唑吡坦或其药学上可接受的盐的口粘膜溶液

技术领域

本发明涉及唑吡坦或其药学上可接受的一种或多种盐的稳定非水性溶液。本发明的溶液适于通过口粘膜途径施用。更特别地，本发明涉及唑吡坦或其药学上可接受的一种或多种盐的稳定非水性溶液，该溶液在经由颊、舌下或口粘膜途径施用进口腔时将会快速作用起效，其中该配制品的pH在5至9的范围内。

背景技术

睡眠在中枢神经系统(CNS)和包括新陈代谢、分解代谢、体温、学习和记忆巩固等人体的生理功能的调节中起着重要的作用。失眠症是一种睡眠障碍，其特征在于以下一个或多个特点：入睡困难(例如，入睡潜伏期(SOL)超过30分钟)、睡眠不足(例如，总睡眠时间(TST)小于5.5-6小时)、多次夜间觉醒、晨间早醒并无法继续入睡、或日常睡眠晨醒后无恢复感(non-restorative sleep)。

失眠症在女性、老年人、轮班工人以及患有医学和精神疾病的患者中更为普遍。入睡困难在年轻人中更为常见，而维持睡眠的问题在中老年人中更为常见。由于发病率高，而且由于其症状通常轻微且短暂，失眠症的重要性常常被低估。然而，作为一种影响约10％人口的慢性障碍，失眠症的治疗通常具有挑战性，并与相当多的共病症状(即抑郁、焦虑)相关。

失眠症的治疗有两个主要目的。这些目的包括改善睡眠质量或数量和改善日间损害。

最初的治疗方法通常包括至少一种行为干预，如刺激控制疗法或放松疗法。治疗失眠症的药物包括苯二氮

唑吡坦和BDZ共享与GABA

酒石酸唑吡坦在化学上为N,N,6-三甲基-2-p-甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺L-(+)-酒石酸盐(2:1)，且显示很强的催眠和镇静作用，伴随可忽略不计的抗焦虑、肌肉松弛或抗惊厥特性。酒石酸唑吡坦广泛用于对失眠症的短期治疗中。酒石酸唑吡坦具备相对良好的耐受性并且几乎没有典型地与BDZ相关的副作用。

已尝试以固体口服剂型(如片剂)来提供唑吡坦或其盐。由于没有水，这些剂型相对更稳定。稳定的液体配制品不仅以澄清溶液的形式存在，而且在储存时仍保持澄清，无药物沉淀。

该药物以固体形式施用，因此可以通过这些固体剂型递送更大量的药物。因此，

固体剂型的问题是，其中的药物需要在被运输到系统中之前被分解和溶解，因此相比液体剂型，这些固体剂型作用起效会慢得多，其中该药物容易以溶液形式获得以穿透粘膜。这些片剂配制品的另一个缺点是会导致日间困倦，影响患者的生活质量。

WO9916417(WO’417)披露了用于经粘膜施用药物活性化合物的颊喷雾剂组合物，该化合物选自包括睡眠诱导剂的组。WO’417披露了两种类型的配制品。该颊极性组合物包含配制品(I)：水性极性溶剂30％-99.89％、活性化合物0.001％-60％，任选地含有调味剂0.1％-10％。本发明的非极性组合物包含配制品(II)：非极性溶剂20％-85％、活性化合物0.005％-50％、任选的调味剂0.1％-10％、和推进剂50％-80％。本说明书未披露唑吡坦或其盐的任何特定的配制品。需要注意的是，WO’417中披露的不含推进剂的配制品中含有大量的水。水的存在将大大缩短配制品的贮存期，因此期望制备无水配制品。

WO 2005079761(WO’761)和WO 2006128022(WO’022)披露了用于穿过口腔粘膜递送催眠剂的口腔固体组合物。需要注意的是，WO’761以固体剂型提供约1.0至约5.5重量百分比的唑吡坦，该固体剂型需要很长时间才能被吸收。WO’761和WO’022在溶液配制品中未达到0.5％至10％w/v的药物浓度，其中该药物准备好用于吸收。

WO 2006046041(WO’041)披露了呈适于经粘膜施用的粘膜粘附片剂形式的唑吡坦的快速作用固体剂配制品。呈固体剂型的本PCT公开的发明与口腔粘膜频繁接触，这会对患者造成相当大的不适。

WO 2005032519(WO’519)披露了使用极性和非极性溶剂的颊气溶胶喷雾剂或胶囊，其提供唑吡坦以通过口腔粘膜快速吸收，以快速作用起效。本发明的颊极性组合物包含配制品水性极性溶剂、唑吡坦和任选的调味剂；配制品II：水性极性溶剂、唑吡坦、任选的调味剂、和推进剂；配制品III：非极性溶剂、唑吡坦、和任选的调味剂；配制品IV：非极性溶剂、唑吡坦、任选的调味剂、和推进剂；配制品V：极性溶剂和非极性溶剂的混合物、唑吡坦、和任选的调味剂；配制品VI：极性溶剂和非极性溶剂的混合物、唑吡坦、任选的调味剂、和推进剂。

WO’519中唑吡坦的“不含推进剂的”颊喷雾剂使用极性和/或非极性溶剂快速递送唑吡坦或其药学上可接受的盐，其量在总配制品的0.01％至20％(w/w)之间。

尽管在WO’519的配制品中使用含有占比很高的极性溶剂(丙二醇和乙醇的比例为30％和99％)的溶剂体系，药物不可能被完全溶解，因此会产生浑浊溶液。此外，酒精(其也作为渗透促进剂)的比例非常高，导致口腔中产生令人不快的感觉。WO’519未披露配制品的pH。当由本发明的诸位发明人测量时，pH约为5。美国诺瓦德尔制药公司(Novadel PharmaUS，WO’519的申请者)销售的唑吡坦的液体配制品

WO’519中披露的发明教导了8％的柠檬酸盐缓冲液对于不含推进剂的配制品中的药物溶解至关重要，该配制品含有2.5％w/w的唑吡坦和包含15％的丙二醇和约64％的乙醇的极性溶剂，pH保持<5。当这些溶液的pH增加至5及以上时，形成浑浊溶液。此外，使用相当高比例的水作为必要成分。WO’519未能提供可稳定储存的液体配制品。WO’519中披露的发明还教导了使用油性组分和柠檬油制备的“不含推进剂的”配制品，其中达到的药物浓度仅为0.5％。该配制品的pH也小于5。已经发现，对于2.5％w/v的药物浓度，此类配制品是不可行的。

WO 2007123955(WO’955)披露了适于口腔喷雾剂施用的活性药物制剂的稳定水醇配制品。WO’955使用水作为不含推进剂的颊配制品溶剂体系的必要组分。这些配制品的pH保持在7至12的范围内，以递送水性配制品中的各种活性药物成分。然而，已经发现不可能使用WO’955中披露的溶剂体系(pH在7至12的范围内)制备酒石酸唑吡坦的澄清溶液。

WO 2008141264(WO’264)披露了使用极性和非极性溶剂组合的用于唑吡坦的经粘膜吸收的口腔喷雾剂配制品。这些配制品可任选地使用推进剂。该参考文献提及的配制品可在市场上以商品名

典型地，WO’264披露了包含0.05％-10％唑吡坦或其药学上可接受的盐；极性或非极性溶剂或其混合物的口腔喷雾剂配制品。这些配制品可进一步包含0-1％的掩味剂和/或调味剂；和0-1％的防腐剂；和推进剂。唑吡坦的所有示例性配制品均含有水。WO’264中披露的所有示例性配制品均具有3-4的pH。本发明的诸位发明人发现，当这些配制品的pH增加至约5时，药物沉淀为凝乳状白色团块，这表明这些配制品不适合口粘膜施用。此外，本发明的诸位发明人已发现在WO’264中披露的配制品的经粘膜渗透的T

披露了通过提供含有或不含有推进剂的液体剂型，以改善唑吡坦的经粘膜渗透性的发明的现有技术具有以下限制：

·它们不能以澄清溶液的形式提供期望的药物浓度(0.5％至10％w/v)，其中期望的贮存期为至少约2年。因此，市场上可用的大多数配制品都是固体剂型。

·它们需要水作为基本成分，这导致药物稳定性降低，其中在储存时溶液中出现药物沉淀。

·它们使用非常高比例的渗透促进剂，如酒精，这些配制品中酒精有导致副作用的可能性，如口腔中令人不快的感觉。

·在pH在5至9的范围上，它们不能通过药物的快速经粘膜渗透来达到更快速地作用起效(T

为了解决长期以来对提供稳定非水性液体配制品以有效经粘膜施用唑吡坦或其药学上可接受的盐的需要，需要同时解决与此类液体剂型有关的以下技术问题：

1.提供在澄清非水性溶液中浓度为0.5％至10％w/v的药物；

2.提供在5至9的广泛pH范围上，在至少两年的整个贮存期内保持稳定的配制品；和

3.在不影响药物经粘膜渗透的情况下，将配制品中使用的高达30％v/v的一种或多种渗透促进剂的量最小化。

4.提供在5至9的pH范围上药物的快速经粘膜渗透，从而使药物更快速地作用起效。

发明目的：

本发明的主要目的是提供唑吡坦或其药学上可接受的盐的稳定非水性溶液，其中这些配制品提供药物的快速经粘膜渗透。

本发明的又另一个目的是提供唑吡坦或其药学上可接受的盐的稳定非水性溶液，其中这些配制品提供0.5％至10％w/v、优选地2.5％至10％w/v的唑吡坦或其药学上可接受的盐，其中该配制品的pH在5至9的范围内、优选地在6至9的范围内、更优选地在7至9的范围内。

本发明的另一个目的是提供唑吡坦或其药学上可接受的盐的稳定非水性配制品，该配制品适于通过颊、舌下或口粘膜途径施用，其中这些配制品由于快速经粘膜渗透而快速作用起效。

本发明的另一个目的是提供唑吡坦或其药学上可接受的盐的稳定非水性配制品，其中通过最小化该配制品中使用的一种或多种渗透促进剂的量来实现药物的快速经粘膜渗透。

本发明通过提供唑吡坦或其药学上可接受的盐的稳定非水性配制品来解决上述和其他需要，该配制品与如经明智选择的溶剂体系、一种或多种渗透促进剂和其他成分等组分协同组合，该组合的pH在5至9的范围内、优选地在6至9的范围内、更优选地在7至9的范围内。与本领域已知的配制品相比，出人意料地，本发明的配制品可实现快速经粘膜渗透。

具体实施方式：

本发明提供唑吡坦或其药学上可接受的盐的稳定非水性溶液，其中该药物可快速经口粘膜吸收。

本发明的诸位发明人面临的挑战是：溶解非水性液体配制品中期望浓度的唑吡坦或其药学上可接受的盐且同时在该配制品的整个贮存期内保持其稳定。

本发明组分的协同组合不仅获得唑吡坦或其药学上可接受的盐的稳定非水性液体溶液，而且在至少2年的整个贮存期内保持药物在5至9的pH范围上处于溶解状态。

出人意料地，与现有技术中披露的配制品相比，本发明的溶液实现药物的快速的经粘膜渗透。在动物中，当通过舌下途径施用时，这会导致更快速地作用起效。本发明提供了一种T

本发明的溶液包含唑吡坦或其药学上可接受的盐、一种或多种渗透促进剂、非水性溶剂体系、任选地pH调节剂和任选地聚合物，其中该溶液的pH在5至9的范围内、优选地在6至9的范围内、更优选地在7至9的范围内。

本发明提供唑吡坦或其药学上可接受的盐的稳定非水性溶液，其中唑吡坦或其药学上可接受的盐的浓度在溶液的0.5％至10％w/v的范围内、优选地在溶液的2.5％至10％w/v的范围内。

一种或多种透促进剂选自碳链长度为1至5的一种或多种低链醇，优选地为乙醇、异丙醇或其混合物。该配制品的一种或多种渗透促进剂还可选自：一种或多种低链醇、甘氨胆酸钠、脱氧胆酸钠、牛磺胆酸钠、甘氨脱氧胆酸钠、牛磺脱氧胆酸钠、油酸、癸酸、月桂酸、卵磷脂、肉豆蔻酸、棕榈酸、溶血磷脂酰胆碱、磷脂酰胆碱、氮酮、环糊精、月桂基硫酸钠、聚氧乙烯-9-月桂基醚、聚氧乙烯-20-十六烷基醚、苯扎氯铵、氯化十六烷基吡啶、维生素ETPGS、辛酰己酰聚氧甘油酯、硬脂酰聚乙二醇甘油酯、丙二醇二辛酸癸酸酯、丙二醇单辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯、N-甲基-2-吡咯烷酮或其混合物。

在一个实施例中，溶液包含作为一种或多种渗透促进剂的乙醇。本发明试图最小化将要并入溶液中的一种或多种渗透促进剂的比例。本发明包含高达溶液的30％v/v(优选地在溶液的2％至30％v/v的范围内，更优选地在溶液的10％至30％v/v的范围内)的一种或多种渗透促进剂。在一个实施例中，本发明包含少于25％v/v(优选地在溶液的2％至25％v/v的范围内)的一种或多种渗透促进剂。

本发明的非水性溶剂体系选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、碳酸丙烯酯、糖原质、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、二甲基亚砜、柠檬酸三乙酯、二甲基乙酰胺、苯甲醇、N-甲基-吡咯烷酮、二甲基异山梨醇、乙酸乙酯或其组合。优选地，本发明包含非水性溶剂体系，其比例为配制品的至少40％v/v、优选地至少50％v/v、更优选地至少55％v/v。在一个实施例中，本发明的非水性溶剂体系为溶液的40％v/v至99.5％v/v。

本发明提供pH在5至9的范围内、优选地在6至9的范围内、更优选地在7至9的范围内的溶液。为了将溶液的pH调节在期望范围内，还包括本领域已知的pH调节剂。所述试剂可选自本领域已知的pH调节化合物。pH调节剂优选地选自葡甲胺、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺、氨丁三醇、二乙醇胺、单乙醇胺、硼酸钠、柠檬酸钠二水合物、氢氧化钙、碳酸氢钾、柠檬酸钾、碳酸钾、氨丁三醇或其组合。本发明的pH调节剂以足以将配制品的pH调节在5至9的范围内、优选地在6至9的范围内、更优选地在7至9的范围内的量使用。

本发明可进一步包含各种辅助成分，如本领域已知的甜味剂、调味剂、掩味剂等。本发明的调味剂选自薄荷醇、薄荷油、麦芽酚、乙基麦芽酚、乙基香兰素、香草醛、绿薄荷、草莓、樱桃、覆盆子、冬青、西瓜、葡萄风味剂等。本发明的甜味剂选自纽甜、蔗糖、阿力甜、安赛蜜、阿斯巴甜、海藻糖、木糖醇、三氯蔗糖、山梨醇、糖精钠、新橙皮苷二氢查尔酮、甘露醇、麦芽糖醇、乳糖醇、果糖等。

在另一实施例中，配制品可进一步包含聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮、聚(乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物)、聚乙烯基聚吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸酯、羟丙基甲基纤维素、乙酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基β-环糊精、聚乙烯醇、聚丙烯酸或其组合。该聚合物以高达溶液的5％w/v的范围掺入。当使用时，该聚合物优选地以溶液的0至2％w/v的范围或更优选地以溶液的1％至2％w/v的范围掺入。

本发明提供唑吡坦或其药学上可接受的盐的稳定非水性溶液，该溶液实现药物穿过粘膜的快速经粘膜吸收，从而快速作用起效。

此外，本发明避免使用有机推进剂和高比例的一种或多种渗透促进剂(可能导致有害副作用或患者口腔不适)。

本发明提供适于通过包括颊或舌下途径等口粘膜途径施用的稳定非水性溶液。

以下提供了本发明配制品的非限制性实例：

配制品1：

配制品2：

对比配制品3：(Zolpimist)

按配方一次制备的配制品pH为3.5

配制品4：

配制品5：

配制品6：

配制品7：

配制品8：

配制品9：

配制品10：

配制品11：

配制品12：

配制品13：

配制品14：

配制品15：

配制品16：

配制品17：

配制品18：

配制品19：

配制品20：

配制品21：

配制品22：

配制品23：

配制品24：

可在配制品中添加甜味剂、调味剂、掩味剂等辅助成分。

根据本发明制备的所有溶液均以澄清溶液形式呈现，并且发现在整个贮存期内是稳定的。本发明的稳定非水性溶液适于通过口粘膜途径(穿过口腔粘膜)施用。

在不限制任何特定方法或成分添加顺序的情况下，使用本领域已知的方法制备本发明的溶液。

对比药代动力学研究：

上文披露的实例是本发明中涵盖的配制品的代表。本发明的范围不仅限于这些实例中的任何一个。本发明的这些代表性配制品提供的有利特征，也由本发明范围内涵盖的所有配制品所提供。

在对雄性新西兰白兔以单剂量施用后，进行本发明配制品(配制品1和2)的交叉对比药代动力学研究与市场上可用配制品(对比配制品3-Zolpimist)的交叉对比药代动力学研究，以比较颊或舌下施用后的唑吡坦的药代动力学。通过颊或舌下途径向兔子施用相当于10mg人类剂量(0.52mg/kg按wt计)的剂量。在每个研究期间在不同时间点进行取样，如在给药前，给药后的5min、10min、20min、30min、45min、1hr、2hr和3hr。使用经验证的LC-MS/MS方法对血浆样品进行唑吡坦定量分析。使用经验证的Phoenix

结果：在所有测试的配制品中，配制品1的T

现有技术的配制品不能提供稳定非水性液体剂型中更高浓度的药物，且同时使用最小比例的渗透促进剂，但仍可实现增强药物的经粘膜渗透。

相反，本配制品提供唑吡坦或其药学上可接受的盐的稳定液体剂型，其中药物不仅保持完全溶解状态，而且在溶液的整个贮存期内保持稳定，并实现药物的快速经粘膜渗透。本发明的非水性液体溶液不仅提供具有所需药物浓度的稳定溶液，而且由于药物更快的经粘膜渗透可出人意料地导致显著地快速作用起效。出人意料地，本发明的上述优点是通过最小化溶液中一种或多种渗透促进剂的量来实现的。

本发明出人意料地发现，包含0.5％至10％w/v的唑吡坦或其药学上可接受的盐、渗透促进剂和pH在5至9范围内的非水性溶剂的唑吡坦的稳定非水性溶液可提供增强的经粘膜渗透，从而导致快速作用起效。优选地，本发明的溶液的pH在6至9的范围内，更优选地，本发明的溶液的pH在7至9的范围内。