用于低PH病毒灭活的新型连续流反应器

技术领域

本发明总体上涉及用于新型反应器的设备和方法。更具体地，本发明涉及一种用于低pH病毒灭活的连续流反应器的设备和方法。

背景技术

本发明属于生物制品如蛋白质生产的领域，所述生产通常发生在生物反应器(发酵罐)中，例如在生物反应器中，其中培养真核细胞以产生感兴趣的蛋白质。因此建立了不同的技术，例如分批补料或连续或灌注发酵。使用前，产品需要纯化。在纯化步骤中，病毒的灭活是强制性的，尤其是当该产品打算用于人类时。

目前，在低pH值下的病毒灭活是在间歇式反应器中进行的。将待灭活的材料(即可能含有活性病毒的液体)引入间歇反应器中。用酸性溶液将所述要灭活的材料的pH值调到≤4，并放置所需的时间。所述病毒的灭活是通过病毒与酸性溶液接触用于特定产品和过程的时间依赖性来实现的。间歇反应器的全部内容物以几乎相同的停留时间经历失活。另外，每批中减少的病毒实际上是相同的。

发明内容

一方面，提供了一种病毒灭活装置。所述病毒灭活装置包括至少一个连续病毒灭活反应器，其包括入口、出口和管状流动路径，该管状流动路径包括一组交替的转弯，其在入口和出口之间形成蛇形图案(serpentine pattern)。

一方面，所述至少一个连续病毒灭活反应器是串联连接的管式连续病毒灭活反应器。

在另一方面，该组交替的转弯包括至少两个具有大约270°至大约280°的角度的交替的转弯。

在另一方面，该组交替的转弯包括大约2至大约325个或更多个具有大约270°至大约280°的角度的交替的转弯。

在另一个方面，管状流动路径包括约0.6cm至约0.7cm的直径。

一方面，这组交替的转弯被垂直地分成至少两个堆叠的层。

在另一方面，至少两个堆叠的层中的每一个包括在单个平面中的12.5个交替的转弯，其中每个交替的转弯包括约270°至约280°的角度。

在一个方面，至少两个堆叠的层中的每一个包括约0.7cm至约1.2cm的厚度。

在一个方面，至少两个堆叠的层中的每一个通过管状流动路径的180°转弯彼此连接。

在另一方面，至少两个堆叠的层是通过管状流动路径的25个180°转弯彼此连接的26层。

在另一方面，所述至少一种连续病毒灭活反应器包含串联连接的约2至约6个病毒灭活反应器。

在又一方面，该组交替的转弯产生涡旋以引起产物流混合，该产物流具有雷诺数(Reynolds Number)为约187.7至约375.5的层流。

一方面，所述管状流动路径的尺寸使得产物流在连续病毒灭活反应器中至少30分钟。

另一方面，所述病毒灭活装置包括低pH连续病毒灭活反应器，其具有与第一静态混合器流体连通的入口和与第二静态混合器流体连通的出口；其中低pH连续病毒灭活反应器包括由一组交替的转弯形成的管。

在另一方面，所述管的尺寸使得产物流在低pH连续病毒灭活反应器中至少30分钟。

在又一方面，该组交替的转弯中的每个转弯具有从大约270°至大约280°的角度。

在一方面，该组交替的转弯包括从大约0.85cm到大约2cm的曲率半径。

另一方面，所述管包括325个交替的转弯。

在另外一方面，所述管被分成通过25个管状流动路径彼此连接的26个垂直层，每个管状流动路径具有180°的转弯。

在另一方面，所述管包括在单个平面上的至少12.5个交替的转弯。

一方面，低pH连续病毒灭活反应器包括串联连接的约2至约6个病毒灭活反应器。

在另一方面，一种用于产物流的连续低pH病毒灭活的方法包括将产物物流引入第一静态混合器以将其pH降低至预定的病毒灭活pH；将离开第一静态混合器的待灭活的产物流引入到具有在单个平面上的一组转弯的管的入口中；使产物流在灭活病毒的条件下流过管；通过管的出口从管中排出产物流；其中为了降低产物流的pH，将低pH缓冲液引入第一静态混合器。

另一方面，单个平面中的转弯形成蛇形图案。

一方面，从蛋白A捕获将产物流引入第一静态混合器。

各种实施例的附加特征和优点将在下面的描述中部分地阐述，并且部分地将从该描述中变得显而易见，或者可以通过各种实施例的实践而获知。各种实施例的目的和其他优点将通过在此说明书中特别指出的元件和组合来实现和获得。

附图说明

从详细描述和附图中可以更全面地理解本发明的若干方面和实施例，其中：

图1；根据本发明的一个实例说明了整体连续低pH病毒失活方案；

图2A是根据本发明的一个实例的连续管状反应器的管状流动路径的俯视图；

图2B是根据本发明的一个实例的连续管状反应器的局部透视图；

图2C是根据本发明的一个实例的连续管状反应器的侧视图和等比例视图；

图2D示出了根据本发明的一个实例的彼此连接的多个连续管式反应器；

图2E示出了根据本发明的一个实例的连续管式反应器的层；

图3示出了根据本发明的一个实例的相关性即曲率半径与具有交替270°转弯的连续管式反应器的弧长的相关性，所需的二次流动发展转弯长度(LDT)和特性Dean No在流速下的关系；

图4A和图4B示出了根据本发明的一个实例的针对连续管式反应器的中心平面速度分布图和轮廓的计算流体动力学结果；

图5示出了根据本发明的一个实例的连续管式反应器在两种流速下的截面速度轮廓和二次流型的计算流体动力学分析；

图6是根据本发明的一个实例的连续病毒灭活反应器在两种流速下的CFD模型和示踪剂研究无量纲E(θ)停留时间分布(RTD)曲线的比较；和

图7A-7C示出了根据本发明的一个实例以预定流速一定长度的连续管状反应器的缩放。

整个说明书和附图中，相同的附图标记表示相同的元件。

具体实施方式

应该理解的是上述说明书概述以及下面的说明书详述只是举例性和说明性的，并且旨在提供对本教导的各种实例的解释。

病毒安全在哺乳动物细胞中产生的蛋白治疗物中是强制性规定，并且病毒清除程序受到严格监管。低pH VI是一种用于单克隆抗体纯化过程的高效方法，可始终清除大于4log(10)的大包膜病毒，包括内源性逆转录病毒。美国试验和材料学会(ASTM)通过pH灭活逆转录病毒的标准实践方法规定了以下条件，以实现低pH病毒灭活的条件：pH≤3.6，在≥15℃下，在系统特定的缓冲液指定的pH中保持≥30min，提供≥5对数减少值(LRV)。

根据本发明的连续流反应器可以由任何合适的惰性材料制成，例如玻璃，合成材料或金属。图1示例性的示出了连续病毒灭活(CVI)处理系统10。所述CVI处理系统10因其可以包括操作稳定，处理灵活，装置尺寸与生产能力之比减小，过程控制合理，产品质量控制提高，投资成本降低而具有优势。为此，处理系统10可以包括捕获物，例如蛋白A捕获物20，第一静态混合器40，第二静态混合器60，以及连续流反应器，例如串联连接的管式CVI反应器(盒装夹具(JIB))100位于第一静态混合器40和第二静态混合器60之间。产物流的连续流灭活从蛋白A捕获洗脱液可以通过第一静态混合器40来调节蛋白A捕获洗脱液的pH至预定的病毒灭活pH。这可以通过将蛋白A捕获洗脱液与低pH缓冲液混合来实现。可将具有调节后pH的蛋白A捕获洗脱液引入串联连接的管式CVI反应器100中，并最终引入第二静态混合器60中以进行pH调节，然后再进行进一步的下游处理步骤。

尽管图1示出了CVI处理系统，其中将蛋白A捕获用作串联连接的管式CVI反应器100的输入工艺流，但是任何工艺流都可以用作串联连接的管式CVI反应器100的输入工艺流。这样的工艺流可以包括但不限于生物反应器流出物，阴离子交换色谱流出物，阳离子交换色谱流出物，含水两相萃取流出物，沉淀反应流出物，膜过滤步骤的流出物和超滤步骤的流出物。

在一个实例中，在串联连接的管状CVI反应器100可被配置或设计最小化的和/或减小压降和轴向分散。因此，所述串联连接的管状CVI反应器100可在低雷诺数(Re)下运行，它被定义为一定的流速具有Re数小于2000并且Re＝ρvd/μ，其中p是密度，v是平均速度，d为管径，μ为动态粘度。例如，Re数的计算可以基于温度为25℃，ρ＝1000kg m

可以根据迪恩函数(D)和转弯长度与复曲面几何形状的长度之比(L

图2A-2D示例性的示出了串联连接的管式CVI反应器100可以在低Re下运行。所述串联连接的管式CVI反应器100可包括具有转弯或弯曲110的管状流动路径112。布置所述转弯或弯曲110以使得从一转弯到下一转弯的曲率方向改变和/或移动以增强径向混合并减少轴向分散。此外，在一个实例中，管状流动路径112可以包括尺寸(即直径、长度和压力之间的关系)，使得产物流在CVI反应器中停留至少30分钟。

如图2A至图2E所示，管状流动途径112的内径D可以是约0.5cm或更小至约1cm或更大，例如约0.6cm至约0.7cm，例如为约0.635cm。上述尺寸的管可以允许体积流速(Q)从约10ml/min(Re 37.5)或更低至200ml/min(Re 750.9)或更高，例如约50ml/min至约100ml/min，对应的Re为约187至约380，例如Re为约187.7至约375.5。在一个实例中，串联管式CVI反应器100中的流道112可包括蛇形图案。上述蛇形图案可以由管状流动途径112产生，上述管状流动途径具有约2个转弯至约2000个转弯或更多的交替的转弯，例如约100至约500个转弯，或200至约400个转弯，例如约325个转弯，其转弯角度可以为约265°至约280°，例如约270°。在一个实例中，第一转弯角度可以是约270°，而第二转弯角度可以是约278.3°。例如，如图3所示，串联式管状CVI反应器100可包括约325个交替的转弯，其曲率半径(ROC)为约0.85cm或更小至约2cm或更大，或者0.85cm至约0.99cm，这可能导致转弯长度从约4cm或更短到约9.5cm或更长，例如约4.71cm。串联管式CVI反应器100的Dean No可以为约240至约145，例如约210以上，以及L

如图2A所示，管状流动途径112的曲线110中转弯之间的垂直中心到中心的距离(L1)可以为约1.5cm，例如约1.479cm。另外，每个曲线110转弯之间的水平中心至中心距离(L2)可以为约1.375cm。此外，管状流动途径112中的每个曲线110的半径可以基本恒定。在一个实例中，当ROC为约0.85cm至约0.99cm时，则每个曲线110中的曲率角可以为约270°。在另一实例中，ROC大于或等于约0.99cm，则每个曲线的曲率角可以相同，或第一曲线110的曲率角可以为约270°，与第一曲线相邻的第二曲线110的曲率角可以等于或大于270°。在上述每个实例性情形中，R1和R2可以在±0.05cm之内，以防止交替的转弯之间的Dean No的实质差异。

在一个实例中，管状流动途径112中的每个曲线110的半径可以相同，例如1cm。在另一个实例中，管状流动途径112中的每个曲线110的半径可以不同。例如，第一曲线110的半径R1可以是1cm，而第二曲线110的半径R2可以是1.02cm。在上述实例中，对应于半径R1的曲率角可以为约270°，并且对应于半径R2的曲率角可以为约278.27°。在另一个实例中，每个管状流动路径112中的曲线110的前半部分可包括第一半径R1，第一半径R1可以是1cm，并且每个管状流动路径112中的曲线110的后半部分可包括第二半径R2，它可以是1.02cm。

如图2B和2C所示，为了容纳约325个曲率角为270°的转弯形成紧凑的设计，串联管式CVI反应器100中的管状流动途径112可以垂直分割成多个堆叠层114，例如从约2层至约50层或者更多层114，如图1和图2C所示，例如26层114。在一个实例中，堆叠层114中的层114(a)-114(z)平面中可以包括约10.5个转弯或更小至约15.5个转弯或更多。例如，堆叠层114中的层114(a)-114(z)可以包括12.5个转弯。在一个实例中，层114可以通过180°垂直转弯116连接到其相邻的下层114。可替代地，每层114中的流道112的最后一个转弯110的后半部分可以180°垂直转弯，将第一层中的管状流动途径112(例如，层114(a))连接到第二层114(b)管状流动途径112。在一个实例中，串联管式CVI反应器100包括26层114，这26层114可以通过25个180°的垂直转弯116彼此连接。

如图2E所示，在一个实例中，串联管式CVI反应器100的每层114包括深度L3。深度L3可以是从第一层114中的管状流动途径112的中心直接到在第一层114下方的第二层114中的管状流动途径112的中心的距离。深度L3可以是从约0.7cm或更小到约1.2cm或更大，例如从约0.8cm到约0.9cm，例如约0.835cm。在一个实例中，从第一层中的管状流动途径112的底部到第一层正下方的第二层中的管状流动途径112的顶部的距离(L4)可以为约0.15cm(1.5mm)至约0.4cm(4mm)，例如，可以是约0.17cm(1.7mm)至约0.255cm(2.55mm)，例如约0.2cm(2mm)。

在一个实例中，如图2D所示，为了允许改变路径长度和孵育时间，除了具有多层114的串联管式CVI反应器100之外，多个串联管式CVI反应器100个可以串联连接。这可以通过一个或多个凸缘连接器118来连接。在一个实例中，至少两个串联管式CVI反应器100相互连接，例如至少六个或更多管式CVI反应器100串联连接。在上述特定实例中，串联管式CVI反应器100端部处的管式流道112可以部分地延伸(延伸部分115)。如图2B所示，延伸部分115还可以包括凸缘120。连接器118可包括水平的180°转弯和/或呈“U”形。连接器118的一端可以连接到第一串联式管式CVI反应器100的管状流动途径112或凸缘120，并且连接器118的第二端可以连接到相邻的串联式管式CVI反应器100的管状流动途径112或凸缘120。

如图2D所示，连接器118可以通过夹具122或者通过其他紧固件装置(例如螺钉，粘合剂等)连接到每个管状流动途径112或凸缘120。在一个实例中，垫圈可以放置在管状流动途径112的端部或凸缘120与连接器118的每个端部之间。

在一个实例中，串联式管式CVI反应器100主体可以是20×4.9×23cm的体积，并且包含约16.43m的流道112长度，导致约520ml的体积流量。如图2C所示，串联式管式CVI反应器100的主体可包括第一侧124和第二侧126。在一个实例中，第一侧面124可以包括至少一个凹槽或凹口124A，第二侧面126可以包括至少一个突起126A。当两个串联式管式CVI反应器100连接时，至少一个凹口124A和至少一个突起126A对准，可以将一个串联式管式CVI反应器100可移除地固定到相邻的CVI反应器100中。

实施例

使用CVI反应器进行脉冲示踪剂实验包括：首先用Milli-Q水冲洗JIB(BarnsteadNanopure Water Purification System,Thermo Scientific,Waltham,MA)，然后以13ml脉冲注射50mg/ml核黄素，最后通过蠕动泵(520IP31,Watson-Marlow Flow TechnologyGroup,Lake Forest,CA)追踪Milli-Q水。使用FlowVPE(C Technologies.Inc.New Jersey，NY)流动池装置和Cary 60UV-Vis分光光度计(Agilent Technologies，Santa，Clara，CA)在372nm波长下测量出口处示踪剂的吸光度。硅胶管0.25"ID(Masterflex 96410-24，ColeParmer，Vernon Hills，IL)将泵连接到反应器，将反应器连接到分光光度计。

实施例1-计算流体动力学

ANSYS Fluent Workbench v.17.2物质扩散模型用于模拟JIB示踪剂研究。为此，将CVI反应器的SOLIDWORKS CAD几何图形直接导入到ANSYS中。通过在入口处和测量点之前增加直管体积，将CFD几何形状与实验设置相匹配。使用ANSYS MESHING，将3D流动区域划分为六面体有限体积，并在管壁处使用更高分辨率的网格元素，以捕获近壁流动物理场。具体地，将具有沿边缘膨胀的非结构化网格应用于出面，并使用由扫描数量的定义的所有四边形自由面网格扫掠身体的其余部分。采用基于单元体积最大变化率为2.5的全局网格细化算法，对网格独立性进行了研究，网格独立性的范围为150-650万个元素。在网格细化的每个级别上运行稳态模拟，以监视压降和出口速度。网格独立性研究的结果表明，250万个元素足以用于进一步的研究。

首先采用速度场的1e

在上式中，Ji是由于浓度梯度引起的物种i的扩散通量，而v是稳态速度场。为了对由于层流中质量扩散的浓度梯度而引起的扩散进行近似计算，ANSYS Fluent求解了菲克定律的稀疏近似，如下所示：

其中Di，m是混合物中第i类物质的质量扩散系数。

实施例结果

流动力学结果

使用ANSYS求解器计算了JIB的稳态流场，并通过中心平面速度分布图，横截面速度分布图和二次流流型表征了系统的流动动力学。利用JIB流动动力学的特征来确定流道中曲率的增加在多大程度上破坏了层流状态的均匀且高度有序的运动特性。如图4A所示，在垂直于进口的流道中心平面上测量了JIB中心线速度曲线。图4A显示了在100ml/min的体积流量(线速度为0.0526m/s，Re为375.5)下的JIB中心面速度等值线。如图4A所示，中心平面速度具有振荡模式，其中由于产生二次流，最大速度区域连续地朝交替的270°个转弯的外侧偏移。速度等值线表明，中心线处最大速度的位置和大小随着偏离抛物线层流速度分布的流动路径中的交替曲率而不断变化。

在图4B中，以曲率角为270°间隔为0.758cm绘制速度分布图。在入口处，流道是笔直的，速度分布是特征层流抛物线分布，图4B位置1的中心线速度为0.1052m/s或平均值0.0526m/s的两倍。如在图4A和图4B所示的速度等值线图，以图形示出了在中心平面处的最大速度的位置从左向右移动，朝着弯道的外壁移动。如图4B所示的间隔进一步以图形方式显示，与特征值0.1052m/s相比，中心平面处的最大速度的幅度减小了，如图4A中的位置9所示，低至0.076m/s或降低了27.8％。因此，尽管在层流状态进行操作，Re为375.5，交替的转弯为270°和ROC为1cm仍成功破坏了抛物线层流速度曲线，降低了最大中心线速度的大小。

为了更全面地评估JIB的流动动态，在Re187.7和375.5时计算评估了次级流动的横截面轴向速度轮廓和流线模式(图5)。在图5中，在转弯中心和流量反转点前后的截面速度和二次流流线模式图像显示，由于流道曲率和流量反转，速度曲线和二次流模式非常不稳定。当流体到达入口转弯的中心时，二次流线是对称的，然后逐渐更加无序，分成不均匀的漩涡状区域，随着流体在反应器中的移动，这种效果在Re较高时更加明显，如图5所示。次级路径线的这种非对称行为是在Dean Number(D>100)值较大的情况下才会出现的，在这种情况下，弯道外侧的压力差较大，因此次级流动将轴向动量峰值对流到远离横截面中心的地方。

流动反转改变了二次流动的方向，从而改变了轴向动量峰值或最大速度的位置，如图5中Re 187.7和375.5的情况。动量峰从通道一侧转移到另一侧的中点发生在270°交替的转弯的中心，如图5顶部和底部的3和6部分所示。图5中的横截面速度轮廓显示，在这个中点，最大速度区域被垂直分割，在通道的上半部和下半部形成两个速度峰值区域，表明了径向混合。

正如之前在图4中位置3绘制的速度曲线所示，当水流接近转弯拐点时(图5第4节)，Re187.7和375.5的最大速度分别下降到约0.041米/秒和0.079米/秒。这些数值分别比两个Re值下的层流特征最大速度低22％和24.9％。因此，流道的曲率不仅会引起径向混合，而且还会降低横截面的最大速度，这两个因素对缩小JIB的RTD至关重要。

停留时间分布结果

进行CFD示踪RTD模拟，以预测JIB在施工前的特征轴向扩散和最小停留时间(MRT)，随后通过实验进行验证。这些CFD模拟和实验数据是针对长度为16.43米的JIB产生的，包含325个交替的270°转弯。MRT是指第一个示踪流体元素离开反应器的时间，

为了定量确定CFD模型的准确性，计算了方差(σ2)、无量纲方差、无量纲最小停留时间(θ0.5％)、无量纲最大停留时间(θ

表1实验数据和JIB RTD无量纲方差(σ

JIB结果中的压降(Pressure Drop)

在弯曲的管道中，由于作用在流体上的外力造成径向压力梯度，流动的阻力比直管大。因此，例子中使用的JIB的压降比相同长度的直管要大。这里的设计目标是将压降值限制在最大5psi。病毒灭活步骤中的压力损失将增加连续下游工艺的整体压力负担，特别是影响到对压力高度敏感的在线色谱步骤。用50、100和150ml/min的水实验测量了从16.43到148.5米的不同JIB长度的压力，相当于1-9个JIB(520毫升单位)。9个JIB在50、100和150ml/min(雷诺数187.7、375.5和563.2)下的压力值分别为0.74、1.9和3.44psi。这比通过Hagen–Poiseuille定律在相同条件下的直管的理论值0.451、0.902、1.353psi高出64％，110％和154％。证明了虽然曲率增加了系统中的混合，但它也导致了压力下降的大幅增加，而且这种影响在较高的流速下更为明显。但是，在我们的50-100ml/min的工作范围内，对于可提供60分钟孵育时间的长度，压力下降低于5psi，这分别相当于大约66m和0.45psi至214.5m和2.8psi。

测量结果

为了确定JIB RTD和MRT是如何随长度变化的，沿CFD模型的JIB流道每隔一段距离放置一个表面监测器，测量50ml/min的模拟RTD。如图7A所示，CFD模型预测了长度与方差的线性关系，斜率为0.0452。为了对CFD模型进行实验验证，对串联的JIB进行了脉冲示踪实验，如图2d所示，从1到7个单元，或16.43到115米，由325-2275(270°)圈组成，速度为50ml/min或Re 187.7。如图7所示，实验结果表明，长度和方差之间存在线性关系，斜率为0.0447，见图7B。CFD模型的斜率在实验值的1.12％以内。这表明CFD模型可以用来准确预测不同长度的JIB的RTD和MRT。

此外，图7C中绘制的无尺寸RTD曲线显示，随着反应器长度的增加，曲线变得更加对称，对平均停留时间(θ＝1)更加严格，表明随着JIB长度的增加，对塞流的偏离更小。随着长度的增加，这种向塞流的收敛可能是由于示踪元素在更多的径向位置取样，因此有更多的速度曲线，导致每个示踪元素接近相同的平均速度。这意味着超出理想的塞流体积(其中t

实例结论

设计了一个连续流管式反应器，即JIB，用于连续的低pH值病毒灭活，使用计算流体动力学进行评估，并通过3D打印进行实验验证。JIB的设计要求是以限制反应器的压降和简化与下游净化过程的整合为目标而产生的：②沿管长度的压降≤5psi，②实现径向混合以尽量减少轴向分散，而不需要移动部件，以及③在层流制度下运行。此外，还采用了最小停留时间(MRT)的方法，以确保达到预期的产品保持时间。

JIB的流道被设计成270°交替旋转的蛇形模式。CFD模型被用来研究和量化由弯曲的JIB流道几何形状产生的迪恩涡流对RTD的影响。CFD模型结果显示，流道中的曲率导致了迪恩旋涡的产生，并证实了流动方向的变化破坏了速度曲线。与相同长度的直管中的层流相比，速度曲线中的这些次级流动和动量转移表明了被动混合，因此导致了轴向分散的减少，并使RTD变窄。CFD模型的准确性通过比较方差(σ

CVI反应器，JIB，在一定的流速范围内，在流量动力学、压降和RTD方面进行了表征。该设计紧凑、灵活、模块化，可扩展，可以轻松实现工艺整合。RTD曲线显示出接近于塞流的行为，MRT可以通过F曲线响应轻松确定，并且可以使用CFD模型进行预测。

根据上述描述，本领域技术人员可以理解，本教导可以以各种形式实现。因此，虽然已经结合特定实施例及其示例描述了这些教导，但是本教导的真实范围不应如此限制。在没有偏离本发明的范围情况下可做出不同的改变和变型。

本公开的范围应作广义的解释。本发明旨在公开实现本文公开的装置、活动和机械动作的等效物、手段、系统和方法。对于所公开的每个装置、物品、方法、装置、机械元件或机构，本公开还打算在其公开中包括并教导用于实践本文所公开的许多方面、机构和装置的等效物、装置、系统和方法。此外，本发明涉及涂层及其许多方面、特征和元件。这样的装置在使用和操作上可以是动态的，本公开内容旨在包括使用该装置和/或制造品的等同物、手段、系统和方法，以及与本公开的操作和功能的描述和精神一致的许多方面。本申请的权利要求也同样应作广义解释。

这里对本发明的许多实施例的描述仅仅是示例性的，因此，不偏离本发明要旨的变化都在本发明的范围之内。这种变化不应视为背离本发明的精神和范围。