用于减轻炎症症状的SAP和拟肽组合物

本申请要求于2018年3月23日提交的U.S.S.N.62/647,082的权益和优先权，该申请以全文引用的方式并入本文中。

创建于2019年3月19日并且大小为109,949字节的以命名为“CNS_110_ST25.txt”的文本文件于2019年3月25日提交的序列表根据37C.F.R.§1.52(e)(5)通过引用特此并入。

技术领域

本发明属于治疗试剂领域，具体地是控制(例如，减轻或预防)炎症以及炎性疾病和病症的不期望的体征或症状的SAP的组合物。

背景技术

在许多疾病中，抑制由损伤、疾病和外科手术引起的炎症的有害症状可能具有高的临床重要性。炎症是身体对有害刺激(如病原体、受损细胞或刺激物)的生理反应。作为复杂的生物反应的一部分，炎症是生物体除去有害刺激并开始愈合过程的保护性尝试。因此，炎症是伤口和感染愈合过程的重要组成部分。

细胞因子介导并控制免疫和炎性应答。细胞因子、炎症和适应性应答之间的复杂相互作用维持体内平衡。炎性反应对于存活至关重要，并且意指根据刺激和时间而定制。全身性炎性反应可以分为四种主要反应，包含由下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经系统介导的急性期反应、疾病综合症、疼痛程序和应激应答。常见的人类疾病(如特应性/过敏症、自身免疫、慢性感染和败血症)由促炎相对于抗炎和T辅助1(Th1)相对于Th2细胞因子平衡的失调表征。最近的证据还表明，促炎细胞因子涉及动脉粥样硬化和重性抑郁的发病机理以及如内脏型肥胖、代谢综合征和睡眠障碍等病状。在炎症期间，应激系统的活化通过诱导Th2转移来保护生物体免受Th1/促炎细胞因子的系统性“过调”。然而，在某些条件下，应激激素实际上可以通过诱导白细胞介素(IL)-1、IL-6、IL-8、IL-18、肿瘤坏死因子-α和产生C反应性蛋白并且通过活化促肾上腺皮质激素释放激素/物质P组胺轴来促进炎症。因此，与“全身性抗炎反馈”和/或局部促炎因子的“极度活跃”的异常相关的功能异常的神经内分泌免疫界面可能在特应性/过敏性和自身免疫性疾病、肥胖症、抑郁症和动脉粥样硬化的发病机理中起作用。这些异常和适应性系统无法消退炎症影响个体的健康感，包含行为参数、生活和睡眠质量以及代谢和心血管健康的指标。

过调炎症(特别是如果过调炎症变成慢性的)也可能导致与疾病(如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化)相关的大量症状或可能与其相关(Choy和Panayi,《新英格兰医学杂志(N Engl JMed.)》3月22日；344(12):907-16(2001)；Hansson,《新英格兰医学杂志》4月21日；352(16):1685-95(2005)；以及Ross,《新英格兰医学杂志》1月14日；340(2):115-26(1999))。迄今为止，已广泛应用于临床医学的医疗方案通常基于类固醇和非甾体抗炎药(Rhen,《新英格兰医学杂志》,353(16):1711-23(2005)；以及Simon和Mills,《新英格兰医学杂志》,302(22):1237-43(1980))。然而，两组药物均可能示出严重的副作用，如果服用类固醇，则会出现全范围的库兴氏综合征(Cushing's syndrome)；并且如果应用非甾体抗炎药，则会出现胃溃疡。

仍然需要用于减轻有害炎症和炎性疾病和病症(包含自身免疫性疾病和病症)的症状的疗法。

因此，本发明的目的是在不存在不期望副作用的情况下提供用于减轻或预防炎症的体征或症状中的一种或多种的组合物。

本发明的另一个目的是提供用于减轻或预防慢性炎性病症和疾病的症状的方法和组合物。

本发明的另一个目的是提供用于减轻或预防宿主抗移植物疾病、移植物抗宿主疾病和移植排斥的症状的方法和组合物。

本发明的仍又一个目的是提供用于减轻和预防自身免疫性疾病的症状以及与失调的免疫细胞功能相关的病症的症状的方法和组合物。

发明内容

描述了用于通过直接应用于炎症部位上或中来减轻或预防炎症和/或炎性疾病的一种或多种体征或症状的自组装肽和/或自组装拟肽(在本文中被称为“SAP”，除非另有指定)的组合物以及其使用方法。可以减轻或预防的症状包含疼痛、刺激、肿胀、发红或其它变色、感觉丧失、活动性降低、发热、头痛、发痒、流脓、头痛、发冷、肌肉僵硬、关节不动、器官功能丧失、缓激肽对神经末梢的刺激、血流量增加、不适以及与组胺和/或肝素的产生相关的生理反应。

SAP可以在应用之前组装，或者可以作为未组装的前体肽和/或拟肽应用，这些未组装的前体肽和/或拟肽在应用期间或之后进行组装。组装可以在与体液(例如，血液或血清)接触时或在与离子溶液接触时开始。

在一些实施例中，该SAP具有符合下式中的一个或多个的氨基酸残基的序列：

((Xaa

((Xaa

((Xaa

((Xaa

其中每个Xaa

在某些实施例中，该组合物中的至多100％的SAP具有相同的大小并且具有相同的氨基酸序列，例如75％或更多，如80％、85％、90％或95％、或99％的SAP具有相同大小并且具有相同的氨基酸序列。在其它实施例中，组合物包含具有不同大小和序列的两种或更多种不同的SAP。这些组合物还可以包含聚合物，并且可以是部分可生物降解的、完全可生物降解的或不可生物降解的。组合物可以任选地包含支架或支撑材料。

包含一种或多种SAP的组合物可以含有一种或多种药剂，如活细胞、治疗剂、预防剂和/或诊断剂。实例包含非自组装抗炎药、局部麻醉剂、抗微生物剂、抗血管生成剂、免疫抑制剂、化学治疗剂、抗高血压药物以及其组合。在其它实施例中，该药剂是pH调节剂、染料、填料或其组合。该药剂可以共价或非共价结合到SAP。这些组合物适合于例如通过滴注或注射施用于血流中或身体的一个或多个表面上。在优选实施例中，SAP的组合物被调配成通过局部施用直接施用于组织上或通过注射施用于器官的一个或多个内部结构中。

还描述了并入SAP或以其它方式与SAP缔合的绷带和其它支撑结构。绷带或支撑结构可以包含一种或多种治疗剂、预防剂或诊断剂。背衬材料或支撑支架可以是非肽材料。

还提供了制备含有SAP的组合物的方法，这些组合物用于施用于身体以减轻或预防炎症的一种或多种症状。这些方法可以包含注塑成型、冲压、在具有期望形状的表面上模板化、涂覆固体基质、电纺丝或这些的组合。SAP可以通过使组合物与阳离子溶液接触来组装。肽的自组装可以在制造组合物时发生或在即将将组合物应用于身体之前、期间或之后发生。

还提供了用于减轻或预防受试者的炎性或自身免疫性疾病的一种或多种症状的方法，该方法包含将包括SAP的一种或多种组合物应用于或植入到患者体内。患者可能患有原发性、继发性或获得性代谢病症，如糖尿病。在一些实施例中，SAP的组合物的施用还增强了一个或多个受损或患病组织的愈合。例如，在一些实施例中，相对于未经处理的对照物，这些方法将损伤或患病组织愈合所需的时间量减少了至少约10％、至少约30％或至少约50％，并且减轻了炎症。

在一些实施例中，自组装结构充当流体通过的屏障。该自组装结构是光学透明的，并且防止应用其的一个或多个患病或受损组织的污染和/或感染。

附图说明

图1是描绘活化时小胶质细胞的迁移和形态变化的示意图。伴随小胶质细胞活化的形态变化被表征为12个不同阶段中的每个阶段(分别为1A-6A和6R-1R)。这被用作炎症的标志物。

图2A-2H是线图，其示出对于补体组分C5a(图2A)、TNFSF2(图2B)、IL-6(图2C)、IL-8/CXCL8(图2D)、MCP-1/CCL2(图2E)、MIP-1/CCL3(图2F)、MIP-1/CCL4(图2G)和IL-1/IL1-F2(图2H)中的每一种，分别在存在0μg、1μg、10μg和100μg(RADA)4的情况下，在不存在LPS(y轴上的第一组“0、1、10、100”)的情况下和存在LPS(y轴上的第二组“0、1、10、100”)的情况下，THP-1细胞(y轴上的任意单位)的细胞因子释放曲线。

图3A-3B是柱状图，其示出了在应用EARA-16(SEQ ID NO:89)和RADA-16(SEQ IDNO:1)SAP后的指定时间点，猪(图3A；对于每种病状，n＝2)或大鼠(图3B；对于每种病状，n＝3-4)肝脏中的炎症水平。将值相对于盐水对照归一化。

图4是条形图，其示出在指定时间点用EARA-16(SEQ ID NO:89)或KS(Ac-(RADA)

图5是条形图，其示出了在损伤和施用作为对照的盐水或RADA-16(SEQ ID NO:1)或EARA-16(SEQ ID NO:89)SAP溶液中的一种之后嗅球中的炎症水平。使用GFAP测定反应性星形胶质细胞的炎症。在第2天将值相对于盐水对照归一化。对于每种病状，N＝7。

具体实施方式

I.定义

术语“约”旨在描述在大约+/-10％范围内高于或低于所述值的值；在其它实施例中，这些值的范围可以在大约+/-5％的范围内高于或低于所述值内；在其它实施例中，这些值的范围可以在大约+/-2％的范围内高于或低于所述值内；在其它实施例中，这些值的范围可以在大约+/-1％的范围内高于或低于所述值内。

“生物相容性”是指与生物组织或生物系统不具有毒性、伤害性或生理学反应性并且不会引起免疫排斥的相容性。生物相容性材料及其任何代谢产物或降解产物通常对接受者无毒，并且不对接受者造成任何显著副作用。生物相容性材料通常是在施用时不引发显著的炎性或免疫应答的材料。

“可生物降解的”通常是指在生理条件下降解或腐蚀成能够被受试者代谢、消除或排泄的较小单位或化学物质的材料。降解时间是组成和形态的函数，并且可以持续例如数小时、数周或数月。在一些实施例中，降解可以包含SAP结构的分解。

“互补的”意指具有在结构中的相邻肽中的亲水性残基之间形成离子或氢键相互作用的能力。肽中的亲水性残基含有氢键或与相邻肽上的亲水性残基离子配对或暴露于溶剂中。在大多数情况下，尽管会出现疏水性到亲水性的现象，但是肽将疏水性组装成疏水性，而将亲水性组装成亲水性。分子的结构将在组装过程中随时间变化。对齐可能在包装期间发生变化，并且的确会发生变化。在如RADA(SEQ ID NO：57)等SAP的情况下，疏水面将组装，而亲水面将在水性溶剂中组装；在油溶剂的情况下，肽将组装亲水性-亲水性，而疏水面朝向油中。配对也可能涉及范德华力(Waals force)。

“有效量”是指引发期望的应答所必需的量，该量可以根据如期望的结果、所递送的药剂、位点的性质、施用药剂的条件的性质等因素而变化。例如，用于治疗疾病或病症的组合物的有效量可以是与不存在该组合物时相比足以在更大程度上促进恢复的量。

“预防”是指降低病状、状态、疾病或症状或其表现或恶化将发生的风险。

术语“治疗(treat、treatment和treating)”是指减轻或改善损伤、疾病或病症的一个或多个症状的进展、严重程度和/或持续时间，延迟疾病或病症的发作或改善由施用一种或多种疗法(例如，一种或多种治疗剂，如所描述的化合物)所引起的损伤、疾病或病症的一个或多个后果、迹象或症状(优选地，一个或多个可辨别症状)。

“增加”、“增强”、“刺激”、“诱导”和类似术语通常是指相对于自然、预期或平均或相对于当前病状直接或间接改善或增加功能或行为的行动。例如，增加、刺激、诱导或增强抗炎效果的某物可能会诱导抗炎细胞因子的产生和/或分泌和/或介导抗炎应答的免疫细胞(如Treg或Th17细胞)的浸润。

术语“自组装”是指分子自发或诱导地组装成限定的、稳定的、非共价键合的结构，这些结构通过分子间和/或分子内力保持在一起。

“小分子”是指具有相对低的分子量，如小于约1000或1,500g/mol的分子。通常，小分子不是肽或核酸。

术语“载剂”或“赋形剂”是指调配物中的有机或无机、天然或合成的非活性成分，其中一种或多种另外的成分与其组合。通常，载体或赋形剂是添加到药物组合物中以进一步促进其施用、不干扰其活性或性质和/或不引起对接受者的显著刺激的惰性物质。

术语“局部施用”意指对皮肤、孔或粘膜的非侵入性施用。局部施用可以局部地施用，并且可以在无全身性暴露的情况下在应用区域内提供局部(local)效果。局部调配物可以通过吸收到个体的血流中而提供全身性效果。

局部施用可以包含但不限于皮肤、透皮、囊内或粘膜(直肠、颊、鼻内或阴道内和直肠)施用。

II.组合物

已经确定SAP可用于减轻和/或预防构成炎症的免疫过程的一种或多种症状。在一些实施例中，SAP组合物的量和浓度可有效减轻或预防炎症的一种或多种症状，如疼痛、刺激、肿胀、发红或其它变色、感觉丧失、活动性降低、发热、头痛、发痒、流脓、头痛、发冷、肌肉僵硬、关节不动、器官功能丧失、缓激肽对神经末梢的刺激、血流量增加、不适以及与组胺和/或肝素的产生相关的生理反应，该组胺和/或肝素的产生与不期望的炎症相关。

在一些实施例中，组合物被调配成直接局部(topical)应用于发炎组织上。在其它实施例中，组合物被调配成例如通过注射或植入施用于一种或多种内部结构中。组合物可以是部分可生物降解的、完全可生物降解的或不可生物降解的。由于SAP形成能够围绕或包含假体植入物或组织移植物的自组装矩阵结构，因此其对于预防或减轻与移植物排斥相关的炎性过程是特别有用的。

在一些实施例中，用于施用于发炎组织的组合物包含未组装的前体SAP。在其它实施例中，用于施用于发炎组织中的组合物包含由前体肽或其拟肽的组装形成的自组装结构。在其它实施例中，用于施用于体内的组合物包含组装的和未组装的前体肽或其拟肽的组合。因此，SAP可以在施用之前或在组合物已经被施用之后进行组装。

通常，SAP的组装是在与生理流体接触时开始。因此，在一些实施例中，基本上未组装的SAP的组合物在施用于身体时(例如，在与血液、脓或其它体液接触时)被诱导在体内组装。在其它实施例中，基本上未组装的SAP的组合物在施用于身体之前被诱导在体外组装(例如，通过使SAP与离子溶液接触以开始组装)。

通常，当在施用部位处接触生理流体时，SAP组装以形成连续的肽结构。在一些实施例中，该结构作为体液和/或污染物通过的屏障。在一些实施例中，在接触身体与生理流体接触时开始组装的情况下，组合物形成涂覆发炎组织的表面的不透流体的自组装的屏障结构。屏障结构防止如体液、细胞和污染物等物质通过该结构移动。在施用部位处，组装的SAP形成连续表面并减少来自患病或受损组织的不期望的流体蒸发，同时为传染剂和污染物提供屏障。

在一些实施例中，SAP组合物可以任选地包含一种或多种另外的药剂，如组织结合基序、组织识别基序、治疗剂、诊断剂、细胞及其组合。一种或多种另外的药剂可以不结合到SAP，或者可以共价或非共价结合到SAP。

A.SAP

用于减轻或预防炎症的一种或多种症状的组合物包含SAP、能够自组装的氨基酸残基或拟肽或其组合。在一些实施例中，SAP组合物包含自组装肽和自组装拟肽的混合物。在其它实施例中，自组装肽包含标准氨基酸和非标准氨基酸的组合。

1.SAP

术语“肽”包含“多肽”、“寡肽”和“蛋白质”，并且是指通过共价键(肽键)连接在一起的至少两个α-氨基酸残基的链。“肽”可以指具有相同或不同序列的单独肽或肽的集合，其中任何一个可以含有天然存在的α-氨基酸残基、非天然存在的α-氨基酸残基及其组合。具体地，可以使用残基的D-对映异构体(“D-α-氨基酸”)。当D-α-氨基酸残基(Xaa)包含在序列内时，它们被标注为“Xaa

肽可以表示为氨基酸残基序列。那些序列在从氨基(“N-”)到羧基(“-C”)末端的方向上从左到右书写。根据标准命名法，氨基酸残基序列由以下所指示的三个字母或单个字母代码命名：丙氨酸(Ala，A)、精氨酸(Arg，R)、天冬酰胺(Asn，N)、天冬氨酸(Asp，D)、半胱氨酸(Cys，C)、谷氨酰胺(Gin，Q)、谷氨酸(Glu，E)、甘氨酸(Gly，G)、组氨酸(His，H)、异亮氨酸(lie，I)、亮氨酸(Leu，L)、赖氨酸(Lys，K)、甲硫氨酸(Met，M)、苯丙氨酸(Phe，F)、脯氨酸(Pro，P)、丝氨酸(Ser，S)、苏氨酸(Thr，T)、色氨酸(Trp，W)、酪氨酸(Tyr，Y)和缬氨酸(Val，V)。肽的“变体”是指与参考多肽不同但保留必要性质的多肽。相对于参考肽，变体和参考多肽可以通过一个或多个修饰(例如，一个或多个残基的取代、添加和/或缺失)在氨基酸序列上不同。

在基本上不影响多肽的自组装特性的情况下，可以对多肽的结构进行修饰和改变(例如，保守氨基酸取代)。例如，某些氨基酸可以取代序列中的其它氨基酸而无明显的活性变化。在进行这种改变时，可以考虑氨基酸的亲水指数。已知某些氨基酸可以取代具有类似亲水指数或评分的其它氨基酸并且仍然产生具有类似功能活性的多肽。本领域中已知的是，氨基酸可以被具有类似亲水指数的另一个氨基酸取代并且仍然获得功能上等同的多肽。

相似氨基酸的取代也可以基于电荷进行。在某些实施例中，在基本上不影响该多肽的自组装特性的情况下，可以在本公开的多肽的结构中进行在生理条件下具有等效电荷的氨基酸的取代。可以在生理条件下为氨基酸残基分配电荷状态：负极(“-ve”)、正极(“+ve”)和不带电荷或中性(“neu”)，如下所示：天冬氨酸(-ve)；谷氨酸(-ve)；精氨酸(+ve)；赖氨酸(+ve)；组氨酸(neu或+ve)；丝氨酸(neu)；天冬酰胺(neu)；谷氨酰胺(neu)；甘氨酸(neu)；脯氨酸(neu)；苏氨酸(neu)；丙氨酸(neu)；半胱氨酸(neu)；甲硫氨酸(neu)；缬氨酸(neu)；亮氨酸(neu)；异亮氨酸(neu)；酪氨酸(neu)；苯丙氨酸(neu)；色氨酸(neu)。

有用的肽的长度可以变化，只要它们保留自组装的能力以达到对这些目的中的一个或多个目的有用的程度。肽中的氨基酸残基的数量可以在少至四个α-氨基酸残基到多达100个残基的范围内。通常，自组装的肽具有约4个到约64个残基，更优选地约8个到约36个残基，最优选地约8个到约16个残基。在优选实施例中，该肽具有约8个到约12个残基、或约12个到约16个残基、或约16个到约20个残基。

在又另一个实施例中，该肽具有约16个到约24个残基、或约16个到约28个残基、或约16个到约32个残基。

SAP中的氨基酸残基中的一个或多个可以通过添加一个或多个化学实体来改变或衍生化，该一个或多个化学实体包含但不限于酰基、碳水化合物基团、糖链、磷酸基、法尼基(famesyl group)、异法尼基、脂肪酸基团或允许用于肽的缀合、功能化的连接子。例如，可以修饰给定肽的一个或两个末端。可以分别保护或不保护羧基和氨基末端残基的羧基和/或氨基。也可以修饰末端处的电荷。例如，肽的N末端处可以存在基团或自由基，如酰基(RCO-，其中R是有机基团(例如，乙酰基(CH

有用的肽也可以是支链的，在这种情况下，它们将含有至少两个肽“支链”，这些支链中的每个包含至少三个通过肽键连接的氨基酸残基。这两个肽支链可以通过除肽键之外的键连接。

这些肽可以具有两亲性质(例如，这些肽可以含有大约相等数量的疏水和亲水氨基酸残基)，这些氨基酸残基可以是互补的且在结构上相容的。互补肽具有与结构中的相邻肽上的残基形成离子键或氢键的能力。例如，肽中的一个或多个亲水性残基可以与相邻肽上的一个或多个亲水性残基进行氢键结合或离子配对。亲水性残基通常含有极性官能团或在生理条件下带电荷的官能团。示例性官能团包含但不限于羧酸基团、氨基、硫酸基团、羟基、卤素基团、硝基、磷酸基团等。疏水性残基是含有非极性官能团的那些残基。示例性官能团包含但不限于烷基、烯烃基团、炔烃基团和苯基。

在一个实施例中，亲水性残基具有式-NH-CH(X)-COO-，其中X具有式(CH

X还可以含有烷基链内的一个或多个杂原子和/或X可以被一个或多个另外的取代基取代。在优选实施例中，Z为羧酸基团或氨基。在一个实施例中，疏水性残基具有式-NH-CH(X)-COO-，其中X具有式(CH

在一个实施例中，SAP包含肽，这些肽具有符合式I-IV中的一个或多个的氨基酸残基的序列：

((Xaa

((Xaa

((Xaa

((Xaa

其中每个Xaa

有用的肽也可以包含一个或多个氨基酸残基，该一个或多个氨基酸残基具有符合式I-IV中的任何一个的一组或多组残基之间的中性电荷。例如，在一些实施例中，肽包含式III和IV，其与具有中性电荷的单个氨基酸残基连接、或与具有中性电荷的两个氨基酸残基连接、或与具有中性电荷的三个氨基酸残基连接。

通过式I-IV中的每个式描述具有模量即：肽(即，在一侧(例如，β-片层的极性面)上具有交替的带正电荷和带负电荷的R基团的肽)，其中x和y为1。模量I的肽的实例包含但不限于RADA(SEQ.ID NO.57)和RADARADARADARADA(SEQ.ID NO.1)。通过相同式描述模量II的肽(即，具有带有一种类型的电荷(例如，正电荷)的两个残基，然后是带有另一种类型的电荷(例如，中性电荷)的两个残基的肽)的实例，其中x和y为2。模量III的肽(即，具有带有一种类型的电荷(例如，正电荷)的三个残基，然后是带有另一种类型的电荷(例如，负电荷)的三个残基的肽)的实例包含但不限于RARARADADADA(SEQ.ID NO.414)。模量IV的肽(即，具有带有一种类型的电荷(例如，正电荷)的三个残基，然后是带有另一种类型的电荷(例如，负电荷)的三个残基的肽)的实例包含但不限于RARARARADADADADA(SEQ.ID NO.415)。

在一些实施例中，SAP包含肽，这些肽具有包含式V-XII中的一个或多个的氨基酸残基的序列：

Xaa

Xaa

((Xaa

((Xaa

((Xaa

((Xaa

Xaa

Xaa

其中每个Xaa

在使用SAP的情况下，认为其侧链(或R基团)划分成两个面，即具有带正电荷和/或负电荷的离子侧链的极性面(例如，含有-OH、-NH、-CO

可以将形成氢键的其它亲水性残基(包含但不限于天冬酰胺和谷氨酰胺)并入到这些肽中。如果肽中的丙氨酸残基变为更多的疏水性残基，如亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸或酪氨酸，则所得肽具有更大的自组装趋势并形成具有增强强度的肽基质。具有与这些肽类似的氨基酸序列和长度的一些肽形成α-螺旋和随机螺旋，而不是β-片层，并且不形成宏观结构。除了自互补性，可能对形成宏观结构很重要的其它因素，如肽长度、分子间相互作用的程度以及形成错位阵列的能力。

未配对的残基可以与溶剂相互作用(例如，形成氢键等)。肽-肽相互作用也可能涉及范德华力和/或不构成共价键的力。当这些肽能够维持足够恒定的肽内距离以允许自组装和结构形成时，这些肽在结构上是相容的。肽内距离可以变化。术语“肽内距离”是指相邻氨基酸残基之间的距离的代表性数量的平均值。在一个实施例中，肽内距离小于约4埃，优选地小于约3埃，更优选地小于约2埃，并且最优选地小于约1埃。然而，肽内距离可能大于此距离。可以基于分子建模或基于授予Zhang等人的美国专利第5,670,483号中描述的简化程序来计算这些距离。

包含SAP的组合物可以通过以下中描述的肽的自组装形成：授予Zhang等人的美国专利第5,670,483号；第5,955,343号；第6,548,630号；第6,800,481号；第7,098,028号；第9,327,010号；和第9,364,513号；授予Ellis-Behnke等人的美国专利第9,162,005号；第9,415,084号；和第9,339,476号；Holmes等人,《美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)》,97:6728-6733(2000)；Zhang等人,《美国国家科学院院刊》,90:3334-3338(1993)；Zhang等人,《生物材料(Biomaterials)》,16:1385-1393(1995)；Caplan等人,《生物材料》,23:219-227(2002)；Leon等人,《生物材料科学杂志聚合物版(J.Biomater.Sci.Polym.Ed.)》,9:297-312(1998)；以及Caplan等人,《生物大分子(Biomacromolecules)》,1:627-631(2000)。还参见WO 2007/142757。

在一些实施例中，SAP包含带正电荷或负电荷的残基的一个或多个片段。例如，这些片段可以包含带正电荷或带负电荷的残基的序列，例如，约2个到约50个氨基酸残基，通常约3个到约30个残基，更通常地约10个到约20个氨基酸残基。在一些实施例中，SAP的约一半残基可以是带正电荷的，并且约一半的残基可以是带负电荷的。例如，SAP可以具有以下序列：RRRRDDDD(SEQ ID NO:416)或GGGGSSSS(SEQ ID NO:417)。这些肽的组合可以通过使第一SAP的正端与第二SAP的负端匹配或对齐而自组装。SAP可以堆叠或聚合。

在一些实施例中，SAP可以含有在生理条件下具有正电荷或负电荷的残基片段。例如，带正电荷的SAP的代表性氨基酸序列包含但不限于KKKK(SEQ ID NO:418)、RRRR(SEQ IDNO:419)或HHHH(SEQ ID NO:420)。带负电荷的SAP的代表性氨基酸序列包含但不限于DDDD(SEQ ID NO:421)或EEEE(SEQ ID NO:422)。当组合时，一串带正电荷的氨基酸残基将与一串带负电荷的氨基酸残基平行对齐并且相反对齐。在某些实施例中，带正电荷的氨基酸串将与带负电荷的氨基酸串交替以形成多层结构。

在一些实施例中，SAP可以含有其中至少一个疏水性残基与至少一个亲水性残基(在生理条件下)交替的序列。例如，代表性SAP的序列可以是GQGQ(SEQ ID NO:423)、GGQQGG(SEQ ID NO:424)、GQQGQQG(SEQ ID NO:425)、GGQGGQGG(SEQ ID NO:426)等。

可以通过改变疏水性氨基酸残基与亲水性氨基酸残基比率来控制SAP在极性或非极性环境中的划分，其中大于1:1的比率表明肽在疏水条件下的划分更多，而小于1:1的比率表明肽在亲水条件下划分更多。

组合物，无论是精确的形式(例如，是否呈液体形式或模制的)并且无论是整体组合物(例如，是否与另一种药剂组合，容纳在装置中或包装在试剂盒中)，可以包含一种或多种肽的混合物。基于肽的结构可以由肽的异质混合物形成(即，含有多于一种类型的肽的混合物，该肽符合给定式或这些式中的两个或更多个)。在一些实施例中，混合物中的这些类型的肽中的每一种可以与相同类型的肽自组装。在其它实施例中，每种类型的肽中的一种或多种将不单独自组装，但是异质肽的组合可以自组装(即，混合物中的肽是互补的并且在结构上彼此相容)。因此，可以使用彼此互补并且结构上相容的具有相同序列或含有相同重复亚单元的自互补和自相容肽的均质混合物，或具有不同肽的异质混合物。

在一些实施例中，一个或多个肽序列的混合物产生具有所使用的不同序列的组合性质的结构。自组装肽结构的物理性质根据形成其的不同SAP的比率而变化。

在一些实施例中，SAP结构包含两层或更多层结构上不同的SAP结构，例如通过将每种肽连续施用和组装到另一种表面上形成的。因此，在一些实施例中，多层SAP结构的每个表面的结构和生化性质分别根据形成其的SAP的不同性质而不同。

可以将辅助自组装的一种或多种短氨基酸序列(被称为组装辅助序列)添加到单独不自组装的氨基酸序列的均质或异质混合物中。组装辅助序列含有与混合物中序列中的氨基酸互补的氨基酸。组装辅助序列可以含有任何数量的氨基酸。优选地，组装辅助序列含有至少四个氨基酸。该组装辅助序列可以含有在氨基酸之间辅助自组装的柔性连接子。例如，该组装辅助序列可以含有在序列的末端处通过柔性连接子连接的一对、三联体或四联体的组装辅助氨基酸。合适的组装辅助序列包含但不限于RADA(SEQ ID NO:57)和EAKA(SEQID NO:77)。

合适的连接子包含但不限于醚基系链，如聚乙二醇(PEG)、3-(2-吡啶基二硫代)丙酸N-琥珀酰亚胺酯(SPDP，3-和7-原子间隔子)、长链-SPDP(12-原子间隔子)、(琥珀酰亚胺氧羰基-α-甲基-2-(2-吡啶基二硫代)甲苯)(SMPT，8-原子间隔子)、琥珀酰亚胺-4-(N-马来酰亚胺甲基)环己烷-l-羧酸酯)(SMCC，11-原子间隔子)和磺基琥珀酰亚胺-4-(N-马来酰亚胺甲基)环己烷-l-羧酸酯(磺基-SMCC，11-原子间隔子)、m-马来酰亚胺基苯甲酰基-N-羟基琥珀酰亚胺酯(MBS，9-原子间隔子)、N-(γ-马来酰亚胺基丁氧基)磺基琥珀酰亚胺酯(GMBS，8-原子间隔子)、N-(γ-马来酰亚胺基丁氧基)磺基琥珀酰亚胺酯(磺基-GMBS，8-原子间隔子)、6-((碘代乙酰基)氨基)己酸琥珀酰亚胺酯(SIAX，9-原子间隔子)、6-(6-(((4-碘代乙酰基)氨基)己酰)氨基)己酸琥珀酰亚胺酯(SIAXX，16-原子间隔子)以及p-硝基苯碘乙酸酯(NPIA，2-原子间隔子)。本领域普通技术人员还将认识到，可以使用许多具有变化数量的原子的其它连接子。

可以形成具有不同程度的刚度或弹性的SAP结构。这些结构通常具有低弹性模量(例如，通过标准方法如在标准锥板流变仪中所测量的范围介于约0.01与约1,000kPa之间、优选地介于约1与约100kPa之间、更优选地介于约1与约10kPa之间的模量)。低值可能是优选的，因为它们允许响应于压力由于移动而导致的结构变形(例如，在细胞收缩的情况下)。可以通过多种方式来控制刚度，包含通过改变前体分子(例如，SAP)的长度、序列和/或浓度。也可以采用用于增加刚度的其它方法。例如，可以将生物素或其它分子附接到前体，随后可以将生物素或其它分子彼此交联或以其它方式彼此结合。分子(例如，生物素)可以包含在肽/拟肽的N或C末端处或附接到末端之间的一个或多个残基。在使用生物素的情况下，可以通过随后添加抗生物素蛋白来实现交联。可以使用其它可交联的分子，例如可以并入具有可聚合基团如乙烯基的氨基酸残基并通过暴露于UV光下进行交联。通过施加辐射持续预定时间长度，可以精确地控制交联程度。交联的程度可以通过光散射、凝胶过滤、扫描电子显微镜或本领域众所周知的其它方法来确定。可以通过用蛋白酶如基质金属蛋白酶消化后的结构的HPLC或质谱分析来评估交联。材料强度可以在交联之前和/或之后确定。无论是通过化学药剂还是通过光能实现交联，可以在产生霉菌的过程中或在将含肽的溶液应用于组织时对分子进行交联。

可以对SAP链进行交联(例如，以形成蜘蛛网型图案)以增强体内材料。交联可以用于增强材料以提供增加的刚性和强度。例如，可以将在外围处用可聚合基团官能化的SAP应用于发炎组织的表面。在交联时，外围材料变得更硬，从而将材料锚固到组织或其它周围组织的表面，而内部材料保持柔性以随身体移动。

影响发炎组织内或与该发炎组织相关的自组装肽结构的物理性质的因素包含但不限于肽序列、肽长度、结合剂的存在、组织特异性或组织结合基序的存在，例如组织特异性肽序列以及肽量(例如，浓度、质量和体积)、肽形式(例如，粉末或溶液)和应用时的组装状态。

结构的半衰期(例如，体内半衰期)还可以通过将蛋白酶或肽酶切割位点并入随后形成给定结构的前体中来调节。体内天然存在或施用的蛋白酶或肽酶可以通过切割其同源底物来促进降解。

可以在此进行任何修饰的组合。例如，可以利用包含蛋白酶切割位点和半胱氨酸残基和/或交联剂的SAP、包含其的试剂盒和装置以及使用其的方法。

可以使用各种生物物理和光学技术如圆二色性(CD)、动态光散射、傅里叶变换红外线(FTIR)、原子力(张力)显微镜(ATM)、扫描电子显微镜(SEM)和透射电子显微镜(TEM)表征由通过任何过程制备的任何SAP形成的肽结构。例如，生物物理方法可以用于确定肽结构中的β-片层次级结构的程度。可以使用扫描和/或透射电子显微照片的定量图像分析来确定细丝和孔径、纤维直径、长度、弹性和体积分数。还可以使用若干种标准机械测试技术来检查结构，以测量溶胀程度、pH和离子浓度对结构形成的作用、各种条件下的水合水平、抗张强度以及在结构形成和降解所需的时间段内各种特性发生变化的。方式。

通常，SAP是生物相容的、无毒的、完全或部分可生物降解的，并且不会引起局部或全身性炎症。优选地，SAP的分解产物不引起继发毒性，并且优选地适于周围组织的生长和修复。

2.拟肽

可以自组装的另一类材料是拟肽。术语“拟肽”是指模拟肽结构的非天然肽分子。拟肽通常保留产生与亲本肽相同的生物学效果的能力并且可以与亲本肽的生物学靶标相互作用。拟肽可以用于规避与天然肽相关的问题中的一些问题：例如，抗蛋白水解稳定性和生物利用度差(Vagner J.等人,《化学生物学时论(Curr.Opin.Chem.Biol.)》,12(3):292-296(2008))。自组装拟肽是在结构上类似于肽、使在生理条件下具有正电荷的残基片段与在生理条件下具有负电荷的残基片段连接的分子。

拟肽具有类似于肽的一般特征，如两亲性。拟肽的实例描述于Moore等人,《化学评论(Chem.Rev.101(12),3893-4012(2001)以及WO 2007/142757中。

拟肽可以分为四类：α-肽、β-肽、γ-肽和δ-肽。还可以使用包含α-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸和δ-氨基酸中的多于一种的组合的肽。例如，SAP可以包含α-氨基酸残基和β-氨基酸残基(即，α-β肽)、α-氨基酸残基和δ-氨基酸残基(即，α-δ肽)以及α-氨基酸残基和γ-氨基酸残基(即，α-γ肽)。

α氨基酸可以是经典或非经典的α氨基酸(即，L-形式或D-形式或其组合)。可以使用的α-肽拟肽的实例包含但不限于N,N'-连接的低聚脲、低聚吡咯啉酮、噁唑烷-2-酮、氮杂内酯和氮杂肽。

β-肽的实例包含但不限于β-肽折叠体、β-氨氧基酸、含硫的β-肽类似物和肼基肽。

γ-肽的实例包含但不限于γ-肽折叠体、低聚脲、低聚氨基甲酸酯和磷酸二酯。

δ-肽的实例包含但不限于基于烯烃的δ-氨基酸和碳类肽(carbopeptoid)，如吡喃糖基碳类肽和呋喃糖基碳类肽。

可以产生SAP，该SAP例如不同于通过单个氨基酸残基或通过多个氨基酸残基例示的那些SAP(例如，通过包含或排除重复四重态)。例如，可以将一个或多个半胱氨酸残基并入肽中，并且这些残基可以通过形成二硫键彼此结合。相对于用不包含半胱氨酸残基并且因此不能形成二硫键的相当的肽制成的结构，以这种方式结合的结构可以具有增加的机械强度。

3.示例性SAP

在一个示例性实施例中，自组装拟肽包含α氨基酸(标注为Xaa)和β氨基酸(标注为Xaa

表1列出了代表性疏水性和亲水性SAP序列的实例。

表1.代表性SAP

B.组织特异性组分

SAP可以含有组织特异性组分(“TSC”)，该TSC可以是存在于身体内或对发炎组织周围或与该发炎组织接触的组织具有特异性的肽、多糖或糖蛋白。例如，TSC可以与单一细胞类型或与在结缔组织中的一种类型的组织中发现的细胞、与上皮细胞或物种(人类)细胞或特定器官或细胞器结合。

在一些实施例中，TSC选择性地结合到表达或展现炎症或炎性应答的一种或多种标志物的组织。示例性标志物包含但不限于细胞因子和/或免疫效应细胞的存在或不存在。示例性免疫效应细胞包含巨噬细胞，如大脑和中枢神经系统中的小胶质细胞、肺中的肺泡细胞、肝脏中的库普弗细胞(Kupffer cell)、结缔组织中的组织细胞、肾脏中的系膜细胞、骨骼中的破骨细胞和皮肤中的朗格汉斯细胞(Langerhans cell)。

TSC可以靶向细胞特异性表面碳水化合物。例如，细胞表面碳水化合物是哺乳动物细胞外表面的主要组分，并且通常具有细胞类型的特性。细胞类型特异性碳水化合物参与细胞间相互作用。在一些实施例中，TSC是识别受损或患病组织的一种或多种组分并与其相互作用的氨基酸序列。在一些实施例中，TSC与许多组织共有的配体或组分相互作用，并且还可以在炎症部位处表达。在其它实施例中，TSC与健康组织中不存在或未暴露的序列相互作用。在某些实施例中，TSC与细胞外基质(ECM)的组分中的一种或多种组分相互作用。可以修饰SAP，使得它们可以在血管和/或组织的边缘处锚固结构ECM或与该结构ECM相互作用。ECM是组织的任何重要部分，该重要部分不是任何细胞的一部分，并且ECM是结缔组织的限定特征。ECM的主要组分是各种糖蛋白、蛋白聚糖和透明质酸。在大多数动物中，ECM中最丰富的糖蛋白是胶原蛋白。ECM还含有许多其它组分：蛋白质，如纤维蛋白、弹性蛋白、纤连蛋白、层粘连蛋白和尼古丁；以及矿物质，如羟磷灰石；或者流体，如具有分泌的自由流动的抗原的血浆或血清。另外，ECM隔离多种细胞生长因子，并充当其本地储库。生理条件的变化可以触发蛋白酶活性，该蛋白酶活性使此类储库局部释放。这允许细胞功能的快速和局部活化，而无需从头合成。鉴于这种多样性，ECM可以充当许多功能，如为细胞提供支撑和锚固，提供分离组织的方式以及调节细胞间通讯。

1.TSC序列

肽或蛋白质可以与SAP组合或交替使用。在一些实施例中，TSC与SAP缀合(例如，在N端和/或C端处)。可以充当TSC的示例性基序是序列MSCRAMM(SEQ ID NO:141)。表2中提供了代表性TSC。

表2.组织特异性组分

Pmp＝磷酸吡哆胺

Mpr＝3-巯丙酰

Deamino-Pen＝脱氨基青霉胺

Pen＝青霉胺

Asu＝氨基琥珀酰

OEt＝乙氧基

Me＝甲基

Cit＝瓜氨酸

C.疏水肽序列

可以将疏水或亲水尾添加到SAP中。这些尾可以与细胞膜相互作用，从而将SAP锚固到细胞表面上。表3示出了具有疏水尾的肽的列表。

表3.包含疏水尾的SAP

可以单独或除疏水尾之外将亲水尾添加到SAP中，以促进与不同血管或组织(如膀胱)的ECM相互作用。

D.SAP的式

组合物可以用于预防或限制体液的移动，稳定组织、其组分或细胞，或在施用于有需要的位点时防止污染。组合物可以呈干燥粉末、薄片、盘状物、片剂、胶囊、液体、凝胶、乳膏、泡沫、软膏、乳剂、医疗装置或植入物(例如，内支架、导管)上的涂层的形式，并入到微米颗粒、聚合物基质、水凝胶、织物、绷带、缝合线、组织移植物或海绵中。

任何给定调配物中的SAP的浓度可以变化，并且可以介于大约0.05％与99％之间，包含端值，优选地介于0.1％与10％之间。在一个实施例中，(例如，液体调配物中的)SAP的浓度可以为大约0.05与-10.0％(0.5-100mg/ml)。储备溶液和固体(例如，粉末状)调配物中的SAP的浓度可以更高。固体制剂的SAP浓度可能接近100％(例如，SAP的浓度可以是组合物的75、80、85、90、95、96、97、98、99％或更高(例如99.99％))。

在一些实施例中，SAP的组合物被调配成作为干燥粉末应用于发炎组织。干燥粉末调配物可以包含至少75％重量/重量(w/w)的SAP，至少80％w/w、至少85％w/w、至少90％w/w、至少95％w/w或大于95％w/w。

在其它实施例中，SAP被调配成作为溶液应用于炎症部位。SAP可以存在于溶液中，该溶液含有约0.25％重量:体积(w/v)到至少7.5％w/v，优选地约1％w/v到约6％w/v，包含端值，例如至少0.1％，如0.1％-1％、0.5％-5％、l％-4％、l％-5％、l％-6％、2％、3％、4％或5％w/v。在一些实施例中，SAP的至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或大于95％具有相同的大小和序列。在特定实施例中，SAP包含序列RADA(SEQ ID NO:57)的两个或更多个重复单元、序列EAKA(SEQ ID NO:77)的两个或更多个重复单元或其组合。

在一些实施例中，调配用于应用于发炎组织的SAP的组合物优选地具有低粘度，并且在应用的整个区域中流动。以足以涂覆需要治疗的整个表面或结构的量应用于发炎部位的调配物中的SAP的浓度可以介于约0.05％与约0.5％重量/体积(wt/vol)之间，例如，0.1％-0.3％的溶液。用于将SAP溶液应用于身体的示例性体积包含介于约10μl与约100ml之间的量。

可以调节SAP调配物的粘度以模仿身体物质(例如，滑液)的粘度。在其它实施例中，SAP对流体和身体物质的移动形成屏障，例如以预防或减少应用其的组织表面内或处的细胞间相互作用和细胞间信号传导。在这些实施例中，溶液内的SAP的浓度介于约1％与约4％wt./vol.之间，例如2.5％wt./vol。

可以通过向SAP溶液中添加离子溶质或稀释剂或通过改变pH来启动或增强SAP的组装。例如，浓度为至少5mM的NaCl可以在短时间段内(例如，在几秒钟到几分钟内)诱导宏观结构的组装。较低的NaCl浓度还可能诱导组装，但以较慢的速率进行。可替代地，可以通过将SAP(无论是干燥的、在半固体凝胶中还是溶解于基本上不含离子的液体溶液中)引入到包含此类离子的流体(例如，生理流体，如血液或胃液)或区域(例如，通过局部应用于组织中，或通过直接注入到组织中)中来启动或增强自组装，

在应用于期望位点之前不必预先形成凝胶。通常，期望自组织在以任何方式使SAP与此溶液接触时发生。

可以使用多种离子，包含阴离子和阳离子(无论是二价、单价还是三价)。例如，可以通过暴露于单价阳离子如Li

该组合物可以含有除盐剂以将组装驱动到优选的配置。例如，圆二色性(“CD”)实验表明，可以使用除盐剂或盐增强剂来控制组装动力学，以增加β-片层、α-螺旋或更多随机配置的形成。组合物可以任选地含有指示组装的配置(例如，α-螺旋、β-片层、晶格等)的指示剂。

可替代地，所描述的材料中的一些不需要离子以进行自组装，但是由于与溶剂的相互作用、疏水相互作用、侧链相互作用和氢结合而可能自组装。

可以在规则或不规则形状的模具中形成材料，这些模具可以包含身体表面、或身体表面上的腔、或身体结构的一部分(例如，皮肤中的撕裂或皮肤的去上皮部分)，或者可以是惰性材料，如塑料或玻璃。可以使结构或支架符合预定形状或具有预定体积。为了形成具有预定形状或体积(例如，期望的几何形状或尺寸，包含薄片或薄膜)的结构，将SAP的水溶液放置在预成形的铸模中，并通过添加多种离子诱导材料自组装。可替代地，可以在将溶液放置到模具中之前不久将离子添加到溶液中，条件是要注意在实质组装发生之前将溶液放置到模具中。在模具是组织的情况下(无论是原位还是非原位)，可能不需要添加离子溶液。所得材料特性、组装所需的时间以及形成的宏观结构的尺寸由所应用的溶液的浓度和量、用于诱导结构组装的离子的浓度以及铸造设备的尺寸决定。组装的材料可以在室温下实现凝胶状或基本上固体的形式，并且可以施加热量以促进模制(例如，可以将模制过程中使用的溶液(例如，含前体的溶液)加热到最高为体温(大约37℃)的温度)。一旦组装的材料已经达到期望的坚实度，就可以将其从模具中移除并用于描述的目的。可替代地，所描述的材料可以用于将宿主组织锚固到组织基质或支架。例如，所描述的材料可以用作“胶”以将待再生的宿主组织锚固到组织基质或支架，以便确保基质或支架在其被注射或植入的局部环境中保持在位。组织基质和支架是本领域众所周知的并且可以由合成、半合成和/或天然材料制备。

当与体液(例如，泪膜)或离子溶液接触时，组装和/或经受相变(例如，从液态凝胶到半固态凝胶的转变等)的材料可用于在身体表面处或身体的一个或多个腔内提供SAP结构。SAP结构可有效减轻或预防不期望的炎症或炎性疾病的一种或多种症状。SAP可以减轻或预防炎症，减少或预防患病组织与周围组织之间形成粘连，或诱导和增强受损或患病组织的恢复。

自组装或相变由在受试者体内发现的组分(例如，离子)或生理pH触发，并由生理温度辅助。当组合物暴露于受试者的身体(例如，在如肝脏或肾脏等器官的表面处)或与其接触时，自组装或相变可以开始并且可以通过向组合物已经(或将要)沉积的区域局部施加热量来促进。基于迄今为止的研究，自组装在与体液接触时迅速发生，而无需施加另外的热量。在与受试者的组织接触后，有效组装和/或相变所需的时间可能发生在60秒或更短的时间内(例如，在50、40、30、20或10秒或更短的时间内)，或者发生在与身体中发现的条件类似的条件下。例如，含有SAP的溶液在应用后短短10秒钟内与生理流体接触时可以形成自组装的不透流体的结构。在一些情况下，如当条件是次优的(即非生理的)或当自组装前体的浓度低时，自组装或相变可能需要更长的时间才能实现，例如长达一分钟、5分钟、10分钟、30分钟、一小时或更长时间。

组合物可以形成基本上刚性的(例如，固体的或近固体的)或具有确切形状和体积的结构(例如，符合施用液体组合物位置的形状和体积的结构，无论体内或离体)。组装或相变后，固化的SAP可能有些变形或可压缩，但是固化的SAP基本上不会从一个区域流到另一个区域，因为沿着液体到固体连续体的不同点处的组合物可能会这样做，这可能至少部分地归因于组合物经受相变的能力。结果，组合物还可以用于防止身体物质在有需要的受试者中移动。通过暴露于一定生理值范围内的条件或非生理条件，可以在体内或离体实现自组装。“非生理条件”是指身体内或特定位点处偏离该位点处的正常生理条件的条件。此类条件可能是由于创伤、外科手术、损伤、感染或疾病、病症或病状引起的。例如，当胃酸流入伤口部位时，胃中的穿刺伤口通常会导致pH降低。SAP应该在此类条件下自组装。尽管可以轻松分配液体调配物，但所施用的组合物也可以呈凝胶形式，该凝胶形式在与受试者身体的施用部位处的生理流体接触时可能会变得更硬。

无论SAP的确切性质如何，在暴露于如所描述的那些条件下时，SAP可以形成膜状二维或三维结构，这些膜状二维或三维结构包含具有有序或无序交织纳米纤维(例如，直径为大约5-20nm的纤维，其中线性尺寸的孔径为约50-100nm)的稳定的宏观多孔基质。三维宏观基质可以具有足够大的尺寸以在低放大率下可见(例如，约10倍或更小)，并且膜状结构可以对肉眼可见。尽管是三维的，但结构可能非常薄，包含有限数量的分子层(例如，2、3或更多层分子)。通常，给定结构的每个尺寸的大小将为至少10μm(例如，大小为至少100-1000μm的两个尺寸(例如，1-10mm，10-100mm或更大))。在具有基本上规则的形状的结构(例如，该结构是球体、圆柱体、立方体等)的情况下，相关尺寸可以表示为长度、宽度、深度、广度、高度、半径、直径或周长或在结构不具有规则形状的情况下表示为上述中的任何一个的近似值。

当在如所描述的那些条件等条件下(例如，在离子(例如，一价阳离子)的足够浓度(例如，生理浓度)的存在下)与水接触时，SAP可以形成水合材料。这些材料可以具有高水含量(例如，大约95％或更多(例如，大约96％、97％、98％、99％或更多))，并且组合物可以被水合但基本上不能自组装。考虑到测量可以根据例如进行测量的情况和进行测量的人的技能而变化的事实，给定值可以是“近似”的。通常，当第一个值在第二个值的10％(无论大于或小于)内时，第一个值大约等于第二个值，除非从上下文中另外可以清楚地看出值不是近似的，或者在例如此值将超过可能值的100％的情况。

结构或支架的性质和机械强度可以通过操纵其中的组分按要求控制。例如，可以通过增加其中SAP的浓度来增加组装的凝胶的刚度。可替代地，可能期望SAP结构的不同部分具有不同的机械性质。例如，通过操纵氨基酸序列来改变SAP调配物的稳定性或密度可能是有利的。当使用SAP调配物填充空隙时，这可能是期望的，使得材料的边缘自组装以附接到组织位点，而SAP调配物的其余部分则流出到空隙中。在上文讨论了SAP调配物的序列、特性和性质以及其在自组装时形成的结构。

E.另外的药剂

SAP的组合物可以包含其它药剂，如治疗剂、预防剂或诊断剂。另外的药剂通常是非自组装的。这些另外的药剂可以是生物分子，该生物分子是如肽、蛋白聚糖、脂质、碳水化合物或小分子等分子。像小分子一样，生物分子可以是天然存在的或可以是人造的(即，其可以是未在自然界中发现的分子)。例如，具有未在自然界中发现的序列(例如，未在公开可用的序列数据库中出现的序列)或已被人手以非自然方式修改的已知序列(例如，通过改变翻译后过程如糖基化修饰的序列)的蛋白质是人造生物分子。对此类蛋白质进行编码的核酸分子(例如，任选地包含在表达载体中的寡核苷酸)也是生物分子并且可以并入到所描述的组合物中。例如，组合物可以包含多个SAP和表达或经工程化以表达蛋白质生物分子的细胞(由于含有对该蛋白质生物分子进行编码的核酸序列)。

可以将许多不同的治疗剂、预防剂或诊断剂并入到调配物中。一种或多种治疗剂、诊断剂和/或预防剂可以与SAP在同一调配物中同时施用，在单独的调配物中同时施用或顺序地施用。可替代地，一种或多种药剂可以直接或通过中间分子共价或非共价偶联到SAP。在一些实施例中，SAP的组合物包含一种或多种非自组装治疗剂。在一些实施例中，组合物包含一种或多种治疗剂，包含但不限于抗血管生成剂、抗感染剂、抗炎剂、镇痛药、麻醉药、生长因子、免疫抑制剂、抗过敏药、抗氧化剂、细胞因子及其组合。例如，另外的药剂可以包含一种或多种用于治疗炎性或自身免疫性疾病的治疗剂，如抗炎剂、血管活性剂、抗感染剂、麻醉药、生长因子、维生素、营养物和/或细胞。可以根据待治疗的疾病和施用途径选择另外的治疗剂。在一些实施例中，另外的治疗剂适于局部应用于身体。在其它实施例中，另外的治疗剂适于肠胃外应用于身体。

在一些实施例中，治疗剂以其中性形式或药学上可接受的盐形式存在。在一些情况下，由于盐的有利的物理性质中的一种或多种，如增强的稳定性或期望的溶解度或溶出曲线，可能需要制备含有药剂盐的调配物。通常，药学上可接受的盐可以通过使药剂的游离酸或碱形式与化学计算量的适合的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中进行反应来制备；通常，非水性介质像醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、或乙腈是优选的。药学上可接受的盐包含源自无机酸、有机酸、碱金属盐和碱土金属盐的药剂的盐以及通过使药物与合适的有机配体反应形成的盐(例如，季铵盐)。合适的盐的列表发现于例如《雷明顿药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)》,第20版,马里兰州巴尔的摩利平科特·威廉姆斯&威尔金斯公司(Lippincott Williams&Wilkins,Baltimore,MD),2000,第704页中。

在一些实施例中，SAP的组合物包含一种或多种非自组装抗炎剂。非自组装抗炎剂可以是非甾体、甾体或其组合。一个实施例提供含有约1％(w/w)到约5％(w/w)，通常约2.5％(w/w)的抗炎剂的口服组合物。非甾体抗炎剂的代表性实例包含但不限于昔康类(oxicams)，如吡罗昔康、伊索昔康、替诺昔康、舒多昔康；水杨酸盐类，如阿司匹林、双水杨酯(disalcid)、扑炎痛、三水杨酸胆碱镁(trilisate)、沙发普林(safapryn)、索普林(solprin)、二氟尼柳(diflunisal)和芬多沙(fendosal)；乙酸衍生物，如双氯芬酸、芬氯酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、伊索克酸、呋罗芬酸(furofenac)、硫平酸、齐多美辛、阿西美辛、芬替酸、佐美酸、克林达那(clindanac)、奥昔平酸、联苯乙酸和酮咯酸；芬那酯，如甲灭酸、甲氯芬那酸(meclofenamic)、氟芬那酸(flufenamic)、尼氟酸(niflumic)和托芬那酸(tolfenamic acid)；丙酸衍生物，如布洛芬、萘普生、苯噁洛芬、氟比洛芬、酪洛芬、非诺洛芬、苯布芬、吲哚洛芬(indopropfen)、吡咯洛、卡洛芬、奥沙普秦、普拉洛芬、咪洛芬、硫噁洛芬、舒洛芬(suprofen)、阿明洛芬(alminoprofen)和噻洛芬酸(tiaprofenic)；吡唑，如保泰松、羟布宗、非普拉宗、阿扎丙宗和曲保松(trimethazone)。也可以采用这些非甾体抗炎剂的混合物。

非甾体抗炎药物的代表性实例包含但不局限于皮质类固醇类，如氢可的松(hydrocortisone)、羟基-曲安西龙(hydroxyl-triamcinolone)、α-甲基地塞米松(alpha-methyl dexamethasone)、地塞米松磷酸酯(dexamethasone-phosphate)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、氯倍他索戊酸酯(clobetasol valerate)、羟泼尼缩松(desonide)、去氧米松(desoxymethasone)、乙酸去氧皮质酮(desoxycorticosteroneacetate)、地塞米松、双氯松(dichlorisone)、双醋酸双氟拉松(diflorasone diacetate)、戊酸双氟可龙(diflucortolone valerate)、氟氢缩松(fluadrenolone)、氟氯缩松(fluclorolone acetonide)、氟氢可的松(fludrocortisone)、氟米松特戊酸酯(flumethasone pivalate)、氟新诺龙丙酮(fluosinolone acetonide)、氟轻松醋酸酯(fluocinonide)、氟氯可汀丁基酯(flucortine butylesters)、氟可龙(fluocortolone)、氟泼尼定(fluprednidene；fluprednylidene)乙酸酯、氟雄诺龙(flurandrenolone)、哈西缩松(halcinonide)、乙酸氢化可的松(hydrocortisone acetate)、氢可的松丁酸酯(hydrocortisone butyrate)、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、可的松(cortisone)、可托多松(cortodoxone)、肤轻松(flucetonide)、氟氢可的松(fludrocortisone)、二氟若松双乙酸酯(difluorosonediacetate)、氟若卓龙(fluradrenolone)、氟氢可的松(fludrocortisone)、二氟乐松双乙酸酯(diflurosone diacetate)、氟若卓龙安奈德(fluradrenolone acetonide)、甲羟松(medrysone)、安西那飞(amcinafel)、安西非特(amcinafide)、倍他米松(betamethasone)以及其平衡酯、氯泼尼松(chloroprednisone)、克洛泼尼龙乙酸酯(chlorprednisoneacetate)、可洛替龙(clocortelone)、可洛西龙(clescinolone)、双氯松(dichlorisone)、二氟泼耐酯(diflurprednate)、氟氯奈德(flucloronide)、氟尼缩松(flunisolide)、氟米龙(fluoromethalone)、氟培龙(fluperolone)、氟泼尼龙(fluprednisolone)、氢可的松戊酸酯(hydrocortisone valerate)、氢可的松环戊丙酸酯(hydrocortisonecyclopentylpropionate)、氢可松氨酯(hydrocortamate)、甲泼尼松(meprednisone)、帕拉米松(paramethasone)、波尼松龙(prednisolone)、泼尼松(prednisone)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、曲安西龙(triamcinolone)及其混合物。

在一些实施例中，SAP的组合物包含用于局部施用于发炎组织或周围组织的一种或多种血管收缩剂。代表性血管收缩剂包含肾上腺素和苯肾上腺素。可以包含血管收缩剂，如苯肾上腺素，以延长局部麻醉的效果(例如，0.1-0.5％的苯肾上腺素)。可以使用除局部麻醉剂外的镇痛剂，如类固醇、非甾体抗炎剂(如消炎痛)、血小板活化因子(PAF)抑制剂如来昔帕泛(lexipafant)、CV 3988和/或PAF受体抑制剂如SRI 63-441。

在一些实施例中，SAP的组合物包含用于局部施用于发炎组织或周围组织的一种或多种局部麻醉剂。局部麻醉剂是引起可逆的局部麻醉并具有减轻疼痛感的作用的物质。SAP组合物可以包含麻醉剂，其量例如为总组合物重量的约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1.0％、约2.0％、约3.0％、约4.0％、约5.0％、约6.0％、约7.0％、约8.0％、约9.0％或约10％。组合物中的局部麻醉剂的浓度可以是治疗有效的，这意味着该浓度足以提供治疗益处而不会对患者造成伤害。

在一些实施例中，SAP的组合物包含用于局部施用于发炎组织或周围组织的一种或多种抗感染剂或抗微生物剂(例如，抗生素剂、抗菌剂、抗病毒剂或抗真菌剂)。

其它治疗剂可以包含在组合物中，如生长因子以加速疾病或病症的恢复或预防(例如，血管生成、细胞迁移、过程扩展和细胞增殖)的一个或多个方面。生长因子或另一种药剂可以是趋化性物质，该趋化性物质具有在体内或细胞培养中将细胞募集到该物质存在的位点的能力。募集的细胞可能具有促进新组织形成或加强和强化现有受损组织的潜力(例如，通过在结构上和/或功能上促进组织(例如，通过提供生长因子或促进期望的免疫应答))。

在一些实施例中，组合物包含细胞。在细胞被递送到患者(例如，以治疗或预防一种或多种炎性或自身免疫性疾病)的情况下，可以使用自体细胞。

F.赋形剂、载剂和装置

SAP的组合物可以包含适于施用于身体上或中的赋形剂。例如，可以将SAP的组合物调配成适于局部施用于发炎组织的表面上或注射到内部身体结构中的一个或多个中的组合物，在该内部身体结构中，存在炎症或要预防一个或多个不期望的症状。在一些实施例中，应用于身体的调配物通常是液体溶液或悬浮液。这些调配物可以注射到发炎组织、发炎组织周围的组织、或待减轻或预防炎症症状的区域的一个或多个暴露表面上。局部施用可以包含例如在外科手术期间直接应用于暴露的组织、脉管系统或组织或假体，或通过直接施用于皮肤。

在优选实施例中，该调配物是局部应用的液体或可重构的粉末。这些调配物可以包含药学上可接受的载剂，或者作为医疗装置或涂层的一部分提供。

在一些形式中，该调配物以干燥或冻干粉末形式提供，该干燥或冻干粉末可以作为在应用位点处水合的粉末直接施用。

可替代地，将调配物悬浮或溶解在溶剂中，最优选地在水溶液中，并作为喷雾、涂料或注射剂应用。该调配物还可以在水凝胶如几丁质、胶原蛋白、藻酸盐或合成聚合物中施用。可以使用适于应用于身体的任何调配物(例如，可以作为喷雾或粉末应用的液体)。在另一个实施例中，该调配物作为装置上的涂层提供，例如隐形眼镜或粘合绷带，该涂层可以溶解在水溶液中并在装置上干燥或与聚合物载剂混合并应用于装置。在又另一个实施例中，该调配物以绷带、泡沫或基质的形式提供，其中肽可以被分散或吸收。

调配物也可以呈缝线、胶带或粘合剂的形式。在一些实施例中，例如，在将调配物施用于患有与炎症部位处的先前损伤有关的疾病或病症的患者的情况下，SAP可以单独或与其它药剂(例如，与麻醉药、抗炎药、生长因子、抗感染药等一起)一起以泡沫、基质或绷带的形式调配，例如以根据需要减少或停止化脓、出血或其它体液的流失。

可以基于自组装前体材料的期望组装状态来选择合适的赋形剂。例如，当SAP以溶液形式递送时，合适的赋形剂可以含有低于启动组装所需的阈值的离子浓度。代表性赋形剂包含溶剂、稀释剂、pH改性剂、防腐剂、抗氧化剂、悬浮剂、润湿剂、粘度调节剂、张度剂、稳定剂及其组合。优选的赋形剂是水。

用于注射的溶液、悬浮液或乳剂可以用例如有效量的需要维持适于施用于期望部位的pH的缓冲液缓冲。合适的缓冲液是本领域技术人员众所周知的，并且有用的缓冲液的一些实例是乙酸盐、硼酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐缓冲液。例如，用于滑膜内施用的溶液、悬浮液或乳剂也可以含有一种或多种张度剂以调节调配物的等渗范围。合适的张度剂是本领域众所周知的，并且包含例如甘油、甘露醇、山梨糖醇、氯化钠和其它电解质。

在一些实例中，调配物以液体形式分布或包装。可替代地，用于施用的调配物可以作为固体包装，该固体例如通过冻干合适的液体调配物获得。在施用之前，可以用适当的载剂或稀释剂将固体重构。

通常，当将组合物分配于要在更长的时间段(如24小时)中使用的多剂量容器中时，必须添加防腐剂以确保使用期间的微生物安全性。

SAP的组合物可以被调配成包含用于局部施用于发炎组织的表面上的药学上可接受的赋形剂。这些眼科赋形剂可以含有合适的添加剂，如防腐剂、抗氧化剂和稳定剂。除了直接施用于表皮组织外，如果应用于肺、鼻、口腔(舌下、颊)、阴道或直肠粘膜，则SAP的局部施用可以有效减轻或预防炎症症状。

当作为具有小于约5微米的气体动力学直径的气溶胶颗粒或喷雾干燥颗粒递送时，组合物可以在吸气时被递送到肺部和肺上皮衬里。

可以使用被设计成经肺递送治疗产品的广泛范围的机械装置，包含但不限于雾化器、计量雾化吸入器以及粉末吸入器，这些全部都是本领域技术人员所熟悉的。可商购的装置的一些具体实例是Ultravent雾化器(Mallinckrodt Inc.，圣路易斯，密苏里州)；AcornII雾化器(Marquest Medical Products，恩格尔伍德，科罗拉多州)；Ventolin计量雾化吸入器(Glaxo Inc.，研究三角园，北卡罗来纳州)；以及Spinhaler粉末吸入器(FisonsCorp.，贝德福德，马萨诸塞州)。Nektar、Alkermes以及Mannkind都具有经过批准或处于临床试验中的可吸入胰岛素粉末制剂，其中这些技术可以被应用于所描述的SAP调配物。

用于施用到粘膜的调配物通常可以是喷雾干燥的药物颗粒，该药物颗粒可以结合到片剂、凝胶剂、胶囊剂、悬浮液或乳液中。标准药用赋形剂可以从任何配方设计师处获得。口服调配物品可以呈口香糖、凝胶条、片剂或锭剂形式。

在一些形式中，SAP的组合物被调配成包含用于肠胃外施用的药学上可接受的赋形剂。例如，可以通过将所需量的SAP与如所需的一种或多种药学上可接受的赋形剂并入适当的溶剂或分散介质中来制备可注射溶液。通常，通过将各种组合物并入到无菌媒剂中来制备分散体，该无菌媒剂含有基础分散介质以及所需的其它成分。在用于制备无菌可注射溶液的粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，这些技术从其先前制备的溶液中产生SAP的粉末加上任何另外的期望成分的粉末。

在一些形式中，用于通过注射施用的药物调配物是SAP的水溶液或悬浮液。在优选实施例中，注射到身体中的调配物包含少于20mM离子，例如，介于20mM与0.01mM离子之间，包含端值。在特定实施例中，用于注射到身体中的SAP的调配物包含SAP在水中的溶液。在其它实施例中，SAP的溶液包含一种或多种聚合物缀合物。示例性溶剂包含例如水、林格氏溶液(Ringer's solution)、磷酸盐缓冲盐水(PBS)和等渗氯化钠溶液。调配物还可以是无毒的可接受的稀释剂或溶剂中的无菌溶液、悬浮液或乳液，如1,3-丁二醇。

用于注射或滴入到身体中的溶液、悬浮液或乳剂可以与有效量的需要维持适合于施用的pH的缓冲液组合。适合的缓冲液对于本领域的技术人员来说是众所周知的。非限制性实例包含乙酸盐、硼酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐缓冲液。

用于注射或滴入施用的溶液、悬浮液或乳剂可以含有至少一种张度剂以调节调配物的等渗范围。合适的张度剂是本领域中众所周知的。实例包含甘油、甘露醇、山梨糖醇、氯化钠和其它电解质。

在一些实施例中，SAP被调配用于注射到关节内的一个或多个腔中。在一些实施例中，SAP被调配用于关节内注射。用于关节内注射的调配物可以调配到期望的体积。例如，适用于关节内注射的体积通常为介于约0.01与20ml之间的量，包含端值，例如0.5ml、1ml、2ml、3ml、5ml、10ml或15ml。用于关节内注射的优选赋形剂是生物相容的、无毒的并且不诱导炎症。用于关节内注射的调配物可以包含溶液中足以提供与生理流体(例如，滑液)相同的粘度的SAP的量。根据应用部位、关节的生理学以及寻求治疗的疾病或病症来调整注射体积和内容物。例如，在某些实施例中，用于单次关节注射的SAP剂量和体积取决于关节中的流体的量以及疾病状态(即出血程度、关节软骨完整性、关节体积和其它变量)。

可以注射对应体积的SAP调配物的示例性关节包含但不限于肩部(例如，10ml)、肘关节(例如，5ml)、腕关节或拇指(例如，2ml)、手指(例如，1ml)、髋关节(例如，5ml)、膝盖(例如，10ml)、踝关节/脚(例如，5ml)和脚趾(例如，1ml)。

用于施用的溶液、悬浮液或乳剂还可以含有一种或多种防腐剂，以防止细菌污染制剂。本领域已知的合适的防腐剂，包含聚六亚甲基双胍(PHMB)、苯扎氯铵(BAK)、稳定化的氧氯复合物(也被称为

用于关节内施用的溶液、悬浮液或乳剂还可以含有一种或多种本领域已知的赋形剂，如分散剂、润湿剂和悬浮剂。

SAP的组合物可以包含另外的有机和/或无机材料，例如以为SAP提供结构或物理支撑。在一些实施例中，另外的材料为组合物提供结构支撑，如提供支架的材料。可以根据应用要求选择支架材料以提供物理强度、弹性、孔隙度、溶解度、体积和容量。在某些实施例中，支架材料具有与细胞外基质(ECM)类似的机械和/或生物学性质。

支架材料可以包含天然或合成的聚合物(包含如多肽和蛋白质等天然聚合物)，这些天然或合成的聚合物可以产生将SAP、治疗剂、细胞或其它药剂附着或缔合到其上的支架。在一些实施例中，所描述的组合物包含蛋白质，如ECM蛋白质。示例性天然支架材料包含藻酸盐、纤维蛋白原、透明质酸、淀粉、壳聚糖、蚕丝、明胶、右旋糖酐、弹性蛋白、胶原蛋白及其组合。

在一些实施例中，SAP的组合物包含为合成聚合物的支架材料。示例性合成聚合物包含：聚(L-乳酸共-ε-己内酯)(PLCL)；聚(DL-乳酸)(PDLA)和聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)；聚(环氧乙烷)(PEO)；聚(乙烯醇)(PVA)；聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)；聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)(PEVA)；聚苯乙烯；聚氨酯；及其混合物。在优选实施例中，支架材料是生物相容的。在优选实施例中，支架材料不会诱导免疫应答。

SAP结构可以在应用后的某个时间进行生物降解，该时间与治疗所需的时间一致，例如与减轻或预防疼痛、肿胀、发红、刺激、发痒、溢液、头痛、或发热所需的时间量(如应用后一天、一周、一个月或超过一个月)一致。

描述了包含SAP的绷带。可以根据预期接受者的需求调配用于治疗或美容应用的包含SAP的绷带。在一些实施例中，将SAP应用于可商购获得的伤口绷带。将绷带应用于需要减轻与炎症相关的症状的部位可以在组装SAP之前或之后发生，并且可以通过本领域已知的任何适合应用的方式进行，如喷涂、涂覆、喷涂等。

在某些实施例中，将SAP的组合物以溶液或粉末形式直接应用于纱布或其它非肽结构上。例如，SAP和/或支架材料可以与炎症部位周围和炎症部位内的组织接触，并通过绷带或纱布固定在位。

G.试剂盒

SAP可以与使用说明一起组装成试剂盒。该试剂盒还可以包含以下中的一种或多种：注射器(例如，筒形注射器或球形注射器)、针头、移液管、纱布、海绵或棉签、拭子、绷带、血管贴(vascular patch)、消毒剂、手术线、剪刀、手术刀、无菌流体、喷液箱，包含在其中通过简单的手动泵喷洒液体溶液的那些、无菌容器、一次性手套或滴眼管。

示例性试剂盒包含SAP、自组装拟肽或SAP与拟肽的组合、赋形剂、合适的应用装置和使用说明。在一些实施例中，试剂盒包含在不同时间应用的一种或多种SAP和/或自组装拟肽的测量剂量。例如，试剂盒可以包含一种或多种SAP，该一种或多种SAP具有不同序列、剂量或与不同或相同的一种或多种药剂缀合，以用于在相同部位的不同应用。剂量和应用方案可以根据患者的需要来确定，例如，如医师所指定的或在说明书中。

试剂盒可以包含用于施用于身体中或上的一种或多种装置。通常，施加器将开始或维持一种或多种SAP与身体的一个或多个部位之间的接触。在一些实施例中，施加器预填充或装载有SAP。当SAP包含在施加器内时，待分配的SAP调配物的量和调配可以例如由患者或医师固定或改变。示例性施加器包含滴眼管、注射器、空气施加器和管。在一些实施例中，SAP提供在一个或多个容器中，例如以干燥形式(例如，冻干)或溶液、片剂、薄片或凝胶的形式。在一些实施例，SAP与在即将应用前稀释到所需浓度的说明一起预先包装在浓缩原料粉末或溶液中。

包含干燥SAP的试剂盒可以与干燥剂一起包装。在一些实施例中，试剂盒包含用于施用于身体中或上的一种或多种药学上可接受的赋形剂。赋形剂可以包含在单独的容器内或施加器内。因此，在一些实施例中，施加器可以包含一种或多种SAP以及在相同或不同隔室内的一种或多种赋形剂。在一些实施例中，在即将应用之前，将一种或多种SAP稀释或以其它方式在施加器内与一种或多种赋形剂混合。待施用的SAP的量和类型可以在施加器内预先确定或根据期望的效果而变化。

在一些实施例中，试剂盒包含空气施加器，以将呈粉末形式的SAP直接应用于身体表面。施用的SAP量可以变化。身体的接触表面积可以调节到例如狭窄限定的区域或身体的整个暴露部分。在其它实施例中，试剂盒包含用于通过弹道注射穿过上皮外层将粉末递送到身体中的设备。在其它实施例中，试剂盒包含用于通过单次或系列注射或输注递送溶液或凝胶的设备。

在一些实施例中，试剂盒包含施加器，该施加器将两种或更多种不同的SAP混合在一起，以在一次应用或一系列应用中一起分配和/或递送。例如，该装置可以含有若干个室，这些室中的每个含有SAP。可以将组合物直接分配到施用位点上或者可以在施用之前在装置内的混合室中混合。在一个实施例中，可以使用施加器在若干种不同的情况下向身体施用相同的组合物或在相同或不同的时间向身体施用不同的组合物。

III.制备SAP和其组合物的方法

可以使用本领域中已知的任何技术来制备SAP的组合物。通常使用标准程序合成SAP，因此可以使用本领域中适合于制备合成肽的任何技术。除非另有指示或明显与上下文相矛盾，否则所有方法步骤可以以任何合适的顺序执行。

A.SAP的产生

可以通过本领域众所周知的方法化学合成或从天然或重组产生的来源纯化SAP。例如，可以使用标准F-moc化学合成多肽。

标准Fmoc(9-芴基甲氧羰基)衍生物包含Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH和Fmoc-Ala-OH。用DIC(二异丙基碳二亚胺)/6-Cl-HOBT(6-氯-1-羟基苯并三唑)介导偶联。在一些实施例中，肽的最后四个残基需要一个或多个重新偶联程序。具体地，最终的Fmoc-Arg(Pbf)-OH偶联可能需要重新偶联。例如，可以使用更强的活化化学如DIC/HOAT(1-羟基-7-氮杂苯并三唑)或HATU(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶3-氧化六氟磷酸酯)/NMM(N-甲基吗啉)进行第二或第三偶联以完成肽。

可以通过使用碳阳离子清除剂(苯甲硫醚、苯甲醚和H

在一些实施例中，通过洗涤步骤进行残留杂质的除去。例如，可以通过沉淀除去三氟乙酸(TFA)和有机杂质并用冷二乙醚和甲基叔丁基醚(MTBE)重复洗涤。

可以使用高压液相色谱(HPLC)纯化肽。用于溶解肽的合适溶剂包含纯TFA。在一些实施例中，8mL TFA/g肽足以在沉淀后完全溶解肽。例如，TFA可以稀释为H

除去TFA后，可以以不连续梯度洗脱肽。示例性洗脱缓冲液包含含30％乙腈(MeCN)相对于0.1％HCl的H

可以使用不连续梯度的含30％MeCN相对于1％AcOH的H

可以进行分析型HPLC来评估肽的纯度和均质性。用于分析型HPLC的示例性HPLC柱是

可以使用不连续梯度来分离肽组合物。在一些实施例中梯度来自含l％-40％MeCN相对于0.05％TFA的H

在一些实施例中，制备用于施用于身体中的组合物的方法包含杀菌步骤。在需要对组合物进行杀菌或以其它方式处理以除去不期望的污染物和/或微生物的情况下，过滤是优选的方法。可以使用本领域已知的任何系统或程序来实现过滤。在一些实施例中，过滤除去污染物或防止微生物的生长或存在。可以除去的示例性微生物和污染物包含细菌、细胞、原生动物、病毒、真菌及其组合。在一些实施例中，执行过滤步骤以除去聚集的或低聚的蛋白质。例如，可以过滤自组装前体肽或其拟肽的溶液，以基于大小除去组装的肽结构或低聚物。

B.组合物的制造

当SAP用于形成例如作为绷带上的背衬的一部分或其它支撑材料应用于身体的凝胶化或固体结构时，可以使用一种或多种技术产生SAP。实例包含：在表面上模板化；在溶剂中注塑SAP调配物；将SAP的干燥粉末或冷冻调配物冲压在溶剂中；将含有SAP的浆料调配物直接应用到模板或图案化表面上，如绷带、粘合绷带或通过这些方法的组合形成的复合结构。

在一些实施例中，使SAP调配物干燥或脱水以除去溶剂。本领域已知的任何方法可以用于对包含SAP的组合物进行脱水。

术语“干燥的”或“冻干的”用于描述例如通过用于脱水、真空升华或“冻干”的方法从溶液中的材料中除去大部分溶剂的过程的产物。这些方法通常从材料中除去大部分溶剂，如水，但可能导致“干燥”产物中的残留量的溶剂。例如，冻干粉末可以包含高达10％w/w的水，例如5％、3％、2％、1％或0.5％w/w的水。

SAP的任何组合物或调配物可以包含高达25％的衍生物分子和/或降解产物质量。示例性衍生物分子和/或降解产物包含但不限于氨基酸取代、氨基酸缺失、包括二聚体、三聚体、四聚体或更高阶低聚物的低聚物、聚合物以及杂质。在一些实施例中，SAP的调配物包含质量小于或等于20％的衍生物分子和/或降解产物，如15％、10％或小于10％，如5％、1％或0％。

IV.使用方法

SAP可以用于治疗炎症或炎性疾病和/或减轻或预防炎症和/或炎性疾病的一种或多种症状。描述了使用SAP及其组合物来减轻或预防炎症和/或炎性疾病的一种或多种不期望的症状的方法。可以通过这些方法减轻或预防的炎症和/或炎性疾病的症状包含疼痛、肿胀、发红、刺激、发痒、流脓、头痛、发冷、肌肉僵硬、关节不动、器官功能丧失、组胺对神经末梢的刺激、缓激肽对神经末梢的刺激、血流量增加、发热、血流量增加、不适以及与组胺和/或肝素的产生相关的生理反应。

通常，这些方法包含将SAP直接施用于不期望的炎症部位或有风险发生不期望的炎症的部位。

在示例性实施例中，以有效治疗炎症、炎性疾病或病症、或与该关节处或附近的炎症或其它不期望的免疫活性相关的疾病或病症的一种或多种症状的量将SAP施用于关节中或周围。例如，这些方法可以减轻或预防与关节炎症相关的疼痛、肿胀或僵硬中的一种或多种。

可以例如局部地、通过注射或通过滴注将SAP直接施用于疼痛部位。在其它实施例中，例如通过静脉内注射将SAP施用于血流中，以预防或减轻远离施用点的多个位置处的全身性炎性过程的症状。

还提供了含有一定量SAP的用于在由炎症引起的疼痛部位处或附近提供缓解疼痛的剂量单位。

可以在应用前或应用时，通过使组合物与离子溶液接触或使组合物与体液接触来组装用于治疗炎症或炎性疾病和/或减轻或预防炎症和/或炎性疾病的一种或多种症状的组合物中的SAP。

所有方法可以包含鉴定和选择需要治疗的个体或鉴定炎症部位。在优选实施例中，每天将SAP直接施用于炎症部位一次、两次、三次或更多次。频率将根据症状的严重程度而变化。该调配物可以以乳剂或悬浮液、洗液、软膏、乳膏、凝胶、药膏或粉末以及洗剂的形式应用并持续或缓慢释放。该调配物也可以以可喷雾的形式应用。

在优选实施例中，施用于炎症部位的剂量在施用部位或其它地方不会产生毒性或其它不期望的副作用。例如，每天延长时间多次应用不会造成组织损害或毒性。这些方法可以减轻或预防炎症的一种或多种症状。

还提供了用于减轻或预防与外科手术相关的炎性应答的疼痛和其它症状的方法。在一些实施例中，将SAP组合物涂覆到医疗装置、假肢器官或组织移植物上。可以被涂覆、治疗或以其它方式与自组装肽或拟肽缔合的示例性假肢器官或医疗装置是例如用于移植疗法的外源性组织。将外源性组织植入物植入体内，以替代或加强接受者自身的内源性组织，例如受损、患病或以其它方式有缺陷的或被除去的内源性器官。在一些实施例中，在外科手术之前、期间或之后立即用SAP涂覆、覆盖或以其它方式缔合组织植入物增强了移植外科手术的效果。例如，在一些实施例中，相对于植入未经处理的对照组织，将涂覆有SAP的外源性器官植入受试者内减轻或预防移植物抗宿主疾病或宿主抗移植物疾病。

描述了将SAP施用于炎症部位中或炎症部位上以治疗炎症或炎性疾病、减轻和预防受试者的炎症或炎性疾病和病症的症状的方法。在一些实施例中，可以预防性地将SAP施用于身体内或身体上，以预防鉴定有损伤风险和/或有炎性疾病或病症风险的受试者的炎症或炎性疾病和病症的症状。例如，在一些实施例中，这些方法减轻最近经受外科手术、即将经受外科手术的受试者或在外科手术过程中的受试者的以下中的一种或多种：疼痛、刺激、肿胀、发红或其它变色、感觉丧失、活动性降低、发热、头痛、发痒、流脓、头痛、发冷、肌肉僵硬、关节不动、器官功能丧失、缓激肽对神经末梢的刺激、血流量增加、不适以及与组胺和/或肝素的产生相关的生理反应。

可以通过任何有效地将有效量的SAP递送到炎症部位或有炎症风险的部位的方法来施用SAP。例如，可以通过局部、静脉内、肌内、关节内或腹膜内途径施用组合物。

SAP可以应用于发炎组织的外表面、接触或围绕发炎组织的组织、或一个或多个待治疗的内部身体隔室中。可以与SAP接触的示例性组织包含皮肤、粘膜、肝脏、肺、肠、脑、胃、肌肉、骨骼、脾脏、肾脏、膀胱、生殖泌尿系统、心脏、中枢神经系统、关节(包含关节内腔、软骨和腱)。

可以使用用于施用于预期组织的常规技术来施用SAP调配物，包含但不限于局部施用和通过注射。可以使用注射器或其它合适的递送方式注射SAP的调配物。

在一些实施例中，使用机械递送方式将SAP的调配物直接递送到炎症部位或有炎症风险的部位。对于施用，可以将SAP施用于患有特定炎性病状或病症的受试者。例如，SAP可以施用于已经被诊断患有炎性疾病或病症或患有炎性疾病或病症的一种或多种症状的受试者。通常，受试者为人。因此，使用SAP的方法可以包含鉴定和/或选择需要治疗的受试者的一个或多个步骤。

在一些实施例中，该受试者是患有一种或多种潜在医学病状的患者。示例性潜在医学病状包含代谢性疾病、自身免疫性疾病、免疫缺陷、感染性疾病、癌症和神经病。在一些实施例中，该受试者是正在经受针对潜在医学病状的疗法的患者。因此，在一些实施例中，受试者可能患有与治疗干预相关或由治疗干预引起的一种或多种疾病或病症。对于预防性施用，可以将SAP施用于有风险患上与特定炎性病状或病症相关的症状的受试者。可替代地，可以应用预防性施用以避免诊断患有潜在病状或病症的患者的症状发作。

可以在应用于身体之前、期间或之后组装SAP。例如，可以合成SAP，并将最终调配物暴露于离子溶液中以诱导凝胶形成。可以储存凝胶化结构直至使用。可以在储存前对凝胶化结构进行脱水。可以在模具中凝胶化该结构以形成特定的形状，例如填充或容纳应用于的身体的区域。

在其它实施例中，合成SAP前体并以基本上未组装的形式储存其。未组装的SAP前体可以在储存之前进行干燥。在即将使用之前，可以将脱水或干燥的未组装的SAP暴露于离子溶液中以开始组装。在仍其它实施例中，凝胶化结构以未组装形式应用或植入，并且肽在与体液(如血液)接触时组装。例如，这对允许SAP组装并符合应用位点的形状很有用。

在一些实施例中，方法包含施用包含一种或多种治疗剂、预防剂和/或诊断剂的SAP的调配物，如上文所描述的。当SAP以凝胶化结构形式应用时，该药剂可以被浸渍到SAP结构中和/或涂覆在该结构的表面上。在其它实施例中，该方法包含施用与SAP中的一种或多种共价偶联的药剂。例如，在一些实施例中，SAP的调配物包含pH调节剂，该pH调节剂在施用位点处释放以改变施用位点处的pH。

用于减轻或预防与炎症相关的症状的方法可以包含以下步骤：鉴定需要治疗的受试者和部位；通过将SAP施用于部位或部位附近来治疗部位；以及监测治疗的功效。在一些实施例中，监测治疗功效的步骤包含重复施用。

鉴定需要治疗的受试者和部位可以包含鉴定在受试者内的部位处的炎症和/或自身免疫性病症的一种或多种标志物的步骤。在一些实施例中，SAP包含选择性地结合到表达或展现一种或多种的组织的一种或多种配体。炎症或炎性应答的示例性标志物包含但不限于细胞因子和/或免疫效应细胞的存在或不存在。示例性免疫效应细胞包含巨噬细胞，如大脑和中枢神经系统中的小胶质细胞、肺中的肺泡细胞、肝脏中的库普弗细胞、结缔组织中的组织细胞、肾脏中的系膜细胞、骨骼中的破骨细胞和皮肤中的朗格汉斯细胞。在一些实施例中，通过评估免疫效应细胞的活化状态来确定组织的炎性状态。例如，在一些实施例中，基于巨噬细胞的不同形态学阶段来确定炎性状态。

根据Jonas等人,《公共科学图书馆：综合(PLoS One.)》,7(2):e30763(2012)的方法，用于评估巨噬细胞活化的示例性方法是通过组织学检查进行的，上述文献以全文引用的方式并入本文中。观察到双向小胶质细胞活化(A)和失活(R)的六个阶段(即，阶段1A到6A)。细胞体大小增加，细胞过程数目减少，并且细胞过程缩回并增厚，朝向损伤部位的方向；直到阶段6A，当所有过程消失。相比之下，在失活阶段6R到1R，小胶质细胞返回到展现到初始形态学的逐步再变形的初始部位。类似于阶段1A的那些，在阶段1R中重新形成了细的高度分支过程。除了阶段6R到1R外，此逆变换反映了正向变换：细胞示出被缓慢吸收的多个细胞核。图1阐述了小胶质细胞的形态学上定义的逐步活化和失活的示意图。

SAP减少了与通过免疫细胞进行的抗原识别相关的细胞因子释放。SAP可能会组装成在炎症部位处形成减轻炎症的不期望的症状的物理屏障。因此，SAP可以用于减轻或预防炎性疾病(例如，自身免疫性疾病)的一种或多种症状，该一种或多种症状由T细胞的不期望的活化、细胞因子释放和免疫细胞的对应生物学功能表征。例如，在一些实施例中，SAP减轻或预防疼痛、刺激、肿胀、发红或其它变色、感觉丧失、活动性降低、发热、头痛、发痒、流脓、头痛、发冷、肌肉僵硬、关节不动、器官功能丧失、缓激肽对神经末梢的刺激、血流量增加、不适以及与组胺和/或肝素的产生相关的生理反应(由炎症表征的疾病或病症引起)。实例包含过敏症、哮喘、自身免疫性疾病、乳糜泻、肾小球肾炎、肝炎、炎性肠病、再灌注损伤和移植排斥。

在许多环境中，抑制由疾病和/或损伤引起的与炎症相关的有害炎症可能具有高的临床重要性。已经证明SAP能够减少THP-1细胞的细胞因子产生(参见实例1)。

因此，SAP及其组合物(任选地包含一种或多种另外的治疗剂)可以用于治疗炎症、炎性疾病或病症和/或减轻或预防炎症或炎性疾病或病症的一种或多种症状。

A.自身免疫性疾病

在一些实施例中，SAP及其组合物用于减轻或预防与自身免疫性疾病和病症相关的一种或多种症状。在一些实施例中，自身免疫性疾病/病症是类风湿性关节炎(RA)、全身性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征(Sjogren's syndrome)、狼疮肾炎或多发性硬化。

慢性和持续性炎症是全身性自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎(RA)和全身性红斑狼疮(SLE))的发病机理和进展的主要原因。RA是高度炎性多关节炎，其通常会导致关节破坏、畸形和功能丧失。周围关节的累加对称肿胀是该疾病的标志。关节外特征和全身性症状通常可以发生，并且可以早于关节症状的发作。慢性疼痛、残疾和过高的死亡率是不幸的后遗症。在RA的进展期间，由于滑膜增生和CD4+T细胞、B细胞、CD8+T细胞、巨噬细胞、树突状细胞和嗜中性白细胞浸润进入滑膜基质，发炎关节的滑膜衬里层厚度增加(Feldmann等人,《细胞(Cell)》,85:307-10(1996)；Moreland等人,《新英格兰医学杂志》,337:141-7(1997))。在SLE中，自身抗体的产生导致免疫复合物在许多组织和器官(包含肾小球、皮肤、肺和滑膜)中沉积，从而产生具有特征性慢性炎症和组织损伤的风湿性病变。

B.炎性疾病

在一些实施例中，SAP及其组合物用于减轻或预防受炎性疾病影响的组织内或周围的炎性应答的一种或多种体征或症状。因此，提供了将SAP施用于一个或多个炎症部位以减轻和预防炎性疾病的症状的方法。

在一些实施例中，与未经处理的对照相比，在由不期望的炎症导致的患病或受损的组织中或周围存在SAP会减少或预防受损程度。

与炎性应答的不期望的症状相关的示例性炎性疾病和病症包含但不限于哮喘、脑炎、炎性肠病、慢性阻塞性肺病(COPD)、过敏性病症、败血性休克、肺纤维化、未分化脊柱关节病、未分化关节病、关节炎、退行性关节病、炎性骨质溶解、盆腔炎、由创伤引起的炎症、咽炎、皮肤炎(包含过敏性接触性皮炎)、慢性消化性溃疡、牙周炎和由慢性病毒或细菌感染引起的慢性炎症。

一些但不是全部类型的关节炎是误发炎症的结果。关节炎是描述关节中炎症的总称。与炎症相关的一些类型的关节炎包含类风湿性关节炎、银屑病关节炎和痛风性关节炎。可能与炎症无关的关节和肌肉骨骼系统的其它疼痛病状包含骨关节炎、纤维肌痛、肌肉性下背部痛和肌肉颈部疼痛。

C.有效量和对照物

SAP可以治疗性地施用以实现治疗益处，或预防性地施用以实现预防益处，或实现治疗益处和预防益处两者。

有效量可以指足以减轻或最小化自身免疫性应答或炎性应答或移植排斥的一种或多种症状的SAP的量。有效量也可以指在疾病症状的管理中提供益处的SAP的量。

在优选实施例中，SAP在施用部位(例如，在炎症部位处)保留足以产生有益效果的时间段。通常，SAP以有效量施用于不期望的炎症部位，以实现临床上显著的结果。有效剂量和浓度是提供益处的剂量和浓度并且可以根据期望的治疗或预防结果确定。例如，SAP可以有效减轻和预防炎性疾病或病症的一种或多种症状。可以由SAP预防、减轻或以其它方式调节的示例性症状包含但不限于疼痛、刺激、组织的炎症和肿胀、周围组织的发红或变色、头疼、发热及其组合。

在特定实施例中，以有效减轻或预防由于关节处的炎症引起的疼痛和/或肿胀的量施用SAP。

在一些实施例中，以有效在施用部位处提供不渗流体屏障的量将SAP施用于炎症部位或有炎症风险的部位。在一些实施例中，该屏障结构有效地预防体液和污染物通过该结构的移动。因此，SAP可以减少或预防促炎细胞和/或信号从身体内的一个位置通到另一位置。例如，在一些实施例中，SAP通过预防或减少内源性促炎细胞向感染或组织损伤部位的移动来减轻感染或受损组织部位处的炎症。在其它实施例中，SAP通过预防或减少促炎细胞或物质远离感染或组织损伤部位的移动来预防或减轻感染或受损组织部位处的炎症的一种或多种症状。例如，通过为污染物、病原体、促炎细胞或其它药剂的通过提供物理屏障减轻炎症可以诱导减轻或预防组织损伤的生理反应、诱导或增强愈合、减少或预防疤痕或这些的组合。

对于指导(例如，在剂量和浓度方面)，可以查阅文本如Goodman和Gilman的《治疗学的药理学基础(The Pharmacological Basis of Therapeutics)》,第10版以及Katzung,《基础和临床药理学(Basic and Clinical Pharmacology)》。

炎症和免疫细胞活化的症状可以通过本领域已知的方法在施用组合物之前和之后进行测量。在施用后的若干天，例如在施用后的1、7、14和30天，使用每天的相同评估程序对受试者(例如，人类患者)进行评估。在每个时间点获得针对每个受试者的一个或多个测量结果，例如约五个。该检查可以涉及对标准的观察，如细胞、耀斑和纤维蛋白的存在。

本文所引用的所有参考文献都以全文引用的方式并入。通过参考以下非限制性实例，将进一步理解本说明书。

实例1：SAP减轻免疫细胞作用

使用体外测定检查SAP的抗炎效应，以评估在存在SAP的情况下通过人THP-1细胞进行的细胞因子释放。通过细胞因子释放来评估响应于抗原的THP-1细胞活化的测量。

测量SAP对对照(静止)T细胞的效应

将含人THP-1细胞的培养基(含1×10

使用在不存在RADA-16的情况下的人THP-1细胞作为对照，以评估“静止”非活性THP-1细胞中的细胞因子产生的基线水平。

为了评估THP-1细胞活化时的细胞因子释放，将来自鼠伤寒沙门氏菌(Salmonellatyphimurium)的脂多糖(LPS)(目录号L-7261；密苏里州圣路易斯西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO))以1μg/ml的浓度添加到THP-1细胞中。

测量SAP对T细胞对活化的应答的效应

为了确定细胞因子释放时将THP-1细胞暴露于RADA-16(SEQ ID NO:1)的效应，将LPS添加到1μg/孔、10μg/孔或100μg/孔的RADA-16样品中的每一种中，并且然后添加到THP-1细胞中。

通过凝胶电泳检查脂多糖(LPS)与SAP材料之间潜在的直接相互作用。

使用PROTEOME PROFILER

如以下表4所示，在任何所测试的浓度下，RADA-16(SEQ ID NO:1)不诱导超过基线水平的细胞因子释放。

电泳显示脂多糖与SAP之间无相互作用。

当将LPS添加到RADA-16(SEQ ID NO:1)溶液中并将细胞暴露于LPS/RADA混合物时，观察到补体组分C5a、TNFSF2、IL-6、IL-8/CXCL8、MCP-1/CCL2、MIP-1/CCL3、MIP-1/CCL4和IL-1/IL1-F2中的每一种的细胞因子释放水平降低，如图2A-2H所描绘的。

RADA-16(SEQ ID NO:1)的存在预防或减少在暴露于抗原(LPS)时通过THP-1细胞释放的细胞因子。对于其它自组装序列，观察到类似结果。

表4：以1μg/孔、10μg/孔或100μg/孔的RADA-16(SEQ ID NO:1)或LPS刺激的细胞和作为对照(基线)的仅未经处理的细胞的细胞因子释放测定结果。

实例2：SAP在肝脏中展现出抗炎效应

使用肝损伤模型检查EARA-16(SEQ ID NO:89)和RADA-16(SEQ ID NO:1)SAP的抗炎效应。通过免疫组织化学ED-1反应性(ED-1作为巨噬细胞活化的标志物)来测定炎症水平。

将猪或成年斯普拉格-道利大鼠(Sprague-Dawley rat)麻醉并在无菌条件下打开其腹膜内腔。对于每只动物，将肝脏暴露，并且然后经受8mm(猪)或4mm(大鼠)穿孔活检。

然后，将穿孔部位烧灼或用酸(对于pH对照)、盐水或RADA-16(SEQ ID NO:1)或EARA-16(SEQ ID NO:89)溶液处理。使动物存活长达14天。然后处死动物并采集其肝脏并切片。ED-1抗体用于通过免疫组织化学(IHC)确定肝脏中炎症的水平和巨噬细胞的活化。

使用猪肝损伤模型，与治疗后第7天观察到的盐水或烧灼对照相比，应用EARA-16(SEQ ID NO:89)显著降低了炎症水平(图3A)。

在大鼠肝损伤模型中，与盐水或酸对照相比，在所有观察到的时间点应用EARA-16(SEQ ID NO:89)或RADA-16(SEQ ID NO:1)显著降低了炎症水平(图3B)。

这些数据表明，自组装肽如RADA-16和EARA-16在应用于器官或组织(例如，在其损伤部位处)时会减轻和/或预防炎症。

实例3：SAP在急性肾脏损伤模型中展现出抗炎效应

检查了EARA-16(SEQ ID NO:89)和RADA-肾脏特异性肽缀合物(Ac-(RADA)

将成年斯普拉格-道利大鼠麻醉并在无菌条件下打开其腹膜内腔。对于每只动物，将肾脏暴露，并且然后使其经受刺伤损伤。

然后，在损伤部位处进行烧灼以止血。烧灼后，不对损伤部位进行处理，并且闭合动物，或者用3％EARA-16(SEQ ID NO:89)溶液或1％KS(SEQ ID NO:413)溶液处理该部位。使动物存活长达14天。然后处死动物并采集其肾脏并切片。ED-1抗体用于通过免疫组织化学(IHC)确定肾脏中炎症的水平和巨噬细胞的活化。对于每种实验状况，n＝3(最大值)。

没有损伤但在与实验动物的位置类似的位置向肾脏应用盐水的动物用作对照(n＝8)。

处死动物后，检查其肾脏并执行IHC以确定肾脏定居巨噬细胞的活化水平。SAP有效减轻急性肾损伤后的炎症(图4)。与仅烧灼对照相比，在治疗病例中观察到炎症减轻(图4)。仅烧灼病状在损伤部位和周围肾脏组织中示出广泛的炎症(图4)。与仅烧灼病状相比，在存活第7天和第14天，KS处理组分别降低68％和66％。与仅烧灼病状相比，在存活第7天和第14天，EARA-16(SEQ ID NO:89)处理组示出炎症分别降低80％和66％。

此数据表明，包含与组织特异性肽缀合的SAP的SAP可以有效用于减轻损伤(如烧伤或外科手术)后的炎症。

实例4：SAP在嗅球损伤模型中展现出抗炎效应

使用嗅球损伤模型检查EARA-16(SEQ ID NO:89)和RADA-16(SEQ ID NO:1)的抗炎效应。对于作为反应性星形胶质细胞的指标的胶质纤维酸性蛋白(GFAP)，通过免疫组织化学染色测定炎症水平。

简而言之，单侧切除成年斯普拉格-道利大鼠的嗅球，并且然后用作为对照的盐水或RADA-16(SEQ ID NO:1)或EARA-16(SEQ ID NO:89)溶液(每种以1％和3％使用)之一处理切口。在外科手术时将SAP材料注射到横切后的切口中。在2、7或14天后处死动物。

更详细的方案如下：用氯胺酮(80mg/kg，腹腔内)和甲苯噻嗪(8mg/kg，腹腔内)的混合物麻醉成年斯普拉格-道利大鼠。剃头并用5％碘溶液进行头表面的彻底消毒。通过在覆盖嗅球的区域中距额骨中线2mm的任一侧钻两个钻孔(直径2mm，前囟前8mm)来暴露双侧嗅球。用具有钝端和一个尖锐边缘的白内障刀进行外科手术。在嗅球中间进行切割。刀的钝边缘沿嗅球的中线插入，以防止对矢状窦造成损伤，直到刀的尖端轻轻地接触脑的底部而没有穿透硬脑膜。然后将刀侧向移动以横切球，直到其达到孔的侧边缘为止。然后将刀旋转并拉出，以在侧面处完全切割该球。此程序是根据若干个先前研究中描述的方法进行修改的，这些研究试图从脑的其它部位分离出嗅球(Ahrens和Freeman 2001；Allison 1953；Chaput 1983；Freeman 1968；Koliatsos等人2004；Munirathinam等人1997)。

进行切割后，使用这些溶液中的一种溶液来处理损伤部位：使用没有微型注射器的自建液压注射系统，将10μl盐水(对照组)或EARA-16(SEQ ID NO:89)或RADA-16(SEQ IDNO:1)SAP(以1％和3％的浓度)均匀地注射到伤口部位中。此技术是根据Bullier和其它人(Bullier等人1980；Fish和Rhoades 1981；Kratskin等人1997；Meyers和Snow 1981；Price等人1977；Shipley 1982)所描述的类似方法进行修改的。注意控制盐水或SAP的注射速度。注射后，在将动物放回其笼子之前，将伤口闭合并将动物放置在温暖的地方进行恢复。

切开后第2、7和14天，用过量的戊巴比妥(160mg/kg体重)处死动物，并用40.01M磷酸盐缓冲液(PBS)，然后用含4％多聚甲醛的0.1M磷酸盐缓冲液(pH 7.4)PBS进行心脏灌注。切除大脑并在4℃的温度下在4％多聚甲醛中后固定过夜。然后，在4℃下用30％蔗糖溶液冷冻保护脑。将最佳切削温度化合物(

简而言之，在0.01M PBS中洗涤3次(每次5分钟)来执行每个步骤。通过在室温下浸入含有0.3％曲通、2.5％牛血清白蛋白(BSA；美国爱荷华州安可尼普罗利恩特公司(Proliant Co,Ankeny,IA,USA))和10％山羊血清的封闭溶液中持续1小时来进行预封闭。然后，将切片在含有兔抗IBA1(离子钙结合衔接分子1；1:500；日本大阪和光纯药化学工业有限公司(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.Osaka,Japan))和小鼠抗大鼠CD 68(EDI)(1:1000；AbD Serotech公司，D-40470，杜塞尔多夫，德国)的第一抗体稀释液中在4℃下温育过夜。将连续切片与小鼠抗GFAP(西格玛，1:1000)一起温育。然后将切片在0.01M磷酸盐缓冲盐水中洗涤(10分钟，3次)，并在室温下与次级抗体稀释液温育2小时(山羊抗兔568、山羊抗小鼠488(加利福尼亚州卡尔斯巴德英杰公司(Invitrogen,Carlsbad,California)，1:400))。然后，将载玻片在0.01M磷酸盐缓冲盐水中洗涤(10分钟，3次)，用带有DAPI(4',6-二脒基-2'-苯基吲哚-二盐酸盐；丹麦格洛斯楚普丹科公司(Dako Ltd,Glostrup,Denmark))的荧光素封固剂进行载玻片覆盖。所有图像使用装配有spot相机的卡尔·蔡司Flour显微镜(德国上科亨卡尔·蔡司公司(Carl Zeiss Inc.Oberkochen,Germany))在20倍物镜下拍摄。在图像采集期间，所有照明级别是固定的。

在所有时间点上，观察到在与盐水对照(图5)相比时，用SAP(以两种评估浓度)进行的处理减轻了相对炎症。在若干种情况(1％和3％RADA-16(SEQ ID NO:1)和1％EARA-16(SEQ ID NO:89))下，反应性星形胶质细胞的活化在第7天增加，随后在第14天降低(图5)。盐水对照中的炎症水平在14天内继续增加。还显示出3％EARA-16(SEQ ID NO:89)组展现出增加的炎症水平，但是以比盐水对照慢得多的速率增加。对于每种情况，N＝7。

序列表

<110> 阿奇生物外科有限公司（Arch Biosurgery, Inc.）

NORCHI, TERRENCE

ELLIS-BEHNKE, RUTLEDGE

<120> 用于减轻炎症症状的SAP和拟肽组合物

<130> CNS 110 PCT

<150> 62/647,082

<151> 2018-03-23

<160> 430

<170> PatentIn版本3.5

<210> 1

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 1

Arg Ala Asp Ala Arg Ala Asp Ala Arg Ala Asp Ala Arg Ala Asp Ala

1 5 10 15

<210> 2

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 2

Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly

1 5 10 15

<210> 3

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 3

Ser Ala Ser Ala Ser Ala Ser Ala Ser Ala Ser Ala Ser Ala Ser Ala

1 5 10 15

<210> 4

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 4

Ser Val Ser Val Ser Val Ser Val Ser Val Ser Val Ser Val Ser Val

1 5 10 15

<210> 5

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 5

Ser Leu Ser Leu Ser Leu Ser Leu Ser Leu Ser Leu Ser Leu Ser Leu

1 5 10 15

<210> 6

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 6

Ser Ile Ser Ile Ser Ile Ser Ile Ser Ile Ser Ile Ser Ile Ser Ile

1 5 10 15

<210> 7

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 7

Ser Met Ser Met Ser Met Ser Met Ser Met Ser Met Ser Met Ser Met

1 5 10 15

<210> 8

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 8

Ser Phe Ser Phe Ser Phe Ser Phe Ser Phe Ser Phe Ser Phe Ser Phe

1 5 10 15

<210> 9

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 9

Ser Trp Ser Trp Ser Trp Ser Trp Ser Trp Ser Trp Ser Trp Ser Trp

1 5 10 15

<210> 10

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 10

Ser Pro Ser Pro Ser Pro Ser Pro Ser Pro Ser Pro Ser Pro Ser Pro

1 5 10 15

<210> 11

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 11

Thr Gly Thr Gly Thr Gly Thr Gly Thr Gly Thr Gly Thr Gly Thr Gly

1 5 10 15

<210> 12

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 12

Thr Ala Thr Ala Thr Ala Thr Ala Thr Ala Thr Ala Thr Ala Thr Ala

1 5 10 15

<210> 13

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 13

Thr Val Thr Val Thr Val Thr Val Thr Val Thr Val Thr Val Thr Val

1 5 10 15

<210> 14

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 14

Thr Leu Thr Leu Thr Leu Thr Leu Thr Leu Thr Leu Thr Leu Thr Leu

1 5 10 15

<210> 15

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 15

Thr Ile Thr Ile Thr Ile Thr Ile Thr Ile Thr Ile Thr Ile Thr Ile

1 5 10 15

<210> 16

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 16

Thr Met Thr Met Thr Met Thr Met Thr Met Thr Met Thr Met Thr Met

1 5 10 15

<210> 17

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 17

Thr Phe Thr Phe Thr Phe Thr Phe Thr Phe Thr Phe Thr Phe Thr Phe

1 5 10 15

<210> 18

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 18

Thr Trp Thr Trp Thr Trp Thr Trp Thr Trp Thr Trp Thr Trp Thr Trp

1 5 10 15

<210> 19

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 19

Thr Pro Thr Pro Thr Pro Thr Pro Thr Pro Thr Pro Thr Pro Thr Pro

1 5 10 15

<210> 20

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 20

Cys Gly Cys Gly Cys Gly Cys Gly Cys Gly Cys Gly Cys Gly Cys Gly

1 5 10 15

<210> 21

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 21

Cys Ala Cys Ala Cys Ala Cys Ala Cys Ala Cys Ala Cys Ala Cys Ala

1 5 10 15

<210> 22

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 22

Cys Val Cys Val Cys Val Cys Val Cys Val Cys Val Cys Val Cys Val

1 5 10 15

<210> 23

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 23

Cys Leu Cys Leu Cys Leu Cys Leu Cys Leu Cys Leu Cys Leu Cys Leu

1 5 10 15

<210> 24

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 24

Cys Ile Cys Ile Cys Ile Cys Ile Cys Ile Cys Ile Cys Ile Cys Ile

1 5 10 15

<210> 25

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 25

Cys Met Cys Met Cys Met Cys Met Cys Met Cys Met Cys Met Cys Met

1 5 10 15

<210> 26

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 26

Cys Phe Cys Phe Cys Phe Cys Phe Cys Phe Cys Phe Cys Phe Cys Phe

1 5 10 15

<210> 27

<211> 15

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 27

Cys Trp Cys Trp Cys Trp Cys Trp Cys Trp Cys Trp Cys Trp Cys

1 5 10 15

<210> 28

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 28

Cys Pro Cys Pro Cys Pro Cys Pro Cys Pro Cys Pro Cys Pro Cys Pro

1 5 10 15

<210> 29

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 29

Tyr Gly Tyr Gly Tyr Gly Tyr Gly Tyr Gly Tyr Gly Tyr Gly Tyr Gly

1 5 10 15

<210> 30

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 30

Tyr Ala Tyr Ala Tyr Ala Tyr Ala Tyr Ala Tyr Ala Tyr Ala Tyr Ala

1 5 10 15

<210> 31

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 31

Tyr Val Tyr Val Tyr Val Tyr Val Tyr Val Tyr Val Tyr Val Tyr Val

1 5 10 15

<210> 32

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 32

Tyr Leu Tyr Leu Tyr Leu Tyr Leu Tyr Leu Tyr Leu Tyr Leu Tyr Leu

1 5 10 15

<210> 33

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 33

Tyr Ile Tyr Ile Tyr Ile Tyr Ile Tyr Ile Tyr Ile Tyr Ile Tyr Ile

1 5 10 15

<210> 34

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 34

Tyr Met Tyr Met Tyr Met Tyr Met Tyr Met Tyr Met Tyr Met Tyr Met

1 5 10 15

<210> 35

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 35

Tyr Phe Tyr Phe Tyr Phe Tyr Phe Tyr Phe Tyr Phe Tyr Phe Tyr Phe

1 5 10 15

<210> 36

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 36

Tyr Trp Tyr Trp Tyr Trp Tyr Trp Tyr Trp Tyr Trp Tyr Trp Tyr Trp

1 5 10 15

<210> 37

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 37

Tyr Pro Tyr Pro Tyr Pro Tyr Pro Tyr Pro Tyr Pro Tyr Pro Tyr Pro

1 5 10 15

<210> 38

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 38

Asn Gly Asn Gly Asn Gly Asn Gly Asn Gly Asn Gly Asn Gly Asn Gly

1 5 10 15

<210> 39

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 39

Asn Ala Asn Ala Asn Ala Asn Ala Asn Ala Asn Ala Asn Ala Asn Ala

1 5 10 15

<210> 40

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 40

Asn Val Asn Val Asn Val Asn Val Asn Val Asn Val Asn Val Asn Val

1 5 10 15

<210> 41

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 41

Asn Leu Asn Leu Asn Leu Asn Leu Asn Leu Asn Leu Asn Leu Asn Leu

1 5 10 15

<210> 42

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 42

Asn Ile Asn Ile Asn Ile Asn Ile Asn Ile Asn Ile Asn Ile Asn Ile

1 5 10 15

<210> 43

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 43

Asn Met Asn Met Asn Met Asn Met Asn Met Asn Met Asn Met Asn Met

1 5 10 15

<210> 44

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 44

Asn Phe Asn Phe Asn Phe Asn Phe Asn Phe Asn Phe Asn Phe Asn Phe

1 5 10 15

<210> 45

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 45

Asn Trp Asn Trp Asn Trp Asn Trp Asn Trp Asn Trp Asn Trp Asn Trp

1 5 10 15

<210> 46

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 46

Asn Pro Asn Pro Asn Pro Asn Pro Asn Pro Asn Pro Asn Pro Asn Pro

1 5 10 15

<210> 47

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 47

Gln Gly Gln Gly Gln Gly Gln Gly Gln Gly Gln Gly Gln Gly Gln Gly

1 5 10 15

<210> 48

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 48

Gln Ala Gln Ala Gln Ala Gln Ala Gln Ala Gln Ala Gln Ala Gln Ala

1 5 10 15

<210> 49

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 49

Gln Val Gln Val Gln Val Gln Val Gln Val Gln Val Gln Val Gln Val

1 5 10 15

<210> 50

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 50

Gln Leu Gln Leu Gln Leu Gln Leu Gln Leu Gln Leu Gln Leu Gln Leu

1 5 10 15

<210> 51

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 51

Gln Ile Gln Ile Gln Ile Gln Ile Gln Ile Gln Ile Gln Ile Gln Ile

1 5 10 15

<210> 52

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 52

Gln Met Gln Met Gln Met Gln Met Gln Met Gln Met Gln Met Gln Met

1 5 10 15

<210> 53

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 53

Gln Phe Gln Phe Gln Phe Gln Phe Gln Phe Gln Phe Gln Phe Gln Phe

1 5 10 15

<210> 54

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 54

Gln Trp Gln Trp Gln Trp Gln Trp Gln Trp Gln Trp Gln Trp Gln Trp

1 5 10 15

<210> 55

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 55

Gln Pro Gln Pro Gln Pro Gln Pro Gln Pro Gln Pro Gln Pro Gln Pro

1 5 10 15

<210> 56

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 56

Ala Glu Ala Lys Ala Glu Ala Lys Ala Glu Ala Lys Ala Glu Ala Lys

1 5 10 15

<210> 57

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 57

Arg Ala Asp Ala

1

<210> 58

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 58

Arg Ala Glu Ala Arg Ala Glu Ala Arg Ala Glu Ala Arg Ala Glu Ala

1 5 10 15

<210> 59

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 59

Lys Ala Asp Ala Lys Ala Asp Ala Lys Ala Asp Ala Lys Ala Asp Ala

1 5 10 15

<210> 60

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 60

Ala Arg Ala Asp Ala Arg Ala Asp Ala Arg Ala Asp Ala

1 5 10

<210> 61

<211> 20

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 61

Arg Ala Asp Ala Arg Ala Asp Ala Arg Ala Asp Ala Arg Ala Asp Ala

1 5 10 15

Arg Ala Asp Ala

20

<210> 62

<211> 21

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 62

Ala Arg Ala Asp Ala Arg Ala Asp Ala Arg Ala Asp Ala Arg Ala Asp

1 5 10 15

Ala Arg Ala Asp Ala

20

<210> 63

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 63

Ala Arg Ala Asp Ala Arg Ala Asp Ala Arg Ala Asp Ala Arg Ala Asp

1 5 10 15

Ala

<210> 64

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 64

Arg Leu Asp Leu Arg Leu Asp Leu Arg Leu Asp Leu Arg Leu Asp Leu

1 5 10 15

<210> 65

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 65

Arg Leu Asp Leu

1

<210> 66

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 66

Arg Leu Asp Leu Arg Leu

1 5

<210> 67

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 67

Arg Ala Asp Ala Arg Ala

1 5

<210> 68

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 68

Leu Arg Leu Asp Leu Arg

1 5

<210> 69

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 69

Ile Glu Ile Lys Ile Glu Ile Lys Ile Glu Ile Lys Ile

1 5 10

<210> 70

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 70

Ile Glu Ile Lys Ile Glu Ile Lys Ile Glu Ile Lys Ile Glu Ile Lys

1 5 10 15

<210> 71

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 71

Ile Glu Ile Lys Ile Glu Ile Lys Ile Glu Ile Lys Ile Glu Ile Lys

1 5 10 15

Ile

<210> 72

<211> 20

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 72

Ile Glu Ile Lys Ile Glu Ile Lys Ile Glu Ile Lys Ile Glu Ile Lys

1 5 10 15

Ile Glu Ile Lys

20

<210> 73

<211> 21

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 73

Ile Glu Ile Lys Ile Glu Ile Lys Ile Glu Ile Lys Ile Glu Ile Lys

1 5 10 15

Ile Glu Ile Lys Ile

20

<210> 74

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 74

Ile Glu Ile Lys Ile Glu Ile Lys Ile Glu Ile Lys

1 5 10

<210> 75

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 75

Glu Ile Lys Ile Glu Ile Lys Ile Glu Ile Lys Ile Glu Ile Lys Ile

1 5 10 15

<210> 76

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 76

Glu Ala Lys Ala Glu Ala Lys Ala Glu Ala Lys Ala Glu Ala Lys Ala

1 5 10 15

<210> 77

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 77

Glu Ala Lys Ala

1

<210> 78

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 78

Glu Ala Lys Ala Glu Ala Lys Ala Glu Ala

1 5 10

<210> 79

<211> 20

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 79

Glu Ala Lys Ala Glu Ala Lys Ala Glu Ala Lys Ala Glu Ala Lys Ala

1 5 10 15

Glu Ala Lys Ala

20

<210> 80

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 80

Ala Glu Ala Lys Ala Glu Ala Lys Ala Glu Ala Lys Ala Glu Ala Lys

1 5 10 15

Ala

<210> 81

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 81

Ala Glu Ala Lys Ala Glu Ala Lys Ala Glu Ala Lys Ala

1 5 10

<210> 82

<211> 18

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 82

Arg Ala Asp Ala Arg Ala Asp Ala Arg Ala Asp Ala Arg Ala Asp Leu

1 5 10 15

Arg Ala

<210> 83

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D-精氨酸

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> D-丙氨酸

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (3)..(3)

<223> D-天冬氨酸

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (4)..(4)

<223> D-丙氨酸

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (5)..(5)

<223> D-精氨酸

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> D-丙氨酸

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (7)..(7)

<223> D-天冬氨酸

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> D-丙氨酸

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (9)..(9)

<223> D-精氨酸

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (10)..(10)

<223> D-丙氨酸

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (11)..(11)

<223> D-天冬氨酸

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (12)..(12)

<223> D-丙氨酸

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (13)..(13)

<223> D-精氨酸

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (14)..(14)

<223> D-丙氨酸

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (15)..(15)

<223> D-天冬氨酸

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (16)..(16)

<223> D-丙氨酸

<400> 83

Arg Ala Asp Ala Arg Ala Asp Ala Arg Ala Asp Ala Arg Ala Asp Ala

1 5 10 15

<210> 84

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D-精氨酸

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> D-丙氨酸

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (3)..(3)

<223> D-天冬氨酸

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (4)..(4)

<223> D-丙氨酸

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (5)..(5)

<223> D-精氨酸

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> D-丙氨酸

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (7)..(7)

<223> D-天冬氨酸

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> D-丙氨酸

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (9)..(9)

<223> D-精氨酸

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (10)..(10)

<223> D-丙氨酸

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (11)..(11)

<223> D-天冬氨酸

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (12)..(12)

<223> D-丙氨酸

<400> 84

Arg Ala Asp Ala Arg Ala Asp Ala Arg Ala Asp Ala

1 5 10

<210> 85

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D-谷氨酸

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> D-丙氨酸

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (3)..(3)

<223> D-赖氨酸

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (4)..(4)

<223> D-丙氨酸

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (5)..(5)

<223> D-谷氨酸

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (6)..(6)

<223> D-丙氨酸

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (7)..(7)

<223> D-赖氨酸

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (8)..(8)

<223> D-丙氨酸

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (9)..(9)

<223> D-谷氨酸

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (10)..(10)

<223> D-丙氨酸

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (11)..(11)

<223> D-赖氨酸

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (12)..(12)

<223> D-丙氨酸

<400> 85

Glu Ala Lys Ala Glu Ala Lys Ala Glu Ala Lys Ala

1 5 10

<210> 86

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D-谷氨酸

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> D-丙氨酸

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (3)..(3)

<223> D-赖氨酸

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (4)..(4)

<223> D-丙氨酸

<400> 86

Glu Ala Lys Ala

1

<210> 87

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> D-精氨酸

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> D-丙氨酸

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (3)..(3)

<223> D-天冬氨酸

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (4)..(4)

<223> D-丙氨酸

<400> 87

Arg Ala Asp Ala

1

<210> 88

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 88

Arg Ala Asp Ala Arg Ala Asp Ala

1 5

<210> 89

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 89

Glu Ala Arg Ala Glu Ala Arg Ala Glu Ala Arg Ala Glu Ala Arg Ala

1 5 10 15

<210> 90

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 90

Glu Ala Arg Ala Glu Ala Arg Ala Glu Ala Arg Ala

1 5 10

<210> 91

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 91

Glu Ala Arg Ala Glu Ala Arg Ala Glu

1 5

<210> 92

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 92

Glu Ala Arg Ala

1

<210> 93

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> NH2

<222> (9)..(9)

<223> C末端胺

<400> 93

Cys Tyr Ile Gln Asn Cys Pro Arg Gly

1 5

<210> 94

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (4)..(5)

<223> 氨基琥珀酰修饰

<220>

<221> NH2

<222> (7)..(7)

<223> C末端胺

<400> 94

Tyr Phe Gln Asn Pro Arg Gly

1 5

<210> 95

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (4)..(5)

<223> 氨基琥珀酰修饰

<220>

<221> NH2

<222> (7)..(7)

<223> C末端胺

<400> 95

Tyr Ile Gln Asn Pro Arg Gly

1 5

<210> 96

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> 3-巯丙酰-D-吡啶基丙氨酸修饰

<220>

<221> NH2

<222> (7)..(7)

<223> C末端胺

<400> 96

Phe Gln Asn Cys Pro Arg Gly

1 5

<210> 97

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> Xaa

<222> (1)..(1)

<223> Xaa =脱氨基青霉胺

<220>

<221> NH2

<222> (10)..(10)

<223> C末端胺

<400> 97

Xaa Tyr Phe Val Asn Cys Pro Asp Arg Gly

1 5 10

<210> 98

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> 3-巯丙酰修饰

<220>

<221> NH2

<222> (8)..(8)

<223> C末端胺

<400> 98

Tyr Phe Gln Asn Cys Pro Arg Gly

1 5

<210> 99

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> 3-巯丙酰修饰

<220>

<221> NH2

<222> (9)..(9)

<223> C末端胺

<400> 99

Tyr Phe Gln Asn Cys Pro Asp Arg Gly

1 5

<210> 100

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> 3-巯丙酰修饰

<400> 100

Tyr Phe Gln Asn Cys Pro Lys

1 5

<210> 101

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> NH2

<222> (9)..(9)

<223> C末端胺

<400> 101

Cys Tyr Phe Gln Asn Cys Pro Lys Gly

1 5

<210> 102

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 102

Cys Tyr Phe Gln Asn Cys Pro Lys

1 5

<210> 103

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> 3-巯丙酰修饰

<220>

<221> NH2

<222> (9)..(9)

<223> C末端胺

<400> 103

Tyr Phe Val Asn Cys Pro Asp Arg Gly

1 5

<210> 104

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> Xaa

<222> (8)..(8)

<223> Xaa = 鸟氨酸

<220>

<221> NH2

<222> (9)..(9)

<223> C末端胺

<400> 104

Cys Phe Ile Gln Asn Cys Pro Xaa Gly

1 5

<210> 105

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> 磷酸吡哆胺修饰

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (2)..(2)

<223> 乙氧基修饰

<220>

<221> Xaa

<222> (8)..(8)

<223> Xaa =瓜氨酸

<220>

<221> NH2

<222> (9)..(9)

<223> C末端胺

<400> 105

Asp Tyr Phe Val Asn Cys Pro Xaa Gly

1 5

<210> 106

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> 磷酸吡哆胺修饰

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> 乙氧基修饰

<220>

<221> NH2

<222> (8)..(8)

<223> C末端胺

<400> 106

Tyr Phe Val Asn Cys Pro Arg Gly

1 5

<210> 107

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> 磷酸吡哆胺修饰

<220>

<221> Me

<222> (1)..(1)

<223> 甲基化

<220>

<221> NH2

<222> (8)..(8)

<223> C末端胺

<400> 107

Tyr Phe Gln Asn Cys Pro Arg Gly

1 5

<210> 108

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> 磷酸吡哆胺修饰

<220>

<221> Me

<222> (1)..(1)

<223> 甲基化

<220>

<221> Xaa

<222> (7)..(7)

<223> Xaa = 鸟氨酸

<220>

<221> NH2

<222> (8)..(8)

<223> C末端胺

<400> 108

Tyr Ile Gln Asn Cys Pro Xaa Gly

1 5

<210> 109

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 109

Gly Asp Arg Gly Asp Ser Pro

1 5

<210> 110

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 110

Gly Asp Arg Gly Asp Ser Pro Ala Ser Ser Lys

1 5 10

<210> 111

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> Xaa

<222> (2)..(2)

<223> Xaa =青霉胺

<400> 111

Gly Xaa Gly Arg Gly Asp Ser Pro Cys Ala

1 5 10

<210> 112

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 112

Gly Arg Ala Asp Ser Pro

1 5

<210> 113

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 113

Gly Arg Gly Asp Asp Ser Pro

1 5

<210> 114

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 114

Gly Arg Gly Asp Asn Pro

1 5

<210> 115

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 115

Gly Arg Gly Asp Ser

1 5

<210> 116

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 116

Gly Arg Gly Asp Ser Pro

1 5

<210> 117

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 117

Gly Arg Gly Asp Ser Pro Cys

1 5

<210> 118

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 118

Gly Arg Gly Asp Ser Pro Lys

1 5

<210> 119

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 119

Gly Arg Gly Asp Thr Pro

1 5

<210> 120

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 120

Gly Arg Gly Glu Ser

1 5

<210> 121

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 121

Gly Arg Gly Glu Ser Pro

1 5

<210> 122

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 122

Gly Arg Gly Glu Thr Pro

1 5

<210> 123

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 123

Lys Gly Asp Ser

1

<210> 124

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 124

Gly Ala Val Ser Thr Ala

1 5

<210> 125

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 125

Trp Thr Val Pro Thr Ala

1 5

<210> 126

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 126

Thr Asp Val Asn Gly Asp Gly Arg His Asp Leu

1 5 10

<210> 127

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 127

Arg Glu Asp Val

1

<210> 128

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 128

Arg Gly Asp Cys

1

<210> 129

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 129

Arg Gly Asp Ser

1

<210> 130

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 130

Arg Gly Asp Ser Pro Ala Ser Ser Lys Pro

1 5 10

<210> 131

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 131

Arg Gly Asp Thr

1

<210> 132

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 132

Arg Gly Asp Val

1

<210> 133

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 133

Arg Gly Glu Ser

1

<210> 134

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 134

Ser Asp Gly Arg

1

<210> 135

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 135

Ser Asp Gly Arg Gly

1 5

<210> 136

<211> 5

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 136

Tyr Arg Gly Asp Ser

1 5

<210> 137

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 137

Glu Gly Val Asn Asp Asn Glu Glu Gly Phe Phe Ser Ala Arg

1 5 10

<210> 138

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 138

Tyr Ala Asp Ser Gly Glu Gly Asp Phe Leu Ala Glu Gly Gly Gly Val

1 5 10 15

Arg

<210> 139

<211> 14

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> Glp修饰

<400> 139

Gly Val Asn Asp Asn Glu Glu Gly Phe Phe Ser Ala Arg Tyr

1 5 10

<210> 140

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 140

Cys Val Ser Val Pro Gln Ala Leu

1 5

<210> 141

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 141

Met Ser Cys Arg Ala Met Met

1 5

<210> 142

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 142

Gly Gly Gly Gly Gly Asp Gly Asp Gly Asp Gly Asp Gly Asp Gly Asp

1 5 10 15

<210> 143

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 143

Gly Gly Gly Gly Gly Glu Gly Glu Gly Glu Gly Glu Gly Glu Gly Glu

1 5 10 15

<210> 144

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 144

Gly Gly Gly Gly Gly Lys Gly Lys Gly Lys Gly Lys Gly Lys Gly Lys

1 5 10 15

<210> 145

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 145

Gly Gly Gly Gly Gly Arg Gly Arg Gly Arg Gly Arg Gly Arg Gly Arg

1 5 10 15

<210> 146

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 146

Gly Gly Gly Gly Gly His Gly His Gly His Gly His Gly His Gly His

1 5 10 15

<210> 147

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 147

Ala Ala Ala Ala Ala Asp Ala Asp Ala Asp Ala Asp Ala Asp Ala Asp

1 5 10 15

<210> 148

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 148

Ala Ala Ala Ala Ala Glu Ala Glu Ala Glu Ala Glu Ala Glu Ala Glu

1 5 10 15

<210> 149

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 149

Ala Ala Ala Ala Ala Lys Ala Lys Ala Lys Ala Lys Ala Lys Ala Lys

1 5 10 15

<210> 150

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 150

Ala Ala Ala Ala Ala Arg Ala Arg Ala Arg Ala Arg Ala Arg Ala Arg

1 5 10 15

<210> 151

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 151

Ala Ala Ala Ala Ala His Ala His Ala His Ala His Ala His Ala His

1 5 10 15

<210> 152

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 152

Val Val Val Val Val Asp Val Asp Val Asp Val Asp Val Asp Val Asp

1 5 10 15

<210> 153

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 153

Val Val Val Val Val Glu Val Glu Val Glu Val Glu Val Glu Val Glu

1 5 10 15

<210> 154

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 154

Val Val Val Val Val Lys Val Lys Val Lys Val Lys Val Lys Val Lys

1 5 10 15

<210> 155

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 155

Val Val Val Val Val Arg Val Arg Val Arg Val Arg Val Arg Val Arg

1 5 10 15

<210> 156

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 156

Val Val Val Val Val His Val His Val His Val His Val His Val His

1 5 10 15

<210> 157

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 157

Leu Leu Leu Leu Leu Asp Leu Asp Leu Asp Leu Asp Leu Asp Leu Asp

1 5 10 15

<210> 158

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 158

Leu Leu Leu Leu Leu Glu Leu Glu Leu Glu Leu Glu Leu Glu Leu Glu

1 5 10 15

<210> 159

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 159

Leu Leu Leu Leu Leu Lys Leu Lys Leu Lys Leu Lys Leu Lys Leu Lys

1 5 10 15

<210> 160

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 160

Leu Leu Leu Leu Leu Arg Leu Arg Leu Arg Leu Arg Leu Arg Leu Arg

1 5 10 15

<210> 161

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 161

Leu Leu Leu Leu Leu His Leu His Leu His Leu His Leu His Leu His

1 5 10 15

<210> 162

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 162

Ile Ile Ile Ile Ile Asp Ile Asp Ile Asp Ile Asp Ile Asp Ile Asp

1 5 10 15

<210> 163

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 163

Ile Ile Ile Ile Ile Glu Ile Glu Ile Glu Ile Glu Ile Glu Ile Glu

1 5 10 15

<210> 164

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 164

Ile Ile Ile Ile Ile Lys Ile Lys Ile Lys Ile Lys Ile Lys Ile Lys

1 5 10 15

<210> 165

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 165

Ile Ile Ile Ile Ile Arg Ile Arg Ile Arg Ile Arg Ile Arg Ile Arg

1 5 10 15

<210> 166

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 166

Ile Ile Ile Ile Ile His Ile His Ile His Ile His Ile His Ile His

1 5 10 15

<210> 167

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 167

Met Met Met Met Met Asp Met Asp Met Asp Met Asp Met Asp Met Asp

1 5 10 15

<210> 168

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 168

Met Met Met Met Met Glu Met Glu Met Glu Met Glu Met Glu Met Glu

1 5 10 15

<210> 169

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 169

Met Met Met Met Met Lys Met Lys Met Lys Met Lys Met Lys Met Lys

1 5 10 15

<210> 170

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 170

Met Met Met Met Met Arg Met Arg Met Arg Met Arg Met Arg Met Arg

1 5 10 15

<210> 171

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 171

Met Met Met Met Met His Met His Met His Met His Met His Met His

1 5 10 15

<210> 172

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 172

Phe Phe Phe Phe Phe Asp Phe Asp Phe Asp Phe Asp Phe Asp Phe Asp

1 5 10 15

<210> 173

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 173

Phe Phe Phe Phe Phe Glu Phe Glu Phe Glu Phe Glu Phe Glu Phe Glu

1 5 10 15

<210> 174

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 174

Phe Phe Phe Phe Phe Lys Phe Lys Phe Lys Phe Lys Phe Lys Phe Lys

1 5 10 15

<210> 175

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 175

Phe Phe Phe Phe Phe Arg Phe Arg Phe Arg Phe Arg Phe Arg Phe Arg

1 5 10 15

<210> 176

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 176

Phe Phe Phe Phe Phe His Phe His Phe His Phe His Phe His Phe His

1 5 10 15

<210> 177

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 177

Trp Trp Trp Trp Trp Asp Trp Asp Trp Asp Trp Asp Trp Asp Trp Asp

1 5 10 15

<210> 178

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 178

Trp Trp Trp Trp Trp Glu Trp Glu Trp Glu Trp Glu Trp Glu Trp Glu

1 5 10 15

<210> 179

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 179

Trp Trp Trp Trp Trp Lys Trp Lys Trp Lys Trp Lys Trp Lys Trp Lys

1 5 10 15

<210> 180

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 180

Trp Trp Trp Trp Trp Arg Trp Arg Trp Arg Trp Arg Trp Arg Trp Arg

1 5 10 15

<210> 181

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 181

Trp Trp Trp Trp Trp His Trp His Trp His Trp His Trp His Trp His

1 5 10 15

<210> 182

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 182

Pro Pro Pro Pro Pro Asp Pro Asp Pro Asp Pro Asp Pro Asp Pro Asp

1 5 10 15

<210> 183

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 183

Pro Pro Pro Pro Pro Glu Pro Glu Pro Glu Pro Glu Pro Glu Pro Glu

1 5 10 15

<210> 184

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 184

Pro Pro Pro Pro Pro Lys Pro Lys Pro Lys Pro Lys Pro Lys Pro Lys

1 5 10 15

<210> 185

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 185

Pro Pro Pro Pro Pro Arg Pro Arg Pro Arg Pro Arg Pro Arg Pro Arg

1 5 10 15

<210> 186

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 186

Pro Pro Pro Pro Pro His Pro His Pro His Pro His Pro His Pro His

1 5 10 15

<210> 187

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 187

Ala Ala Ala Ala Ala Arg Ala Asp Ala Arg Ala Asp Ala Arg Ala Asp

1 5 10 15

<210> 188

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 188

Ala Ala Ala Ala Ala Arg Ala Arg Ala Asp Ala Asp Ala Arg Ala Arg

1 5 10 15

<210> 189

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 189

Ala Ala Ala Ala Ala Glu Ala Lys Ala Glu Ala Lys Ala Glu Ala Lys

1 5 10 15

<210> 190

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 190

Ala Ala Ala Ala Ala Glu Ala Glu Ala Lys Ala Lys Ala Glu Ala Glu

1 5 10 15

<210> 191

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 191

Ala Ala Ala Ala Ala Arg Ala Glu Ala Arg Ala Glu Ala Arg Ala Glu

1 5 10 15

<210> 192

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 192

Ala Ala Ala Ala Ala Arg Ala Arg Ala Glu Ala Glu Ala Arg Ala Glu

1 5 10 15

<210> 193

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 193

Ala Ala Ala Ala Ala Lys Ala Asp Ala Lys Ala Asp Ala Lys Ala Asp

1 5 10 15

<210> 194

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 194

Ala Ala Ala Ala Ala Glu Ala His Ala Glu Ala His Ala Glu Ala His

1 5 10 15

<210> 195

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 195

Ala Ala Ala Ala Ala Glu Ala Glu Ala His Ala His Ala Glu Ala Glu

1 5 10 15

<210> 196

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 196

Ala Ala Ala Ala Ala Arg Ala Arg Ala Arg Ala Arg Ala Asp Ala Asp

1 5 10 15

<210> 197

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 197

Ala Ala Ala Ala Ala Arg Ala Arg Ala Arg Ala Asp Ala Asp Ala Asp

1 5 10 15

<210> 198

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 198

Ala Ala Ala Ala Ala His Ala Asp Ala His Ala Asp Ala His Ala Asp

1 5 10 15

<210> 199

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 199

Ala Ala Ala Ala Ala His Ala Asp Ala Asp Ala His Ala Asp Ala Asp

1 5 10 15

<210> 200

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 200

Ala Ala Ala Ala Ala His Ala Glu Ala Glu Ala His Ala Glu Ala Glu

1 5 10 15

<210> 201

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 201

Gly Gly Gly Gly Gly Arg Gly Asp Gly Arg Gly Asp Gly Arg Gly Asp

1 5 10 15

<210> 202

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 202

Gly Gly Gly Gly Gly Arg Gly Arg Gly Asp Gly Asp Gly Arg Gly Arg

1 5 10 15

<210> 203

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 203

Gly Gly Gly Gly Gly Glu Gly Lys Gly Glu Gly Lys Gly Glu Gly Lys

1 5 10 15

<210> 204

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 204

Gly Gly Gly Gly Gly Glu Gly Glu Gly Lys Gly Lys Gly Glu Gly Glu

1 5 10 15

<210> 205

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 205

Gly Gly Gly Gly Gly Arg Gly Glu Gly Arg Gly Glu Gly Arg Gly Glu

1 5 10 15

<210> 206

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 206

Gly Gly Gly Gly Gly Arg Gly Arg Gly Glu Gly Glu Gly Arg Gly Glu

1 5 10 15

<210> 207

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 207

Gly Gly Gly Gly Gly Lys Gly Asp Gly Lys Gly Asp Gly Lys Gly Asp

1 5 10 15

<210> 208

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 208

Gly Gly Gly Gly Gly Glu Gly His Gly Glu Gly His Gly Glu Gly His

1 5 10 15

<210> 209

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 209

Gly Gly Gly Gly Gly Glu Gly Glu Gly His Gly His Gly Glu Gly Glu

1 5 10 15

<210> 210

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 210

Gly Gly Gly Gly Gly Arg Gly Arg Gly Arg Gly Arg Gly Asp Gly Asp

1 5 10 15

<210> 211

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 211

Gly Gly Gly Gly Gly Arg Gly Arg Gly Arg Gly Asp Gly Asp Gly Asp

1 5 10 15

<210> 212

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 212

Gly Gly Gly Gly Gly His Gly Asp Gly His Gly Asp Gly His Gly Asp

1 5 10 15

<210> 213

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 213

Gly Gly Gly Gly Gly His Gly Asp Gly Asp Gly His Gly Asp Gly Asp

1 5 10 15

<210> 214

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 214

Gly Gly Gly Gly Gly His Gly Glu Gly Glu Gly His Gly Glu Gly Glu

1 5 10 15

<210> 215

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 215

Val Val Val Val Val Arg Val Asp Val Arg Val Asp Val Arg Val Asp

1 5 10 15

<210> 216

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 216

Val Val Val Val Val Arg Val Arg Val Asp Val Asp Val Arg Val Arg

1 5 10 15

<210> 217

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 217

Val Val Val Val Val Glu Val Lys Val Glu Val Lys Val Glu Val Lys

1 5 10 15

<210> 218

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 218

Val Val Val Val Val Glu Val Glu Val Lys Val Lys Val Glu Val Glu

1 5 10 15

<210> 219

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 219

Val Val Val Val Val Arg Val Glu Val Arg Val Glu Val Arg Val Glu

1 5 10 15

<210> 220

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 220

Val Val Val Val Val Arg Val Arg Val Glu Val Glu Val Arg Val Glu

1 5 10 15

<210> 221

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 221

Val Val Val Val Val Lys Val Asp Val Lys Val Asp Val Lys Val Asp

1 5 10 15

<210> 222

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 222

Val Val Val Val Val Glu Val His Val Glu Val His Val Glu Val His

1 5 10 15

<210> 223

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 223

Val Val Val Val Val Glu Val Glu Val His Val His Val Glu Val Glu

1 5 10 15

<210> 224

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 224

Val Val Val Val Val Arg Val Arg Val Arg Val Arg Val Asp Val Asp

1 5 10 15

<210> 225

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 225

Val Val Val Val Val Arg Val Arg Val Arg Val Asp Val Asp Val Asp

1 5 10 15

<210> 226

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 226

Val Val Val Val Val His Val Asp Val His Val Asp Val His Val Asp

1 5 10 15

<210> 227

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 227

Val Val Val Val Val His Val Asp Val Asp Val His Val Asp Val Asp

1 5 10 15

<210> 228

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 228

Val Val Val Val Val His Val Glu Val Glu Val His Val Glu Val Glu

1 5 10 15

<210> 229

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 229

Leu Leu Leu Leu Leu Arg Leu Asp Leu Arg Leu Asp Leu Arg Leu Asp

1 5 10 15

<210> 230

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 230

Leu Leu Leu Leu Leu Arg Leu Arg Leu Asp Leu Asp Leu Arg Leu Arg

1 5 10 15

<210> 231

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 231

Leu Leu Leu Leu Leu Glu Leu Lys Leu Glu Leu Lys Leu Glu Leu Lys

1 5 10 15

<210> 232

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 232

Leu Leu Leu Leu Leu Glu Leu Glu Leu Lys Leu Lys Leu Glu Leu Glu

1 5 10 15

<210> 233

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 233

Leu Leu Leu Leu Leu Arg Leu Glu Leu Arg Leu Glu Leu Arg Leu Glu

1 5 10 15

<210> 234

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 234

Leu Leu Leu Leu Leu Arg Leu Arg Leu Glu Leu Glu Leu Arg Leu Glu

1 5 10 15

<210> 235

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 235

Leu Leu Leu Leu Leu Lys Leu Asp Leu Lys Leu Asp Leu Lys Leu Asp

1 5 10 15

<210> 236

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 236

Leu Leu Leu Leu Leu Glu Leu His Leu Glu Leu His Leu Glu Leu His

1 5 10 15

<210> 237

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 237

Leu Leu Leu Leu Leu Glu Leu Glu Leu His Leu His Leu Glu Leu Glu

1 5 10 15

<210> 238

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 238

Leu Leu Leu Leu Leu Arg Leu Arg Leu Arg Leu Arg Leu Asp Leu Asp

1 5 10 15

<210> 239

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 239

Leu Leu Leu Leu Leu Arg Leu Arg Leu Arg Leu Asp Leu Asp Leu Asp

1 5 10 15

<210> 240

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 240

Leu Leu Leu Leu Leu His Leu Asp Leu His Leu Asp Leu His Leu Asp

1 5 10 15

<210> 241

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 241

Leu Leu Leu Leu Leu His Leu Asp Leu Asp Leu His Leu Asp Leu Asp

1 5 10 15

<210> 242

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 242

Leu Leu Leu Leu Leu His Leu Glu Leu Glu Leu His Leu Glu Leu Glu

1 5 10 15

<210> 243

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 243

Ile Ile Ile Ile Ile Arg Ile Asp Ile Arg Ile Asp Ile Arg Ile Asp

1 5 10 15

<210> 244

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 244

Ile Ile Ile Ile Ile Arg Ile Arg Ile Asp Ile Asp Ile Arg Ile Arg

1 5 10 15

<210> 245

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 245

Ile Ile Ile Ile Ile Glu Ile Lys Ile Glu Ile Lys Ile Glu Ile Lys

1 5 10 15

<210> 246

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 246

Ile Ile Ile Ile Ile Glu Ile Glu Ile Lys Ile Lys Ile Glu Ile Glu

1 5 10 15

<210> 247

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 247

Ile Ile Ile Ile Ile Arg Ile Glu Ile Arg Ile Glu Ile Arg Ile Glu

1 5 10 15

<210> 248

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 248

Ile Ile Ile Ile Ile Arg Ile Arg Ile Glu Ile Glu Ile Arg Ile Glu

1 5 10 15

<210> 249

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 249

Ile Ile Ile Ile Ile Lys Ile Asp Ile Lys Ile Asp Ile Lys Ile Asp

1 5 10 15

<210> 250

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 250

Ile Ile Ile Ile Ile Glu Ile His Ile Glu Ile His Ile Glu Ile His

1 5 10 15

<210> 251

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 251

Ile Ile Ile Ile Ile Glu Ile Glu Ile His Ile His Ile Glu Ile Glu

1 5 10 15

<210> 252

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 252

Ile Ile Ile Ile Ile Arg Ile Arg Ile Arg Ile Arg Ile Asp Ile Asp

1 5 10 15

<210> 253

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 253

Ile Ile Ile Ile Ile Arg Ile Arg Ile Arg Ile Asp Ile Asp Ile Asp

1 5 10 15

<210> 254

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 254

Ile Ile Ile Ile Ile His Ile Asp Ile His Ile Asp Ile His Ile Asp

1 5 10 15

<210> 255

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 255

Ile Ile Ile Ile Ile His Ile Asp Ile Asp Ile His Ile Asp Ile Asp

1 5 10 15

<210> 256

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 256

Ile Ile Ile Ile Ile His Ile Glu Ile Glu Ile His Ile Glu Ile Glu

1 5 10 15

<210> 257

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 257

Met Met Met Met Met Arg Met Asp Met Arg Met Asp Met Arg Met Asp

1 5 10 15

<210> 258

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 258

Met Met Met Met Met Arg Met Arg Met Asp Met Asp Met Arg Met Arg

1 5 10 15

<210> 259

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 259

Met Met Met Met Met Glu Met Lys Met Glu Met Lys Met Glu Met Lys

1 5 10 15

<210> 260

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 260

Met Met Met Met Met Glu Met Glu Met Lys Met Lys Met Glu Met Glu

1 5 10 15

<210> 261

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 261

Met Met Met Met Met Arg Met Glu Met Arg Met Glu Met Arg Met Glu

1 5 10 15

<210> 262

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 262

Met Met Met Met Met Arg Met Arg Met Glu Met Glu Met Arg Met Glu

1 5 10 15

<210> 263

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 263

Met Met Met Met Met Lys Met Asp Met Lys Met Asp Met Lys Met Asp

1 5 10 15

<210> 264

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 264

Met Met Met Met Met Glu Met His Met Glu Met His Met Glu Met His

1 5 10 15

<210> 265

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 265

Met Met Met Met Met Glu Met Glu Met His Met His Met Glu Met Glu

1 5 10 15

<210> 266

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 266

Met Met Met Met Met Arg Met Arg Met Arg Met Arg Met Asp Met Asp

1 5 10 15

<210> 267

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 267

Met Met Met Met Met Arg Met Arg Met Arg Met Asp Met Asp Met Asp

1 5 10 15

<210> 268

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 268

Met Met Met Met Met His Met Asp Met His Met Asp Met His Met Asp

1 5 10 15

<210> 269

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 269

Met Met Met Met Met His Met Asp Met Asp Met His Met Asp Met Asp

1 5 10 15

<210> 270

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 270

Met Met Met Met Met His Met Glu Met Glu Met His Met Glu Met Glu

1 5 10 15

<210> 271

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 271

Phe Phe Phe Phe Phe Arg Phe Asp Phe Arg Phe Asp Phe Arg Phe Asp

1 5 10 15

<210> 272

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 272

Phe Phe Phe Phe Phe Arg Phe Arg Phe Asp Phe Asp Phe Arg Phe Arg

1 5 10 15

<210> 273

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 273

Phe Phe Phe Phe Phe Glu Phe Lys Phe Glu Phe Lys Phe Glu Phe Lys

1 5 10 15

<210> 274

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 274

Phe Phe Phe Phe Phe Glu Phe Glu Phe Lys Phe Lys Phe Glu Phe Glu

1 5 10 15

<210> 275

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 275

Phe Phe Phe Phe Phe Arg Phe Glu Phe Arg Phe Glu Phe Arg Phe Glu

1 5 10 15

<210> 276

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 276

Phe Phe Phe Phe Phe Arg Phe Arg Phe Glu Phe Glu Phe Arg Phe Glu

1 5 10 15

<210> 277

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 277

Phe Phe Phe Phe Phe Lys Phe Asp Phe Lys Phe Asp Phe Lys Phe Asp

1 5 10 15

<210> 278

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 278

Phe Phe Phe Phe Phe Glu Phe His Phe Glu Phe His Phe Glu Phe His

1 5 10 15

<210> 279

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 279

Phe Phe Phe Phe Phe Glu Phe Glu Phe His Phe His Phe Glu Phe Glu

1 5 10 15

<210> 280

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 280

Phe Phe Phe Phe Phe Arg Phe Arg Phe Arg Phe Arg Phe Asp Phe Asp

1 5 10 15

<210> 281

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 281

Phe Phe Phe Phe Phe Arg Phe Arg Phe Arg Phe Asp Phe Asp Phe Asp

1 5 10 15

<210> 282

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 282

Phe Phe Phe Phe Phe His Phe Asp Phe His Phe Asp Phe His Phe Asp

1 5 10 15

<210> 283

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 283

Phe Phe Phe Phe Phe His Phe Asp Phe Asp Phe His Phe Asp Phe Asp

1 5 10 15

<210> 284

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 284

Phe Phe Phe Phe Phe His Phe Glu Phe Glu Phe His Phe Glu Phe Glu

1 5 10 15

<210> 285

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 285

Trp Trp Trp Trp Trp Arg Trp Asp Trp Arg Trp Asp Trp Arg Trp Asp

1 5 10 15

<210> 286

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 286

Trp Trp Trp Trp Trp Arg Trp Arg Trp Asp Trp Asp Trp Arg Trp Arg

1 5 10 15

<210> 287

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 287

Trp Trp Trp Trp Trp Glu Trp Lys Trp Glu Trp Lys Trp Glu Trp Lys

1 5 10 15

<210> 288

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 288

Trp Trp Trp Trp Trp Glu Trp Glu Trp Lys Trp Lys Trp Glu Trp Glu

1 5 10 15

<210> 289

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 289

Trp Trp Trp Trp Trp Arg Trp Glu Trp Arg Trp Glu Trp Arg Trp Glu

1 5 10 15

<210> 290

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 290

Trp Trp Trp Trp Trp Arg Trp Arg Trp Glu Trp Glu Trp Arg Trp Glu

1 5 10 15

<210> 291

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 291

Trp Trp Trp Trp Trp Lys Trp Asp Trp Lys Trp Asp Trp Lys Trp Asp

1 5 10 15

<210> 292

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 292

Trp Trp Trp Trp Trp Glu Trp His Trp Glu Trp His Trp Glu Trp His

1 5 10 15

<210> 293

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 293

Trp Trp Trp Trp Trp Glu Trp Glu Trp His Trp His Trp Glu Trp Glu

1 5 10 15

<210> 294

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 294

Trp Trp Trp Trp Trp Arg Trp Arg Trp Arg Trp Arg Trp Asp Trp Asp

1 5 10 15

<210> 295

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 295

Trp Trp Trp Trp Trp Arg Trp Arg Trp Arg Trp Asp Trp Asp Trp Asp

1 5 10 15

<210> 296

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 296

Trp Trp Trp Trp Trp His Trp Asp Trp His Trp Asp Trp His Trp Asp

1 5 10 15

<210> 297

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 297

Trp Trp Trp Trp Trp His Trp Asp Trp Asp Trp His Trp Asp Trp Asp

1 5 10 15

<210> 298

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 298

Trp Trp Trp Trp Trp His Trp Glu Trp Glu Trp His Trp Glu Trp Glu

1 5 10 15

<210> 299

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 299

Pro Pro Pro Pro Pro Arg Pro Asp Pro Arg Pro Asp Pro Arg Pro Asp

1 5 10 15

<210> 300

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 300

Pro Pro Pro Pro Pro Arg Pro Arg Pro Asp Pro Asp Pro Arg Pro Arg

1 5 10 15

<210> 301

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 301

Pro Pro Pro Pro Pro Glu Pro Lys Pro Glu Pro Lys Pro Glu Pro Lys

1 5 10 15

<210> 302

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 302

Pro Pro Pro Pro Pro Glu Pro Glu Pro Lys Pro Lys Pro Glu Pro Glu

1 5 10 15

<210> 303

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 303

Pro Pro Pro Pro Pro Arg Pro Glu Pro Arg Pro Glu Pro Arg Pro Glu

1 5 10 15

<210> 304

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 304

Pro Pro Pro Pro Pro Arg Pro Arg Pro Glu Pro Glu Pro Arg Pro Glu

1 5 10 15

<210> 305

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 305

Pro Pro Pro Pro Pro Lys Pro Asp Pro Lys Pro Asp Pro Lys Pro Asp

1 5 10 15

<210> 306

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 306

Pro Pro Pro Pro Pro Glu Pro His Pro Glu Pro His Pro Glu Pro His

1 5 10 15

<210> 307

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 307

Pro Pro Pro Pro Pro Glu Pro Glu Pro His Pro His Pro Glu Pro Glu

1 5 10 15

<210> 308

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 308

Pro Pro Pro Pro Pro Arg Pro Arg Pro Arg Pro Arg Pro Asp Pro Asp

1 5 10 15

<210> 309

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 309

Pro Pro Pro Pro Pro Arg Pro Arg Pro Arg Pro Asp Pro Asp Pro Asp

1 5 10 15

<210> 310

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 310

Pro Pro Pro Pro Pro His Pro Asp Pro His Pro Asp Pro His Pro Asp

1 5 10 15

<210> 311

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 311

Pro Pro Pro Pro Pro His Pro Asp Pro Asp Pro His Pro Asp Pro Asp

1 5 10 15

<210> 312

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 312

Pro Pro Pro Pro Pro His Pro Glu Pro Glu Pro His Pro Glu Pro Glu

1 5 10 15

<210> 313

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 313

Ser Ser Ser Ser Ser Arg Ser Asp Ser Arg Ser Asp Ser Arg Ser Asp

1 5 10 15

<210> 314

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 314

Ser Ser Ser Ser Ser Arg Ser Arg Ser Asp Ser Asp Ser Arg Ser Arg

1 5 10 15

<210> 315

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 315

Ser Ser Ser Ser Ser Glu Ser Lys Ser Glu Ser Lys Ser Glu Ser Lys

1 5 10 15

<210> 316

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 316

Ser Ser Ser Ser Ser Glu Ser Glu Ser Lys Ser Lys Ser Glu Ser Glu

1 5 10 15

<210> 317

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 317

Ser Ser Ser Ser Ser Arg Ser Glu Ser Arg Ser Glu Ser Arg Ser Glu

1 5 10 15

<210> 318

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 318

Ser Ser Ser Ser Ser Arg Ser Arg Ser Glu Ser Glu Ser Arg Ser Glu

1 5 10 15

<210> 319

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 319

Ser Ser Ser Ser Ser Lys Ser Asp Ser Lys Ser Asp Ser Lys Ser Asp

1 5 10 15

<210> 320

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 320

Ser Ser Ser Ser Ser Glu Ser His Ser Glu Ser His Ser Glu Ser His

1 5 10 15

<210> 321

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 321

Ser Ser Ser Ser Ser Glu Ser Glu Ser His Ser His Ser Glu Ser Glu

1 5 10 15

<210> 322

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 322

Ser Ser Ser Ser Ser Arg Ser Arg Ser Arg Ser Arg Ser Arg Ser Arg

1 5 10 15

<210> 323

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 323

Ser Ser Ser Ser Ser Arg Ser Arg Ser Arg Ser Arg Ser Asp Ser Asp

1 5 10 15

<210> 324

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 324

Ser Ser Ser Ser Ser Arg Ser Arg Ser Arg Ser Asp Ser Asp Ser Asp

1 5 10 15

<210> 325

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 325

Ser Ser Ser Ser Ser His Ser Asp Ser His Ser Asp Ser His Ser Asp

1 5 10 15

<210> 326

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 326

Ser Ser Ser Ser Ser His Ser His Ser His Ser His Ser His Ser His

1 5 10 15

<210> 327

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 327

Ser Ser Ser Ser Ser His Ser Asp Ser Asp Ser His Ser Asp Ser Asp

1 5 10 15

<210> 328

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 328

Ser Ser Ser Ser Ser His Ser Glu Ser Glu Ser His Ser Glu Ser Glu

1 5 10 15

<210> 329

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 329

Thr Thr Thr Thr Thr Arg Thr Asp Thr Arg Thr Asp Thr Arg Thr Asp

1 5 10 15

<210> 330

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 330

Thr Thr Thr Thr Thr Arg Thr Arg Thr Asp Thr Asp Thr Arg Thr Arg

1 5 10 15

<210> 331

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 331

Thr Thr Thr Thr Thr Glu Thr Lys Thr Glu Thr Lys Thr Glu Thr Lys

1 5 10 15

<210> 332

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 332

Thr Thr Thr Thr Thr Glu Thr Glu Thr Lys Thr Lys Thr Glu Thr Glu

1 5 10 15

<210> 333

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 333

Thr Thr Thr Thr Thr Arg Thr Glu Thr Arg Thr Glu Thr Arg Thr Glu

1 5 10 15

<210> 334

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 334

Thr Thr Thr Thr Thr Arg Thr Arg Thr Glu Thr Glu Thr Arg Thr Glu

1 5 10 15

<210> 335

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 335

Thr Thr Thr Thr Thr Lys Thr Asp Thr Lys Thr Asp Thr Lys Thr Asp

1 5 10 15

<210> 336

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 336

Thr Thr Thr Thr Thr Glu Thr His Thr Glu Thr His Thr Glu Thr His

1 5 10 15

<210> 337

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 337

Thr Thr Thr Thr Thr Glu Thr Glu Thr His Thr His Thr Glu Thr Glu

1 5 10 15

<210> 338

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 338

Thr Thr Thr Thr Thr Arg Thr Arg Thr Arg Thr Arg Thr Arg Thr Arg

1 5 10 15

<210> 339

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 339

Thr Thr Thr Thr Thr Arg Thr Arg Thr Arg Thr Arg Thr Asp Thr Asp

1 5 10 15

<210> 340

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 340

Thr Thr Thr Thr Thr Arg Thr Arg Thr Arg Thr Asp Thr Asp Thr Asp

1 5 10 15

<210> 341

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 341

Thr Thr Thr Thr Thr His Thr Asp Thr His Thr Asp Thr His Thr Asp

1 5 10 15

<210> 342

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 342

Thr Thr Thr Thr Thr His Thr His Thr His Thr His Thr His Thr His

1 5 10 15

<210> 343

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 343

Thr Thr Thr Thr Thr His Thr Asp Thr Asp Thr His Thr Asp Thr Asp

1 5 10 15

<210> 344

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 344

Thr Thr Thr Thr Thr His Thr Glu Thr Glu Thr His Thr Glu Thr Glu

1 5 10 15

<210> 345

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 345

Cys Cys Cys Cys Cys Arg Cys Asp Cys Arg Cys Asp Cys Arg Cys Asp

1 5 10 15

<210> 346

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 346

Cys Cys Cys Cys Cys Arg Cys Arg Cys Asp Cys Asp Cys Arg Cys Arg

1 5 10 15

<210> 347

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 347

Cys Cys Cys Cys Cys Glu Cys Lys Cys Glu Cys Lys Cys Glu Cys Lys

1 5 10 15

<210> 348

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 348

Cys Cys Cys Cys Cys Glu Cys Glu Cys Lys Cys Lys Cys Glu Cys Glu

1 5 10 15

<210> 349

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 349

Cys Cys Cys Cys Cys Arg Cys Glu Cys Arg Cys Glu Cys Arg Cys Glu

1 5 10 15

<210> 350

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 350

Cys Cys Cys Cys Cys Arg Cys Arg Cys Glu Cys Glu Cys Arg Cys Glu

1 5 10 15

<210> 351

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 351

Cys Cys Cys Cys Cys Lys Cys Asp Cys Lys Cys Asp Cys Lys Cys Asp

1 5 10 15

<210> 352

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 352

Cys Cys Cys Cys Cys Glu Cys His Cys Glu Cys His Cys Glu Cys His

1 5 10 15

<210> 353

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 353

Cys Cys Cys Cys Cys Glu Cys Glu Cys His Cys His Cys Glu Cys Glu

1 5 10 15

<210> 354

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 354

Cys Cys Cys Cys Cys Arg Cys Arg Cys Arg Cys Arg Cys Arg Cys Arg

1 5 10 15

<210> 355

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 355

Cys Cys Cys Cys Cys Arg Cys Arg Cys Arg Cys Arg Cys Asp Cys Asp

1 5 10 15

<210> 356

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 356

Cys Cys Cys Cys Cys Arg Cys Arg Cys Arg Cys Asp Cys Asp Cys Asp

1 5 10 15

<210> 357

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 357

Cys Cys Cys Cys Cys His Cys Asp Cys His Cys Asp Cys His Cys Asp

1 5 10 15

<210> 358

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 358

Cys Cys Cys Cys Cys His Cys His Cys His Cys His Cys His Cys His

1 5 10 15

<210> 359

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 359

Cys Cys Cys Cys Cys His Cys Asp Cys Asp Cys His Cys Asp Cys Asp

1 5 10 15

<210> 360

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 360

Cys Cys Cys Cys Cys His Cys Glu Cys Glu Cys His Cys Glu Cys Glu

1 5 10 15

<210> 361

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 361

Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Arg Tyr Asp Tyr Arg Tyr Asp Tyr Arg Tyr Asp

1 5 10 15

<210> 362

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 362

Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Arg Tyr Arg Tyr Asp Tyr Asp Tyr Arg Tyr Arg

1 5 10 15

<210> 363

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 363

Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Glu Tyr Lys Tyr Glu Tyr Lys Tyr Glu Tyr Lys

1 5 10 15

<210> 364

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 364

Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Glu Tyr Glu Tyr Lys Tyr Lys Tyr Glu Tyr Glu

1 5 10 15

<210> 365

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 365

Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Arg Tyr Glu Tyr Arg Tyr Glu Tyr Arg Tyr Glu

1 5 10 15

<210> 366

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 366

Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Arg Tyr Arg Tyr Glu Tyr Glu Tyr Arg Tyr Glu

1 5 10 15

<210> 367

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 367

Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Lys Tyr Asp Tyr Lys Tyr Asp Tyr Lys Tyr Asp

1 5 10 15

<210> 368

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 368

Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Glu Tyr His Tyr Glu Tyr His Tyr Glu Tyr His

1 5 10 15

<210> 369

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 369

Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Glu Tyr Glu Tyr His Tyr His Tyr Glu Tyr Glu

1 5 10 15

<210> 370

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 370

Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Arg Tyr Arg Tyr Arg Tyr Arg Tyr Arg Tyr Arg

1 5 10 15

<210> 371

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 371

Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Arg Tyr Arg Tyr Arg Tyr Arg Tyr Asp Tyr Asp

1 5 10 15

<210> 372

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 372

Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Arg Tyr Arg Tyr Arg Tyr Asp Tyr Asp Tyr Asp

1 5 10 15

<210> 373

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 373

Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr His Tyr Asp Tyr His Tyr Asp Tyr His Tyr Asp

1 5 10 15

<210> 374

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 374

Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr His Tyr His Tyr His Tyr His Tyr His Tyr His

1 5 10 15

<210> 375

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 375

Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr His Tyr Asp Tyr Asp Tyr His Tyr Asp Tyr Asp

1 5 10 15

<210> 376

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 376

Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr His Tyr Glu Tyr Glu Tyr His Tyr Glu Tyr Glu

1 5 10 15

<210> 377

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 377

Asn Asn Asn Asn Asn Arg Asn Asp Asn Arg Asn Asp Asn Arg Asn Asp

1 5 10 15

<210> 378

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 378

Asn Asn Asn Asn Asn Arg Asn Arg Asn Asp Asn Asp Asn Arg Asn Arg

1 5 10 15

<210> 379

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 379

Asn Asn Asn Asn Asn Glu Asn Lys Asn Glu Asn Lys Asn Glu Asn Lys

1 5 10 15

<210> 380

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 380

Asn Asn Asn Asn Asn Glu Asn Glu Asn Lys Asn Lys Asn Glu Asn Glu

1 5 10 15

<210> 381

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 381

Asn Asn Asn Asn Asn Arg Asn Glu Asn Arg Asn Glu Asn Arg Asn Glu

1 5 10 15

<210> 382

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 382

Asn Asn Asn Asn Asn Arg Asn Arg Asn Glu Asn Glu Asn Arg Asn Glu

1 5 10 15

<210> 383

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 383

Asn Asn Asn Asn Asn Lys Asn Asp Asn Lys Asn Asp Asn Lys Asn Asp

1 5 10 15

<210> 384

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 384

Asn Asn Asn Asn Asn Glu Asn His Asn Glu Asn His Asn Glu Asn His

1 5 10 15

<210> 385

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 385

Asn Asn Asn Asn Asn Glu Asn Glu Asn His Asn His Asn Glu Asn Glu

1 5 10 15

<210> 386

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 386

Asn Asn Asn Asn Asn Arg Asn Arg Asn Arg Asn Arg Asn Arg Asn Arg

1 5 10 15

<210> 387

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 387

Asn Asn Asn Asn Asn Arg Asn Arg Asn Arg Asn Arg Asn Asp Asn Asp

1 5 10 15

<210> 388

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 388

Asn Asn Asn Asn Asn Arg Asn Arg Asn Arg Asn Asp Asn Asp Asn Asp

1 5 10 15

<210> 389

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 389

Asn Asn Asn Asn Asn His Asn Asp Asn His Asn Asp Asn His Asn Asp

1 5 10 15

<210> 390

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 390

Asn Asn Asn Asn Asn His Asn His Asn His Asn His Asn His Asn His

1 5 10 15

<210> 391

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 391

Asn Asn Asn Asn Asn His Asn Asp Asn Asp Asn His Asn Asp Asn Asp

1 5 10 15

<210> 392

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 392

Asn Asn Asn Asn Asn His Asn Glu Asn Glu Asn His Asn Glu Asn Glu

1 5 10 15

<210> 393

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 393

Gln Gln Gln Gln Gln Arg Gln Asp Gln Arg Gln Asp Gln Arg Gln Asp

1 5 10 15

<210> 394

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 394

Gln Gln Gln Gln Gln Arg Gln Arg Gln Asp Gln Asp Gln Arg Gln Arg

1 5 10 15

<210> 395

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 395

Gln Gln Gln Gln Gln Glu Gln Lys Gln Glu Gln Lys Gln Glu Gln Lys

1 5 10 15

<210> 396

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 396

Gln Gln Gln Gln Gln Glu Gln Glu Gln Lys Gln Lys Gln Glu Gln Glu

1 5 10 15

<210> 397

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 397

Gln Gln Gln Gln Gln Arg Gln Glu Gln Arg Gln Glu Gln Arg Gln Glu

1 5 10 15

<210> 398

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 398

Gln Gln Gln Gln Gln Arg Gln Arg Gln Glu Gln Glu Gln Arg Gln Glu

1 5 10 15

<210> 399

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 399

Gln Gln Gln Gln Gln Lys Gln Asp Gln Lys Gln Asp Gln Lys Gln Asp

1 5 10 15

<210> 400

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 400

Gln Gln Gln Gln Gln Glu Gln His Gln Glu Gln His Gln Glu Gln His

1 5 10 15

<210> 401

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 401

Gln Gln Gln Gln Gln Glu Gln Glu Gln His Gln His Gln Glu Gln Glu

1 5 10 15

<210> 402

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 402

Gln Gln Gln Gln Gln Arg Gln Arg Gln Arg Gln Arg Gln Arg Gln Arg

1 5 10 15

<210> 403

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 403

Gln Gln Gln Gln Gln Arg Gln Arg Gln Arg Gln Arg Gln Asp Gln Asp

1 5 10 15

<210> 404

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 404

Gln Gln Gln Gln Gln Arg Gln Arg Gln Arg Gln Asp Gln Asp Gln Asp

1 5 10 15

<210> 405

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 405

Gln Gln Gln Gln Gln His Gln Asp Gln His Gln Asp Gln His Gln Asp

1 5 10 15

<210> 406

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 406

Gln Gln Gln Gln Gln His Gln His Gln His Gln His Gln His Gln His

1 5 10 15

<210> 407

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 407

Gln Gln Gln Gln Gln His Gln Asp Gln Asp Gln His Gln Asp Gln Asp

1 5 10 15

<210> 408

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 408

Gln Gln Gln Gln Gln His Gln Glu Gln Glu Gln His Gln Glu Gln Glu

1 5 10 15

<210> 409

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> 磷酸吡哆胺修饰

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> 甲基化

<220>

<221> Xaa

<222> (7)..(7)

<223> Xaa = 鸟氨酸

<220>

<221> NH2

<222> (8)..(8)

<223> C末端胺

<400> 409

Tyr Ile Thr Asn Cys Pro Xaa Tyr

1 5

<210> 410

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> 3-巯丙酰修饰

<400> 410

Tyr Phe Gln Asn Cys Pro Arg

1 5

<210> 411

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> NH2

<222> (9)..(9)

<223> C末端胺

<400> 411

Cys Tyr Phe Gln Asn Cys Pro Arg Gly

1 5

<210> 412

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 412

Cys Tyr Phe Gln Asn Cys Pro Arg

1 5

<210> 413

<211> 20

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(1)

<223> 乙酰化

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (20)..(20)

<223> C末端酰胺

<400> 413

Arg Ala Asp Ala Arg Ala Asp Ala Arg Ala Asp Ala Cys Val Ser Val

1 5 10 15

Pro Gln Ala Leu

20

<210> 414

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 414

Arg Ala Arg Ala Arg Ala Asp Ala Asp Ala Asp Ala

1 5 10

<210> 415

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 415

Arg Ala Arg Ala Arg Ala Arg Ala Asp Ala Asp Ala Asp Ala Asp Ala

1 5 10 15

<210> 416

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 416

Arg Arg Arg Arg Asp Asp Asp Asp

1 5

<210> 417

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 417

Gly Gly Gly Gly Ser Ser Ser Ser

1 5

<210> 418

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 418

Lys Lys Lys Lys

1

<210> 419

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 419

Arg Arg Arg Arg

1

<210> 420

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 420

His His His His

1

<210> 421

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 421

Asp Asp Asp Asp

1

<210> 422

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 422

Glu Glu Glu Glu

1

<210> 423

<211> 4

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 423

Gly Gln Gly Gln

1

<210> 424

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 424

Gly Gly Gln Gln Gly Gly

1 5

<210> 425

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 425

Gly Gln Gln Gly Gln Gln Gly

1 5

<210> 426

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<400> 426

Gly Gly Gln Gly Gly Gln Gly Gly

1 5

<210> 427

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> Xaa

<222> (2)..(2)

<223> Xaa = β丙氨酸

<220>

<221> Xaa

<222> (4)..(4)

<223> Xaa = β丙氨酸

<220>

<221> Xaa

<222> (6)..(6)

<223> Xaa = β丙氨酸

<220>

<221> Xaa

<222> (8)..(8)

<223> Xaa = β丙氨酸

<220>

<221> Xaa

<222> (10)..(10)

<223> Xaa = β丙氨酸

<220>

<221> Xaa

<222> (12)..(12)

<223> Xaa = β丙氨酸

<220>

<221> Xaa

<222> (14)..(14)

<223> Xaa = β丙氨酸

<220>

<221> Xaa

<222> (16)..(16)

<223> Xaa = β丙氨酸

<400> 427

Glu Xaa Lys Xaa Glu Xaa Lys Xaa Glu Xaa Lys Xaa Glu Xaa Lys Xaa

1 5 10 15

<210> 428

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> Xaa

<222> (2)..(2)

<223> Xaa = β丙氨酸

<220>

<221> Xaa

<222> (4)..(4)

<223> Xaa = β丙氨酸

<220>

<221> Xaa

<222> (6)..(6)

<223> Xaa = β丙氨酸

<220>

<221> Xaa

<222> (8)..(8)

<223> Xaa = β丙氨酸

<400> 428

Glu Xaa Lys Xaa Glu Xaa Lys Xaa

1 5

<210> 429

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> Xaa

<222> (2)..(2)

<223> Xaa = β丙氨酸

<220>

<221> Xaa

<222> (4)..(4)

<223> Xaa = β丙氨酸

<220>

<221> Xaa

<222> (6)..(6)

<223> Xaa = β丙氨酸

<220>

<221> Xaa

<222> (8)..(8)

<223> Xaa = β丙氨酸

<220>

<221> Xaa

<222> (10)..(10)

<223> Xaa = β丙氨酸

<220>

<221> Xaa

<222> (12)..(12)

<223> Xaa = β丙氨酸

<220>

<221> Xaa

<222> (14)..(14)

<223> Xaa = β丙氨酸

<220>

<221> Xaa

<222> (16)..(16)

<223> Xaa = β丙氨酸

<400> 429

Arg Xaa Asp Xaa Arg Xaa Asp Xaa Arg Xaa Asp Xaa Arg Xaa Asp Xaa

1 5 10 15

<210> 430

<211> 8

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成肽

<220>

<221> Xaa

<222> (2)..(2)

<223> Xaa = β丙氨酸

<220>

<221> Xaa

<222> (4)..(4)

<223> Xaa = β丙氨酸

<220>

<221> Xaa

<222> (6)..(6)

<223> Xaa = β丙氨酸

<220>

<221> Xaa

<222> (8)..(8)

<223> Xaa = β丙氨酸

<400> 430

Arg Xaa Asp Xaa Arg Xaa Asp Xaa

1 5