量子化学计算对环状有机物反应活性和致癌性的预测方法

技术领域

本发明涉及一种预测环状有机物的方法，特别涉及量子化学计算对环状有机物反应活性和致癌性的预测方法。

背景技术

随着随着全球发展进程的加快，以及大量化学物质的生产和应用，排放到环境以及食物、饮用水中的种类和数量的日益增多，对化学物质的安全性评估和环境评价越来越重要。其中，对生命健康影响最大、关注最广的是环状化合物，以及易形成氧化或硝化多环芳烃衍生物，其衍生物往往具有更大的毒性和致癌性。因此获得环状有机及其衍生物的危险性质，如毒性，DNA碱基结合和致癌性等，对于危险物质的风险评估、管理控制、生活应用等具有重要的理论和实际意义。传统的毒性风险评价包括下列四个步骤：危害识别、剂量-反应评价、暴露评价和风险表征。然而，在实际的研究分析中，这些数据的获取要通过实验获得，而面对大量已存在的和即将投入使用的有机化合物，其工作量是非常巨大的。这会造成实测毒性数据不全，且毒性测试受体不一致，无法有效地对其毒性和致癌性进行评价。

发明内容

本发明的目的在于提供量子化学计算对环状有机物反应活性和致癌性的预测方法，该方法通过量子化学计算和波函数分析，确定最佳的对环状化合物反应活性和致癌性的预测指标参数。用于环状化合物的定量结构-反应活性相关研究，并预测它们的致癌性，可以解决上述背景技术中提出的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

量子化学计算对环状有机物反应活性和致癌性的预测方法，包括如下步骤：

步骤1：通过相关的毒性试验或者已有的数据库和文献，获取6个环状有机物的致癌性呈阴性或阳性的数据；

步骤2：使用ChemDraw化学软件构建环状化合物的分子结构，利用量子化学软件Gaussian或ORCA，以不低于DFT的B3LYP方法和6-311G*基组对环状化合物进行结构优化；

步骤3：取优化后的结构文件，对中性N、得到1个电子N+1和失去一个电子N-1的3个状态的分子，分别制作不同带电状态对应的量化软件Gaussian或ORCA输入文件；

步骤4：在不低于B3LYP/6-311G*的计算水平下计算分子的单点能，获得量子化学参数，同时获得相应的含有波函数信息的wfn文件；

步骤5：利用波函数分析软件Multiwfn的CDFT模块，通过读取wfn文件中的能量信息和波函数信息，通过计算Hirshfeld电荷，得到各种CDFT指数；

步骤6：进一步通过Multiwfn的Fukui函数计算模块，计算不同带电状态分子的福井函数等值面，并导出相应的亲电、亲核、自由基反应和双描述符的等值面图；

步骤7：通过考察不同致癌性值和CDFT指数、不同描述符的关联，确定最佳的对环状化合物反应活性和致癌性的预测指标参数，用于预测没有经过试验测定的同类型有机物的相关反应活性和致癌性。

进一步地，步骤2中采用分子力学方法，在MM2力场下对所建几何构型进行初步优化，或直接通过半经验的PM6量子化学方法进行结构优化，以获得能量最低的稳定构型。

进一步地，步骤3取优化后的分子结构，构建量子化学软件Gaussian或ORCA的输入文件，以不低于DFT的B3LYP方法和6-311G*基组对环状化合物进行结构优化，获得量子化学参数及检查点文件。

进一步地，步骤5中CDFT指数包括全局指数、实空间函数、原子指数、福井函数、双描述符、相对亲电指数、相对亲核指数。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：

1)实现对环状化合物的反应活性和致癌性的两方面预测，亦可适用于其它有机化合物，更利于推广使用。

2)应用量子化学计算和波函数分析，通过考察全局指数、波函数和福井函数等量子化学参数作为预测描述符，确立最佳的预测指标，增加预测的准确性，提升预测能力。

3)通过考察环状有机物中每个原子的福井函数的大小分布，预测相应的反应活性，并通过福井函数等值面的覆盖程度，更加直观和清晰地预测环状有机物和DNA碱基的亲电反应、亲核反应和亲自由基反应。

4)根据密度泛函理论定义的实空间函数，双描述符的特征值，同时展现亲电与亲核反应的位点，不需要分别考虑不同的福井函数特征值。通过导出和直接考察双描述符的等值面图，可以正确地预测出环状有机物与DNA碱基的加合反应，和由此导致的基因突变致癌。

附图说明

图1为本发明中使用的6种环状化合物(苯并芘A-B、联苯胺C-D、溴化乙锭E-F、槟榔素G-H、马兜铃酸I-J、咖啡因K-L)与DNA碱基发生共价加成时，亲电或亲核反应的活性位点的等值面图；

图2为本发明中使用的6种环状化合物(苯并芘A、联苯胺B、溴化乙锭C、槟榔素D、马兜铃酸E、咖啡因F)与DNA碱基发生共价加成时，以双描述符等值面图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。

量子化学计算对环状有机物反应活性和致癌性的预测方法，包括如下步骤：

步骤1：选取6种不同结构的环状化合物作为考察对象，通过ChemDraw或在线建模软件，对各种分子进行建模；

步骤2：采用分子力学方法，在MM2力场下对所建几何构型进行初步优化，或直接通过半经验的PM6量子化学方法进行结构优化，以获得能量最低的稳定构型；

步骤3：取优化后的分子结构，构建量子化学软件Gaussian或ORCA的输入文件，以不低于DFT的B3LYP方法和6-311G*基组对环状化合物进行结构优化，获得量子化学参数及检查点文件；

步骤4：取优化后的结构文件，针对中性N、得到1个电子N+1和失去一个电子N-1的3个状态的分子，分别制作不同带电状态对应的量化软件Gaussian或ORCA的输入文件；

步骤5：在不低于B3LYP/6-311G*的计算水平下计算不同带电状态分子的单点能，获得量子化学参数，同时获得相应的含有波函数信息的wfn文件；

步骤6：利用波函数分析软件Multiwfn的CDFT模块，通过读取wfn文件中的能量信息和波函数信息，通过计算Hirshfeld电荷，得到全局指数、实空间函数、原子指数、福井函数、双描述符、相对亲电指数、相对亲核指数等量化指标；

步骤7：进一步通过Multiwfn的Fukui函数计算模块，计算不同带电状态分子的福井函数等值面，并导出相应的亲电、亲核、自由基反应和双描述符的等值面图。

还将不同环状有机物的CDFT各种输出量，与国际癌症研究机构(IARC)报道的致癌性高低进行比较，对对预测结果进行了打分。由于实际情况较为复杂,分值根据预测结果的合理程度进行酌情调整。表1给出了6种不同致癌性程度的环状化合物的部分CDFT参数和预测致癌性的打分。由表1可以看出，部分计算得到的CDFT参数与文献来源的致癌性相关性较大，尤其是多环化合物的硬度和亲核指数评分最高，软度和亲电指数评分中等，这说明前两个描述符可以作为预测致癌性的两个指标。

表1.不同致癌性程度高低的环状化合物的CDFT量化参数和致癌性预测结果比较及打分

除软度外，CDFT指标的单位皆为eV。

更直观和方便地考察(8)中评分较高的描述符的方式是，导出并观察它们的等值面图。通过Multiwfn的Fukui函数计算模块，计算不同带电状态分子的福井函数等值面，并导出相应的亲电、亲核反应(图1)和双描述符的等值面图(图2)，图1中绿色等值面代表高活性反应位点，与文献报道一致，图2中以双描述符等值面的方式，同时展现亲核与亲电反应位点而不需要分别考察2种福井函数的分布状态,因此更为便利。通过计算概念密度泛函理论框架中的重要概念，福井函数和双描述符，可以来预测环状有机物与DNA碱基反应的位点。

以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。