用于测试除病毒过滤器的完整性的系统和方法

技术领域

本公开整体上涉及除病毒过滤系统，更具体而言，涉及用于在使用之前和之后测试除病毒过滤器的完整性的系统和方法。

背景技术

从生物来源制造、提取或合成的药品需要经过减少病毒步骤，以降低药物产品中病毒污染的可能性。同样地，血液制品和衍生物也需要经过减少病毒步骤，以降低药物产品中病毒污染的可能性。一种已知的减少病毒的方法是通过尺寸排阻过滤。通过尺寸排阻过滤，含有待过滤产品的进料流通过除病毒过滤器。除病毒过滤器具有病毒过滤膜，所述病毒过滤膜捕获要从产品中去除的病毒。为了捕获病毒，制造出的膜具有数百万个空隙，这些空隙连接至多个毛细管，这些毛细管相互连接形成网格，流体必须穿过所述网格才能离开过滤器。因此，流体流中夹带的病毒必须经过曲折的路径才能通过病毒滤膜而排出。在这条曲折的路径上，病毒可能因尺寸排阻而困于毛细管内或毛细管周围。其也可通过流体力或对空隙壁的亲和力而保持在空隙中。因此，例如，为了捕获具有17纳米(“nm”)横截面直径的病毒，所述毛细管必须在其长度的某处具有小于17nm的横截面直径，或者空隙必须通过流体力或对空隙壁的亲和力来保留具有17纳米(“nm”)横截面直径的病毒。

如果滤膜的完整性不达标(例如，由于滤膜受损)，流体流中夹带的病毒可能穿过或围绕所述膜而不滞留。因此，联邦法规要求所有除病毒过滤器在使用前(即，预过滤)和使用后(即，后过滤)对滤膜进行完整性测试。因此，已经开发了各种完整性测试，试图满足这些联邦法规，并验证滤膜的结构完整性和适当的可操作性。此类测试被称为Planova泄漏测试仪(“PLT”)，是一种独立的设备，能够通过测量加压气体(应用于润湿滤膜的上游侧)通过或围绕过滤膜的扩散和渗出来评估滤膜的完整性。然而，PLT有几个显著的缺点。首先，PLT需要手动准备(包括手动设置除病毒过滤器)，并且操作可能很麻烦。此外，最重要的是，PLT对于使用前和使用后测试来说并不理想，因为使用PLT进行的使用前测试必然会破坏除病毒过滤器的无菌性，并且因为使用PLT进行的使用后测试可能会用使用过的过滤器污染PLT。而且PLT不易清洁，因此同一PLT不能同时用于使用前和使用后测试。另一种此类测试称为目视泄漏测试(“VLT”)。VLT涉及将加压气体施加到润湿膜的上游侧。加压气体扩散通过膜并在膜的下游侧产生气泡。一名或多名操作者目视检查除病毒过滤器的出口是否有气泡通过或围绕过滤膜扩散和渗出。如果气泡以足够的速率扩散和渗出，使得在一分钟内出现或累积超过三个或四个气泡，则操作者可以确信滤膜正在泄漏或无法正常工作。虽然VLT可以有效地进行使用前和使用后测试，但VLT是手动且主观的测量，因此在业界很大程度上不受欢迎。

附图说明

被认为是新颖特征的本公开特征在所附权利要求中特定地阐述。通过参考结合附图进行的以下描述可以最佳地理解本公开，附图中相似的附图标记在若干图中标识相似的元件，在附图中：

图1是根据本公开的教导构建的用于过滤产品和测试除病毒过滤器的完整性的系统的实例的示意图。

图2示出了图1的系统的阀门布置，其被配置为对除病毒过滤器执行完整性测试。

图3类似于图2，但其示出了阀门布置的隔膜，其定位成抵靠阀门布置的气阱入口以关闭与其联接的气阱。

图4是根据本公开的教导构建的用于过滤产品和测试除病毒过滤器的完整性的系统的另一实例的示意图。

图5是根据本公开的教导构建的用于过滤产品和测试除病毒过滤器的完整性的系统的另一实例的示意图。

具体实施方式

本公开整体上涉及用于测试除病毒过滤器的完整性的系统和方法，以确保除病毒过滤器适当地保留来自通过其中的产品的病毒。本文公开的系统和方法通常利用一次性阀门布置，其可定位在除病毒过滤器的下游，并且当与其流体连接时，可以评估除病毒过滤器的扩散和渗出速率，以确定除病毒过滤器在使用前和使用后的完整性，从而满足联邦法规。有益的是，与上述PLT和其他已知测试不同，一次性阀门布置以保持除病毒过滤器的无菌性并且即使不能消除污染风险也能降低污染风险的方式进行。此外，与上述VLT不同，一次性阀门布置自动(即，无需人为干预)确定除病毒过滤器的完整性。

图1示出了用于过滤产品(例如，溶液中的药品)并根据本公开的教导构建的封闭系统100的实例。系统100通常包括多个入口104(在所述实例中为三个)、泵108、除病毒过滤器112、多个出口116、多个阀门120(在所述实例中为九个，标记为V

图2示出了关于系统100中采用的阀门布置132的进一步细节。在所述实例中，阀门布置132包括阀门壳体150、由阀门壳体150承载的隔膜154、以及由阀门壳体150承载的压力传感器158。在所述实例中，阀门布置132还包括联接至阀门壳体150的气阱166以及被配置为选择性地关断阀门布置132的各个部件的三个关断阀门170、174和178。然而，在其他实例中，阀门布置132可包括更多、更少或不同的部件。作为实例，虽然阀门布置132在阀门壳体150中不包括弹簧，但在其他实例中，阀门布置132可包括这样的弹簧，以将隔膜154偏置到特定位置。作为另一实例，虽然气阱166定位在阀门壳体150的外部，但在其他实例中，气阱166可部分或全部定位在阀门壳体150内。

如图2所示，所述实例中的阀门壳体150由单独制造然后彼此联接的两个壳体部分限定。更具体而言，所述实例中的阀门壳体150由经由卫生夹(又名三夹钳)(未示出)可拆卸地彼此联接的第一壳体部分182和第二壳体部分186(其也可以被称为压力传感器壳体)限定。然而，在其他实例中，第一壳体部分182和第二壳体部分186可以以不同的方式彼此联接(例如，不可拆卸地彼此联接)。例如，第一壳体部分182和第二壳体部分186可以彼此一体地形成，使得阀门壳体150为整体式结构。在任何情况下，阀门壳体150限定入口190、出口194和气阱入口198。在所述实例中，入口190和出口194两者均由第一壳体部分182限定，但在其他实例中，入口190和/或出口194可代替地由第二壳体部分186限定。同时，气阱入口198优选设置在入口190与出口194之间。因此，在所述实例中，气阱入口198也由第一壳体部分182限定。

隔膜154通常被配置为向压力传感器158提供无菌接口，并在需要时关断气泡捕集器166。如图2所示，所述实例中的隔膜154联接(例如，胶合或焊接)至第一壳体部分182的底部表面。当第二壳体部分186联接至第一壳体部分182时，隔膜154被阀门壳体150的第一壳体部分182和第二壳体部分186捕获并且被捕获在这两者之间。在一些实例中，当第一壳体部分182和第二壳体部分186彼此联接时，一个或多个密封件(例如，密封垫片200)也可设置在这两者之间。在隔膜154如此布置的情况下，隔膜154将阀门壳体150分成两个室：第一室202和第二室206。第一室202被限定为邻近隔膜154的第一侧210，并且与入口190、出口194和气阱入口198中的每一个流体连通。第二室206被限定为邻近隔膜154的与第一侧210相对的第二侧214。隔膜154起到第一室202与第二室206之间的屏障的作用，使得第二室206与第一室202流体隔离。结果，至少在所述实例中，第二室206与入口190、出口194和气阱入口198流体隔离。当第二壳体部分186从第一壳体部分182拆卸时，隔膜154还起到对外部环境的屏障的作用。

隔膜154通常可响应于第一室202中的压力变化而移动，所述压力变化由例如打开或关闭入口190、打开或关闭出口194、或多或少的流体流过入口190、或或多或少的流体流经出口194引起。例如，当第一室202中的压力增加时，隔膜154沿第一方向(沿图2所示的方向向下)移动，远离入口190、出口194和气阱入口198，并朝向压力传感器158。隔膜154以这种方式的移动减小了第二室206的体积，这又用于增加第二室206中的压力。相反，当第一室202中的压力减小时，隔膜154沿第二方向(沿图2所示的方向向上)移动，朝向入口190、出口194和气阱入口198，并远离压力传感器158。隔膜154以这种方式的移动增加了第二室206的体积，进而减小了第二室206中的压力。

压力传感器158通常被配置为测量第一室202中的压力变化。在所述实例中，压力传感器158由第二壳体部分186承载，使得压力传感器158与隔膜154的第二侧214接合，并且与第二室206流体连通(并且更具体而言直接流体连通)。因此，压力传感器158被配置为通过直接测量由隔膜154响应于第一室202中的压力变化的移动而引起的第二室206中的压力变化来间接测量第一室202中的压力变化。在一些情形下，第二室206中的压力变化将与第一室202中的压力变化精确匹配，而在其他情况下，第二室206中的压力变化将与第一室202中的压力变化线性相关(或以某种其他方式对应)。然而，在其他实例中，压力传感器158可定位成与第一室202直接流体连通。

气阱166通常被配置为捕集一定体积的空气(或其他可压缩流体)以抑制第一室202中的压力增加。在所述实例中，气阱166是直接联接至气阱入口198的一段塑料管道(例如，通过从阀门壳体150向外突出的倒钩连接)，并且其可以由第三关断阀门178以期望的长度夹紧以捕集预定体积的空气。因此，通常来说，管道的长度确定了要存储在其中的预定空气的体积。在一个实例中，形成气阱166的管道的长度等于约13英寸，使得预定体积等于约29ml。在其他实例中，气阱166可以部分或完全集成到阀门壳体150(并且更具体而言，第一壳体部分182)中，在这种情况下，将需要较短长度的管道来保持相同的预定体积。

返回参考图1，第一关断阀门170联接至阀门壳体150，使得第一关断阀门170设置在入口190的上游。第一关断阀门170具有打开位置和关闭位置，在打开位置，阀门170允许流体流到并流过入口190，在关闭位置，阀门170防止流体流到并流过入口190。换言之，当阀门170处于关闭位置时，阀门170关闭入口190。第二关断阀门174联接至阀门壳体150，使得第二关断阀门174设置在出口194的下游。第二关断阀门174具有打开位置和关闭位置，在打开位置，阀门174允许流体流过并流出出口194，在关闭位置，阀门174防止流体流出出口194。换言之，当阀门174处于关闭位置时，阀门174出口194。第三关断阀门178(在所述实例中是夹紧阀门)联接至气阱166(其联接至阀门壳体150)，使得第三关断阀门178和气阱管道166的长度，当第三关断阀门178处于关闭位置时，限定了气阱的预定体积。第三关断阀门178具有打开位置和上述关闭位置，在打开位置，阀门178允许空气流过气阱166并流出气阱入口198，在关闭位置，阀门178将预定体积的空气捕集在气阱166中。

亦如图2所示，阀门布置132还包括控制器162，所述控制器根据需要通信连接至(经由一个或多个有线和/或一个或更多个无线连接)阀门布置132的部件和系统100的其他部件，以控制阀门布置132的操作。特别地，控制器162控制第一关断阀门170、第二关断阀门174和第三关断阀门178，以根据需要分别打开或关闭入口190、出口194和气阱166。因此，例如，控制器162控制第二关断阀门170，以根据需要打开或关闭出口194。

在所述实例中，控制器162包括模块基座212和设置在模块基座212内的处理器214、设置在模块基座212内的存储器218、模块基座212内的通信接口222和计算逻辑226。尽管本文未示出，但这些部件以已知方式布置，也可以以任何方式布置。处理器214可以是通用处理器、数字信号处理器、ASIC、现场可编程门阵列、图形处理单元、模拟电路、数字电路或任何其他已知或后期开发的处理器。处理器214根据存储在存储器218中的计算机可读指令进行操作。存储器218可以是易失性存储器或非易失性存储器。存储器218可包括只读存储器(ROM)、随机存取存储器(RAM)、闪存、电子可擦编程只读存储器(EEPROM)或其他类型存储器中的一个或多个。存储器218可包括光、磁(硬盘驱动器)或任何其他形式的数据存储装置。提供通信接口222用于实现或促进控制器162与阀门布置132的部件之间的电子通信。所述电子通信可经由任何已知的通信协议进行。逻辑226包括一个或多个例程和/或一个或多个子例程，其体现为存储在存储器204上的计算机可读指令。控制器162，具体而言是其处理器214，可执行逻辑226，使处理器214执行与除病毒过滤器112的完整性测试相关的动作，如将在下面更详细描述的。

返回参考图1，阀门布置132流体联接至除病毒过滤器112，使得阀门布置132设置在除病毒过滤器112的下游，并且流体连接至除病毒过滤器112的外壳出口230。进而，第一关断阀门170设置在阀门壳体150的外壳出口230与入口190之间，而阀门布置132的其余部件设置在除病毒过滤器112的外壳出口230的下游(一些部件也设置在阀门壳体150的下游)。附加地，阀门布置132位于多个传感器124之一的下游、多个通风口128之一的上游、多个通风口128中的其余通风口的下游、测试流体(在所述实例中是加压空气，但也可使用其他可加压流体)源234的下游，以及在清洁流体(在所述实例中是加压空气，但也可使用其他可加压流体)的源238的下游。

在系统100的正常过滤操作期间，产品被供给并通过除病毒过滤器112，并且至少第一关断阀门170是关闭的。更具体而言，泵108从多个入口104中的一个或多个吸入产品，并使产品通过各种部件(例如，多个传感器124中的一个、预过滤器239和多个阀门120中的一者)并进入除病毒过滤器112。一旦进入除病毒过滤器112，产品将穿过过滤器112的过滤膜136。如上所述，过滤膜136具有由各种互连的空隙和毛细管组成的网格结构，所述空隙和网格结构的直径小于要从产品中去除的病毒的横截面。所述网格结构形成了产品流经的曲折路径，捕获了产品中包含的任何病毒并将其从产品中去除。在穿过过滤膜136之后，然后产品通过滤液出口240离开过滤器112，并且可以经由多个出口116之一从系统100排出。

如上所述，阀门布置132被配置为在系统100(和除病毒过滤器112)的正常过滤操作之前和之后自动对除病毒过滤器112执行完整性测试，以便确保正确安装和操作过滤器112，并且过滤膜136足够完整(使得病毒不会穿过或围绕膜136)。为了执行完整性测试，通常由控制器162执行以下步骤(尽管在一些实例中，可以手动执行这些步骤中的一个或多个)：(1)控制器162通过将来自清洁流体源238的加压空气引导通过气阱166、通过气阱入口198、通过阀门壳体150、经由阀门出口194从阀门壳体150流出，并且到达阀门布置132下游的通风口128，使得气阱166被吹扫。(2)控制器162使第三关断阀门178移动至其关闭位置以关断气阱166(从而在管道中的规定位置夹紧以限定气阱166的体积)(3)控制器162使得过滤膜136被润湿并且出口116被淹没(通过将由多个入口104中的一个入口供应的润湿剂引导并通过过滤膜136，经由滤液出口240离开过滤器112，并引导至出口116)(4)控制器162使阀门150被淹没(通过将由多个入口104中的一个入口供应的液泛剂引导并通过过滤膜136，经由过滤器112的外壳出口230离开过滤器112，通过阀门壳体150，经由出口194离开阀门壳体150，并且到达阀门布置132下游的通风口128)(5)控制器162将来自测试流体源234的测试流体(在所述实例中为加压空气)引导至过滤膜136，所述过滤膜用测试流体加压，直到过滤膜136的纤维处于平衡位置，此时(6)控制器162打开第一关断阀门170(如果尚未打开)，并关闭第二关断阀门174(如果尚未关闭)。加压测试流体将依次开始通过过滤器112的过滤膜136扩散。在一些情形下，加压测试流体还将通过过滤膜136和/或围绕过滤膜136渗出。由于系统100是封闭系统，因此测试流体的扩散(和渗出)使过滤膜136下游的流体移位，从而增加外壳出口230处的压力，进而增加阀门壳体150的入口190处的压力。

加压测试流体通过过滤膜136的扩散通常根据以下公式来限定：

入口190处的压力增加用于增加第一室202中的压力，从而使得隔膜154从第一位置(例如，图2中所示的位置)沿第一方向移动至第二位置。因此，隔膜154从第一位置至第二位置的移动也用于增加第二室206中的压力。压力传感器158被配置为在预定时间间隔(例如，5秒)内测量第二室206中的所述压力增加。例如，压力传感器158被配置为测量在第一时间点(例如，当隔膜154处于第一位置时)第二室206中的压力并且在比第一时间点晚的第二时间点(例如，当隔膜154处于第二位置时)测量在第二室206中的压力，所述时间间隔是第一时间点与第二时间点之间的时间。

控制器162被配置为确定除病毒过滤器112的实际漏率，所述实际漏率对应于在预定时间间隔内每秒实际通过和/或围绕膜136扩散和渗出的测试流体的量。控制器162通常被配置为基于测量到的膜136下游的压力增加来确定实际漏率，其代表了在预定时间间隔内，每秒通过和/或围绕膜136扩散和渗出的测试流体的量。作为实例，如果压力传感器158在第一时间点测量到第二室206中的压力为50Pa，并且在第二时间点(5秒后)测量到第二室206中的压力为100Pa，控制器162确定除病毒过滤器112的实际漏率为每5秒时间间隔50Pa或每秒10Pa。

控制器162被配置为随后将所确定的实际漏率与除病毒过滤器112的预期漏率进行比较。预期漏率通常在完整性测试之前确定并存储在控制器162的存储器218中，尽管在一些情形下可以在完整性测试期间确定预期漏率。预期漏率可由控制器162确定或由系统100的操作者确定。在任何情况下，预期漏率通常是指当过滤器112被正确安装并操作时，以及当过滤膜136是充分一体的时，预期在预定时间间隔内每秒通过和/或围绕膜136扩散和渗出的测试流体的量。可以通过分析测试流体过去如何通过和/或围绕膜136扩散和渗出，诸如测试流体、扩散系数、测试流体在润湿流体中的溶解度系数、膜136处可用的压差、膜136中的液层厚度、有效过滤面积等参数、以及与过滤器112相关的其他参数来确定预期漏率。

控制器162进而被配置为基于所述比较来确定除病毒过滤器112的完整性。在一些情形下，当控制器162确定实际漏率小于或等于除病毒过滤器112的估计漏率时，控制器162确定除病毒过滤器112具有足够的完整性(即，过滤器112被正确地安装并操作，并且膜136是充分一体的)以供进一步使用。在一些情形下，当控制器162确定实际漏率大于除病毒过滤器的估计漏率，但在例如10％至除病毒过滤器112的预期漏率的预定阈值差内时，控制器162确定除病毒过滤器112具有足够的完整性以供进一步使用。相反，当控制器162确定实际漏率大于预期漏率或大于预期漏率达到超过预定阈值差的程度时，控制器162将实际漏率与预期漏率之间的差归因于测试流体围绕或通过除病毒过滤器112的膜136的意外扩散和渗出。换言之，控制器162将所述差归因于围绕或通过膜136的泄漏，例如，所述泄漏是由过滤器112没有被正确安装和/或操作和/或不达标而引起的。因此，控制器162确定除病毒过滤器112的完整性不足，因此不适合进一步使用。在一些实例中，控制器162又可以指示(例如，通过向系统100的操作者发出警报)除病毒过滤器112(或其部件)需要重新安装和/或更换。

在阀门布置132已经执行了完整性测试之后，控制器162被配置为(7)关闭第一关断阀门170和/或打开第二关断阀门174，以及(8)停止将测试流体从测试流体源234导向过滤膜136。当在系统100的正常操作之前执行完整性测试时，并且只要阀门布置132确定膜136是充分一体的，且正确安装并操作过滤器112，产品就可以通过泵108被供给并通过除病毒滤器112，用于通过除病毒过滤器112进行正常过滤。附加地，当需要时(例如，当需要测量气阱166的体积时)，可以通过将隔膜154移动为与气阱入口198进行密封接合来关闭气阱166。在一些实例中，诸如图3所示的实例，通过选择性地将加压流体从加压流体源242供应到第二室206，可以如此移动隔膜154并且可以关闭气阱166。

应当理解，本文所述的阀门布置132是一次性阀门布置。更具体而言，是阀门布置132的部件的至少一部分。在所述实例中，第一壳体部分182、隔膜154、气泡捕集器166以及用以流体连接阀门布置132的部件的管道是一次性部件。为此，阀门布置132的这些部件由一次性材料制成，诸如塑料材料，如γ稳定塑料，而其余部件由更永久的材料制成(例如，在所述实例中，第二壳体部分186和压力传感器158由不锈钢制成)。然而，在其他实例中，阀门布置132的更多部件可以是由一次性材料制成的一次性部件。作为实例，控制器162可以是一次性部件。在任何情况下，由于阀门布置132是一次性阀门布置，因此阀门布置132可用以在系统100的正常操作之前和/或之后对除病毒过滤器112执行完整性测试，然后阀门布置132的一次性部件可以随后被丢弃。

图4示出了用于过滤产品(例如，溶液中的药品)并根据本公开的教导构建的封闭系统400的另一实例。图4所示的系统400基本上类似于图1所示的系统100，其中相同的部件是使用相同的参考编号来表示，但不同之处在于系统400包括与系统100不同类型的除病毒过滤器。更具体地，系统400包括具有滤芯过滤膜436的除病毒过滤器412(而不是像过滤器112那样的中空纤维过滤膜)。然而，像中空过滤膜136一样，滤芯过滤膜436被配置为实现从流经其中的产品中去除病毒，所述产品由泵108供应至除病毒过滤器412。尽管系统100与系统400之间存在差异，但阀门布置132可用以对除病毒过滤器412执行完整性测试，正如上面结合除病毒过滤器112所描述的那样。

图5示出了用于过滤产品(例如，溶液中的药品)并根据本公开的教导构建的封闭系统500的另一实例。图5所示的系统500基本上类似于图1和4分别所示的系统100和400，其中相同的部件是使用相同的参考编号来表示，但不同之处在于系统500包括与系统100和400不同类型的除病毒过滤器。更具体地，系统500包括具有片状膜536的除病毒过滤器512(而不是像过滤器112那样的中空纤维过滤膜或像过滤器412那样的滤芯过滤膜)。然而，像膜136和436一样，片状膜536被配置为实现从流经其中的产品中去除病毒，所述产品由泵108供应至除病毒过滤器512。尽管系统100和400与系统500之间存在差异，但阀门布置132可用以对除病毒过滤器512执行完整性测试，正如上面结合除病毒过滤器112所描述的那样。

本领域的技术人员将认识到，在不脱离本公开的范围的情况下，可以针对上述实施例进行广泛多种的修改、改变和组合，并且认识到这些修改、改变和组合被视为在本发明概念的范围内。