一种高产率高纯度合成氟哌啶醇杂质E的方法

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种高产率、高纯度合成氟哌啶醇杂质E的方法。

背景技术

氟哌啶醇(Haloperidol)，化学名为1-(4-氟苯基)-4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-哌啶基]-1-丁酮，化学式为C

药物的质量是衡量药物品质的一个重要标准，其中杂质是影响药物纯度的主要因素，如药物中含有超过限量的杂质，就有可能使理化常数变动，外观性状产生变异，并影响药物的稳定性。杂质增多也必然使药物的含量偏低或活性降低，毒副作用显著增加。因此，药物的杂质检查是控制药物纯度，提高药品质量的一个非常重要的环节。氟哌啶醇的质量标准在欧洲药典有所记载，并且欧洲药典明确指出了氟哌啶醇中含有氟哌啶醇杂质E，即4-{3-[4-(4-氯苯基)苯基]-3-羟基六氢吡啶-1-基}-1-(4-氟苯基)丁-1-酮。

而目前还未见有相关文献对该杂质制备方法进行报道。本发明制备了一种氟哌啶醇的杂质(其化学结构式见式II)，该杂质的制备和研究对氟哌啶醇原料药和制剂工艺研究及质量控制有着非常重要的意义。

发明内容

针对现有技术存在的问题，本发明提供一种高产率、高纯度合成氟哌啶醇杂质E的方法。

为了实现上述目的，本发明技术方案如下：

一种高产率高纯度合成氟哌啶醇杂质E的方法，包括如下步骤：

步骤Ⅰ：将化合物1、化合物2和镁溶于第一有机溶剂中，在第一温度下搅拌反应1-5h，反应完毕后，加水淬灭，用有机溶剂萃取，经过柱色谱分离得到化合物3，其反应方程如下：

步骤Ⅱ：将化合物3溶于第二有机溶剂中，加入酸，在第二温度下搅拌0.5-3h，反应完毕后，旋干反应液，即得化合物4，其反应方程如下：

步骤Ⅲ：将化合物4和化合物5溶于第三有机溶剂中，加入碱，在第三温度下搅拌1-20h，加入水和有机溶剂萃取，干燥有机相，经柱色谱分离得到氟哌啶醇杂质E，其反应方程如下：

优选的，所述步骤Ⅰ中的化合物1、化合物2和镁的物质量比为1：0.5-3：1-4。

优选的，所述步骤Ⅰ中的第一有机溶剂选自苯、乙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲基叔丁基醚、其他的醚类溶剂中的一种或多种，且化合物1的重量(m)与第一有机溶剂的体积(V)的比例为1：10-40。

优选的，所述步骤Ⅰ中的第一温度为-10-20℃。

优选的，所述步骤Ⅱ中的第二有机溶剂选自二氯甲烷、1，2二氯乙烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇异丙醇、叔丁醇中的一种或多种，且化合物3的质量(m)与第二有机溶剂的体积(v)的比例为1：320。

优选的，所述步骤Ⅱ中的酸选自硫酸、盐酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、硅胶、其他同类型的酸中的一种或多种。

优选的，所述步骤Ⅱ中第二温度为-5-60℃。

优选的，所述步骤Ⅲ中所述的化合物4、化合物5和碱的物质量比为1：1-2：1-5

优选的，所述步骤Ⅲ中的第三有机溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的一种或多种，且化合物4的重量与第三有机溶剂的体积(v)的比例为1：5-20。

优选的，所述步骤Ⅲ中碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、磷酸钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、其他有机碱和无机碱中的一种或多种。

采用本发明的技术方案，具有以下有益效果：本发明方案具有操作简单、制备周期短、成本低廉且环保的优点，制备得到的氟哌啶醇杂质纯度高，无明显杂质点，符合杂质对照品要求，可作为氟哌啶醇杂质标准品应用于氟哌啶醇杂质的定性、定量研究和检测，对氟哌啶醇原料药及其相关制剂的质量控制具有一定的意义。

本发明以4-bromo-4'-chloro-1，1'-biphenyl(原料1)和tert-butyl3-oxopiperidine-1-carboxylate(原料2)，化合物5为起始原料，原料1与镁粉反应形成格式试剂从而进攻原料2结构中的碳基得到化合物3，化合物3通过简单的脱去Boc保护基得到化合物4，最后化合物4与化合物5在碱性条件下通过卤素和氨基的缩合得到氟哌啶醇杂质E，合成了该氟哌啶醇杂质，总的产率为53.7％。在合成过程中纯化简单，产率高，且没有用到剧毒易爆等危险品，符合了现代环保与可持续发展理念，能为氟哌啶醇原料药及其制剂的杂质分析及研究提供便利

附图说明

图1为本发明氟哌啶醇杂质E的合成示意图；

图2为本发明氟哌啶醇杂质E的核磁共振氢谱示意图；

图3为本发明氟哌啶醇杂质E的质谱示意图一；

图4为本发明氟哌啶醇杂质E的质谱示意图二。

具体实施方式

以下结合附图和具体实施例，对本发明进一步说明。

参照图1至图4，本发明提供一种高产率高纯度合成氟哌啶醇杂质E的方法，

步骤Ⅰ：化合物3的制备：

取干燥的镁粉(2.0g，0.083mol)和几粒碘单质于干燥的500mL圆底烧瓶中，抽真空和氮气保护，加入无水200MlTHF后滴加无水THF溶解好的原料化合物A(11.3g，0.041)后加高温度到80℃后，反应2h即得原料1的格式试剂，然后滴加入化合物2(8.15g，0.041mol)的THF溶液，室温下搅拌溶解反应3个小时；然后用TLC色谱监测反应，待碘缸显色判断原料已反应完全；然后加水淬灭反应后，加入乙酸乙酯(500.0mL)稀释并转移至分液漏斗中，依次使用水(100.0mL)洗2次，再用饱和食盐水(100.0mL)洗1次，除去水层收集有机层，再通过无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压蒸馏除去有机溶剂得粗品；再使用柱层析分离纯化(洗脱剂为甲醇：二氯甲烷1：20)得到(12.9g，收率80％)白色固体化合物3；

步骤Ⅱ：化合物4的制备：

取化合物3(12.9g，0.033mol)于60.0mL MeOH中，加入浓盐酸(0.70mL，0.087mol)。在室温下搅拌，反应12个小时；通过质谱结合TLC色谱监测反应，待PMA显色判断原料已反应完全；再加入乙酸乙酯(500.0mL)和加200mL水并调PH至中性后萃取，除去水层收集有机层，得到柱层析的(8g，84％)白色纯的化合物4。

步骤Ⅲ：氟哌啶醇杂质E的制备：

取化合物4(8.0g，0.027mol)、化合物5(5.4g，0.027mol)、K

MS(m/z)：452.3(M+H)+

1

由上述实施例可知本发明方案具有操作简单、制备周期短、成本低廉且环保的优点，制备得到的氟哌啶醇杂质纯度高，无明显杂质点，符合杂质对照品要求，可作为氟哌啶醇杂质标准品应用于氟哌啶醇杂质的定性、定量研究和检测，对氟哌啶醇原料药及其相关制剂的质量控制具有一定的意义。

以上所述仅为本发明的优选实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是在本发明的发明构思下，利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构变换，或直接/间接运用在其他相关的技术领域均包括在本发明的专利保护范围内。