积。在第84天，没有安慰剂对象显示出其颏下脂肪(SMF)的任何变化。相反，在相同的时间点，除18名化合物1A治疗的对象中的一个之外的所有对象在治疗后84天表现出颏下脂肪的改善。

在注射前的基线访视和第28、56和84天的治疗后随访访视时，还通过Face-Q问卷对对象进行了评价。在注射研究药物之前，对象在每个时间点拍摄的2D图像的比较以及与基线访视时拍摄的图像的比较之后完成调查问卷。每次研究访视时的图像相对基线的比较通过在计算机上显示访视日的图像相对基线图像来进行。FACE-Q问卷包括10个问题的列表，这些问题与下巴可见度和对象对每一问题的他/她下巴满意度有关。评分总和越高，结果越好。转换表用于将原始量表总分转换为从0(最差)到100(最好)的分数。

对象Face-Q问卷的结果还证明对象对化合物1A满意。用低剂量和高剂量化合物1A治疗的对象分别显示平均对象满意度评分的2.4倍和2.5倍增加。相对基线，用安慰剂治疗的对象在第84天没有表现出增加的满意度评分。

注射前和注射后第84天通过磁共振成像(MRI)测定颏下脂肪体积。如上所述，在注射后第28天、第56天和第84天通过医师总体评估(PGS)问卷评价治疗功效。如上所述，在注射前和注射后第28、56和84天使用FACE-Q问卷评估患者满意度。

结论：

化合物1A的低和高剂量(平均剂量，分别为80mg和158.5mg)是安全的和良好耐受的，没有生命体征的临床显著变化。最常报道的副作用(AE)是瘀伤、硬结水肿、疼痛和红斑，所有这些报告在化合物1A和安慰剂治疗组中具有相似的发生率。据报道，与安慰剂相比，化合物1A高剂量组的水肿和硬结的严重程度更高，特别是在注射后的前24小时。所有AE都是短暂的，不需要任何治疗。

基于客观MRI数据，医师印象量表和对象FACEQ量表，得出结论，化合物1A对颏下脂肪减少有效。这一结论得到颏下厚度以及颏下脂肪体积变化的支持。这些结果的稳健性由对较高剂量的化合物1A显示较大作用的剂量反应支持。

虽然在此已经示出和描述了本发明的优选实施方案，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，这些实施方案仅作为示例提供。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员现在将想到许多变化、改变和替换。应当理解，在实践本发明时可以采用本文所述的本发明的实施方案的各种替代方案。希望以下权利要求书限定本发明的范围，且因此涵盖这些权利要求书的范围内的方法和结构及其等同物。