用于治疗认知障碍的杂芳基化合物

本发明涉及作为γ-氨基丁酸(GABA)A型受体(GABA

背景技术

在哺乳动物中枢神经系统中，GABA是主要的抑制性神经递质。这种神经递质的受体分为三大类：A型和C型受体(GABA

GABA

GABA

尽管α5-GABA

α5-GABA

某些α5-GABA

仍然需要新的α5-GABA

发明内容

根据本发明，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

环A选自：A1、A2和A3：

R

R

其中C

R

R

R

其中R

X

R

R

其中R

环B选自任选被一个或多个R

R

其中所述C

R

Q

其中所述C

其中所述苯基、苯基-C

L

R

其中所述C

R

其中所述C

R

或取代基内的任何-NR

其条件是(i)和(ii)：

(i)当环A为A2且R

(ii)式(I)的化合物不是：

还提供了药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。

还提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐，用作药物。在某些实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗由α5-GABA

还提供了在有需要的受试者中治疗由α5-GABA

在某些实施例中，提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐，用于预防或治疗由α5-GABA

由α5-GABA

在某些实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗或预防抑郁症，例如治疗难治性抑郁症。

在某些实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗或预防受试者的术后认知功能障碍。

在某些实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗或预防神经炎症诱导的精神症状或神经症状。例如，本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗神经炎症诱导的认知障碍。

在实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗或预防受试者中与细菌或病毒感染相关的认知障碍。

附图说明

下面结合附图对本发明实施例作进一步说明，其中：

图1显示在添加实例1中所述的化合物(1μM)之前和之后，使用本文描述的体外电生理记录测定法，表达α5β3γ2GABA

图2展示了在本文所述的小鼠海马体脑切片LTP测定中实例1的化合物对依托咪酯介导的长时程增强(LTP)缺陷的挽救。图2A中的Y轴显示场兴奋性突触后电位(fEPSP)斜率，表示为4-θ爆发刺激(4-TBS)之前对照fEPSP的％。图2B中的Y轴显示4-TBS递送后50至60分钟的fEPSP斜率。

图3显示了在本文所述的体内脑受体占据测定中，化合物实例1在3至30mg/kg(口服)范围的剂量下对大鼠脑苯二氮

具体实施方式

定义

除非另有说明，本说明书和权利要求书中使用的下列术语具有下面列出的含义。

本文提及的“本发明的化合物”是指本文披露的任何化合物，包括式(I)至(XXXI)的化合物、选自化合物列表1的化合物、或任何实例中描述的化合物或其任何药学上可接受的盐、溶剂化物或溶剂化物的盐。

提及“α5-GABA

术语“负变构调节剂”或“NAM”是指作用于α5-GABA

术语“治疗(treating或treatment)”是指治疗或改善损伤、疾病、病理或病症的任何有益效果，包括任何客观或主观参数，例如减轻；缓解；削弱症状或使患者更能忍受损伤、病理或病症；变性或衰退的速度减慢；改变疾病或病症的进展，使变性的最终点不再那么衰弱；改善患者的身体或精神健康。症状的治疗或改善可以基于客观或主观参数；包括体检、神经精神病学检查和/或精神病学评估的结果。术语“治疗”及其变形包括预防损伤、病理、病症或疾病(即预防或阻止)。例如，术语“治疗”及其变形包括预防与α5-GABA

术语“认知功能障碍”或“认知障碍”是指Diagnostic and Statistical Manualof Mental Disorders[精神疾病诊断和统计手册](DSM-5)中定义的认知功能缺陷。认知功能障碍的实例包括执行功能、学习、记忆、感知、问题解决、语言或社会认知中的一项或多项的缺陷。认知功能障碍可能与认知能力下降的神经认知障碍有关(例如阿尔茨海默病、亨廷顿病、帕金森病或痴呆症)。认知功能障碍也可能与神经发育障碍(例如唐氏综合征、自闭症或注意力缺陷/多动障碍(ADHD))有关。

在与疾病相关的α5-GABA

“有效量”是足以实现既定目的的量。例如，足以实现其施用的效果、治疗疾病、降低酶活性、增加酶活性、减少受体信号传导、增加受体信号传导、减少疾病或病症的一种或多种症状、或提供疾病改变效应(即改变疾病的潜在病理生理学)。“有效量”的实例是足以有助于治疗、预防或减轻疾病的一个或多个症状或改变疾病的进展的量，其也可以称为“治疗有效量”。一个或多个症状的“减轻”是指一个或多个症状的严重程度或频率的降低，或一个或多个症状的消除。药物的“预防有效量”是当施用给受试者时具有预期的预防作用(预防或延迟损伤、疾病、病理或病症的发作(或再发生)，或减少损伤、疾病、病理或病症或其症状的发作(或再发生)的可能性)的药物量。完全预防作用不一定通过施用一个剂量而发生，而可能仅在施用一系列剂量后才发生。因此，可以一次或多次施用来施用预防有效量。确切的量将取决于治疗的目的，并且将由本领域技术人员使用已知的技术来确定(参见，例如，Lieberman,Pharmaceutical Dosage Forms[药物剂型](第1-3卷，1992)；Lloyd,The Art,Science and Technology of Pharmaceutical Compounding[药物复配的艺术、科学技术](1999)；Pickar,Dosage Calculations[剂量计算](1999)；和Remington:The Science andPractice of Pharmacy[雷明顿：药学科学与实践],第20版,2003,Gennaro编辑,Lippincott,Williams&Wilkins)。

本发明化合物的治疗有效量可以通过细胞培养测定初步估计。目标浓度将是能够实现的本文所述治疗效果的一种或多种活性化合物的浓度(如使用本文所述方法或本领域已知方法测量)。

用于人的治疗有效量也可以使用已知方法从动物模型确定。例如，可以配制用于人的剂量，以达到已经在动物中发现有效的浓度。如上所述，可以通过监测化合物的有效性并向上或向下调节剂量来调节人中的剂量。基于上述方法和其他方法调整剂量以在人中获得最大功效完全在普通技术人员的能力范围内。

剂量可以根据患者的需要和所用化合物而变化。在本发明的上下文中，施用给患者的剂量应当足以随着时间的推移在患者中产生有益的治疗应答。剂量的大小也将取决于任何不良副作用的存在、性质和程度。确定用于特定情况的适当剂量在从业者的技术范围内。通常，以小于化合物最佳剂量的较小剂量开始治疗。此后，以小增量增加剂量，直到在特定情况下达到最佳效果。

剂量和间隔时间可单独调节，以提供对所治疗的特定临床适应症有效的施用化合物水平，或者响应于疾病的生物标志物或其他相关或替代终点。这将提供与个体疾病状态的严重程度相称的治疗方案。

预防性或治疗性治疗方案适当地是一种不引起显著毒性但仍能有效治疗特定患者表现出的临床症状的方案。剂量方案的确定通常基于对活性化合物的评估，考虑多种因素，例如化合物效力、相对生物利用度、患者体重、不良副作用的存在和严重程度、优选的施用方式以及所选药剂的毒性谱。

术语“卤代”或“卤素”是指元素周期表第17族的卤素之一。该术语特别是指氟、氯、溴和碘。优选地，该术语是指氟或氯。

术语C

术语“C

术语“C

术语“C

术语“C

术语“C

术语“杂环基”、“杂环的”或“杂环”包括非芳族饱和或部分饱和单环或稠合、桥连或螺双环杂环系统。单环杂环可含有约3至12个(适当地3至7个)环原子，环中具有1至5个(适当地1、2或3个)选自氮、氧或硫的杂原子。双环杂环可在环中含有7至12元原子。一个或多个双环杂环可以是稠环、螺环或桥环系统。杂环基基团可以是3-12元，例如3元至9元(例如3元至7元)元非芳族单环或双环饱和或部分饱和基团，其在环系统中包含1、2或3个独立地选自O、S和N的杂原子(换句话说，形成环系统的原子中的1、2或3个选自O、S和N)。部分饱和是指环可包含一个或两个双键。这尤其适用于具有5至7个成员的单环。双键通常位于两个碳原子之间，但也可以位于碳原子和氮原子之间。双环系统可以是螺稠合的，即环通过单个碳原子彼此连接；邻位稠合的，即环通过两个相邻的碳和/或氮原子彼此连接；或者它们可以共享桥头，即环通过两个不相邻的碳或氮原子彼此连接(桥环系统)。杂环基团的实例包括环醚如环氧乙烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、二噁烷基和取代的环醚。在环位置包含至少一个氮的杂环包括例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢三嗪基、四氢吡唑基、四氢吡啶基、高哌啶基、高哌嗪基、2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚基等等。典型的含硫杂环包括四氢噻吩基、二氢-1,3-二硫醇、四氢-2H-噻喃和六氢噻喃。其他杂环包括二氢噁硫醇基、四氢噁唑基、四氢噁二唑基、四氢二噁唑基、四氢噁噻唑基、六氢三嗪基、四氢噁嗪基、四氢嘧啶基、二噁啉基、八氢苯并呋喃基、八氢苯并咪唑基、和八氢苯并噻唑基。对于含硫杂环，还包括含SO或SO

术语“桥环系统”包括其中两个环共享两个以上原子的环系统，参见例如AdvancedOrganic Chemistry[高级有机化学],作者Jerry March,第4版,Wiley Interscience[威利国际科学出版社],第131-133页,1992。适当地，桥在环系中两个不相邻的碳或氮原子之间形成。连接桥头原子的桥可以是键或包含一个或多个原子。桥连杂环基环系统的实例包括氮杂-双环[2.2.1]庚烷、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、氮杂-双环[2.2.2]辛烷、氮杂-双环[3.2.1]辛烷和奎宁环。

术语“螺双环系统”包括其中两个环系统共享一个共同的螺碳原子的环系统，即杂环通过单个共同的螺碳原子与另一碳环或杂环连接。螺环系统的实例包括3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷、2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷、6-氮杂螺[3.4]辛烷、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷、6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷、2,7-二氮杂-螺[4.4]壬烷、2-氮杂螺[3.5]壬烷、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷和2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷。

“杂环基-C

“被-NRR取代的-C

术语“芳族”当应用于整个取代基时包括在环内的共轭π系统中具有4n+2个电子的单环或多环系统，或者其中对共轭π体系有贡献的所有原子都在同一平面中的环系统。

术语“芳基”包括芳族烃环系统。环系统在环(其中对共轭π系统有贡献的所有原子都在同一平面中)内的共轭π系统中具有4n+2个电子。例如，“芳基”可以是苯基和萘基。芳基系统本身可以被其他基团取代。

术语“杂芳基”包括掺有一个或多个(例如1-4个，特别是1、2或3个)选自氮、氧或硫的杂原子的芳族单环或双环。环或环系统在共轭π系统(其中对共轭π系统有贡献的所有原子都在同一平面中)中具有4n+2个电子。

杂芳基的实例是含有五至十二个环成员、更通常含有五至十个环成员的单环和双环基团。杂芳基可以是例如5元或6元单环或9元或10元双环，例如由稠合的五元环和六元环或两个稠合的六元环形成的双环结构。双环杂芳基可以邻位稠合的，即其中环通过两个相邻的碳和/或氮原子彼此连接。每个环可含有多达约四个通常选自氮、硫和氧的杂原子。通常，杂芳基环将含有多达4个，例如多达3个杂原子，更通常多达2个，例如单个杂原子。在一个实施例中，杂芳基环含有至少一个环氮原子。杂芳基环中的氮原子可以是碱性的，如在咪唑或吡啶的情况下，或者基本上是非碱性的，如在吲哚或吡咯氮的情况下。一般而言，杂芳基(包括环的任何氨基取代基)中存在的碱性氮原子的数目将小于五个。

杂芳基的实例包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基，哒嗪基，嘧啶基、吡嗪基，1,3,5-三氮烯基、苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻唑基、吲唑基、嘌呤基、苯并呋咕基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、蝶啶基、萘啶基、咔唑基、吩嗪基、苯并异喹啉基、吡啶并吡嗪基、噻吩并[2,3-b]呋喃基、2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基、1H-吡唑并[4,3-d]-噁唑基、4H-咪唑并[4,5-d]噻唑基、吡嗪并[2,3-d]哒嗪基、咪唑并[2,1-b]噻唑基和咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基。在环位置包含至少一个氮的杂芳基基团的实例包括吡咯基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基，哒嗪基，嘧啶基、吡嗪基，1,3,5-三氮烯基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻唑基、吲唑基、嘌呤基、苯并呋咕基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、肉桂基和蝶啶基。

“杂芳基”还涵盖部分芳族双环或多环系统，其中至少一个环是芳族环并且一个或多个其他环是非芳族、饱和或部分饱和环，条件是至少一个环含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子。部分芳族杂芳基双环系统可以是邻位稠合的，即环通过两个相邻的碳和/或氮原子彼此连接。部分地芳族的杂芳基基团的实例包括例如，四氢异喹啉基、四氢喹啉基、2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、2,2-二氧代-1,3-二氢-2-苯并噻吩基、4,5,6,7-四氢苯并呋喃基、吲哚啉基、1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶基、1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪基和3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基。

当环B是杂芳基并且杂芳基环系统包括芳族环和非芳族、饱和或部分饱和的环时，环B键合至下式的基团：

该键合是通过环B的芳族环中的环原子。举例来说，当环B是下式的双环杂芳基基团时：

环B通过吡啶环中的碳原子(即下面标有*的环碳原子之一)与式(I)的化合物的其余部分键合

五元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋呫基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基和四唑基。

六元杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和三嗪基。

含有与五元环稠合的六元环的双环杂芳基基团的具体实例包括但不限于苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、嘌呤基(例如，腺嘌呤基、鸟嘌呤基)、吲唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、吡咯并吡啶、和吡唑并吡啶基基团。

含有两个稠合六元环的双环杂芳基基团的具体实例包括但不限于喹啉基、异喹啉基、色满基、硫代色满基、色烯基、异色烯基、色满基、异色满基、苯并二噁烷基、喹嗪基、苯并噁嗪基、苯并二嗪基、吡啶并吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基和蝶啶基基团。

本文所用的术语“氧代”或“＝O”是指与碳原子双键连接的氧。

术语“任选取代的”包括取代的和未取代的基团、结构或分子。

当任选的取代基选自“一个或多个”基团时，应理解该定义包括选自指定基团之一的所有取代基或选自可以是相同的或不同的两个或更多个指定基团的取代基。例如，“一个或多个任选的取代基”可以指1或2或3个取代基(例如1个取代基或2个取代基)。

当部分被取代时，它可以在化学上可能且符合原子化合价要求的情况下在该部分上的任何点处被取代。该部分可以被一个或多个取代基取代，例如，1、2、3或4个取代基；任选地，基团上有1或2个取代基。当存在两个或更多个取代基时，取代基可以相同或不同。

取代基仅存在于化学上可能的位置处，本领域技术人员无需过多的努力就能够决定(实验上或理论上)哪些取代是化学上可能的以及哪些不是。

邻位、间位和对位取代是本领域众所周知的术语。毫无疑问，“邻位”取代是取代模式，其中相邻碳具有取代基，无论是简单基团，例如下面实例中的氟基团，还是分子的其他部分，如以

“间位”取代是取代模式，其中两个取代基在碳上，一个碳与另一个分开，即在取代的碳之间具有单个碳原子。换句话说，在远离具有另一个取代基的原子的第二原子上有取代基。例如，以下基团被间位取代：

/>

“对位”取代是取代模式，其中两个取代基位于彼此相距两个碳的碳上，即取代的碳之间有两个碳原子。换句话说，在远离具有另一个取代基的原子的第三原子上有取代基。例如，以下基团被对位取代：

提及形成4元至6元杂环基的-NRR'基团是指R和R'与它们所连接的氮原子一起形成4元至6元杂环基基团。例如，-NRR'例如-NR

类似地，取代基内的-NRR'基团可以形成羰基连接的4元至6元杂环基，例如-C(O)NRR'基团可以形成：

取代基内的-NRR'基团，例如-OC(O)NRR'、-SO

以

在本说明书的整个描述和权利要求书中，词语“包含”和“含有”及其变体表示“包括但不限于”，并且它们不旨在(并且不)排除其他部分、添加剂、组分、整数或步骤。在本说明书的整个描述和权利要求书中，单数涵盖复数，除非上下文另有要求。特别地，在使用不定冠词的情况下，说明书应被理解为考虑复数以及单数，除非上下文另有要求。

结合本发明的特定方面、实施例或实例描述的特征、整数、特征、化合物、化学部分或基团应理解为适用于本文描述的任何其他方面、实施例或实例，除非与其不相容。本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中披露的所有特征和/或如此披露的任何方法或过程的所有步骤可以以任何组合进行组合，除非组合中至少一些这样的特征和/或步骤是相互排斥的。本发明不限于任何前述实施例的细节。本发明扩展到本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中披露的特征中的任何新颖的一个特征或任何新颖组合，或扩展到如此披露的任何方法或过程的步骤中的任何新颖的一个步骤或任何新颖组合。

读者注意与本申请相关的与本说明书同时提交或在此之前提交的和与本说明书一起公开供公众查阅的所有论文和文件，所有这些文件和文件的内容通过引用并入本文。

通常选择构成本发明化合物的各种官能团和取代基，使得化合物的分子量不超过1000。更通常地，化合物的分子量将小于750，例如小于700，或小于650，或小于600，或小于550。更优选地，分子量小于585，例如小于575。

本发明的任何化合物的合适的或优选的特征也可以是任何其他方面的合适的特征。

本发明涵盖本发明化合物的药学上可接受的盐。这些可以包括化合物的酸加成盐和碱盐。这些可以是化合物的酸加成盐和碱盐。

合适的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成。实例包括乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、右旋樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐,富马酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘化物/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、1,5-萘二磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、蔗糖盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。

合适的碱盐由形成无毒盐的碱形成。实例包括铝、精氨酸、苄星青霉素、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺、钾、钠、氨丁三醇和锌盐。还可以形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。有关合适盐的评论，请参阅“Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use[药用盐手册：特性、选择和用途]”(Wiley-VCH[约翰威立国际出版公司],Weinheim,Germany[德国魏因海姆],2002)中。

本发明化合物的药学上可接受的盐可以通过例如以下方法中的一种或多种来制备：

(i)通过使本发明的化合物与所期望的酸或碱反应；

(ii)通过从本发明化合物的合适前体中除去对酸或碱不稳定的保护基团，或者通过使用所期望的酸或碱使合适的环状前体，例如内酯或内酰胺开环；或者

(iii)通过与适当的酸或碱反应或通过适当的离子交换柱将本发明化合物的一种盐转化为另一种盐。

这些方法通常在溶液中进行。所得盐可沉淀出来并通过过滤收集或可通过蒸发溶剂回收。所得盐的电离程度可以从完全电离到几乎非电离变化。

具有相同的分子式，但在它们原子的键合性质或顺序或它们的原子在空间中的排列方面不同的化合物被称为“异构体”。在它们的原子在空间中的排列方面不同的异构体被称为“立体异构体”。彼此不为镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，且彼此为不重叠镜像的那些立体异构体被称为“对映异构体”。例如，当化合物具有非对称中心时，它与四个不同的基团键合，可能存在一对对映异构体。对映异构体可以由其非对称中心的绝对构型来表征，并由Cahn和Prelog的R-和S-顺序规则来描述，或由分子旋转偏振光平面的方式来描述，并指定为右旋或左旋(即，分别被指定为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为单独的对映异构体或作为其混合物存在。包含等比例对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物”。当本发明的化合物具有两个或更多个立体中心时，考虑了(R)和(S)立体异构体的任何组合。(R)和(S)立体异构体的组合可产生非对映异构体混合物或单一非对映异构体。本发明的化合物可以作为单一立体异构体存在或者可以是立体异构体的混合物，例如外消旋混合物和其他对映异构体混合物以及非对映异构体混合物。当混合物是对映异构体的混合物时，对映异构体过量可以是上面披露的那些中的任一种。当化合物是单一立体异构体时，化合物仍可含有作为杂质的其他非对映异构体或对映异构体。因此，单一立体异构体不一定具有100％的对映异构体过量(e.e.)或非对映异构体过量(d.e.)，但可以具有约至少85％的e.e.或d.e.,例如至少90％、至少95％或至少99％。

本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心；因此，此类化合物可以单独的(R)或(S)立体异构体或其混合物的形式生产。除非另有说明，说明书和权利要求中特定化合物的描述或命名旨在包括单独的对映异构体及其混合物、外消旋体或其他形式。用于测定立体化学和分离立体异构体的方法是本领域众所周知的(参见“Advanced OrganicChemistry[高级有机化学]”,第4版J.March,John Wiley and Sons[约翰威利父子出版公司],纽约,2001第4章中的讨论)，例如通过从光学活性起始物质的合成或通过外消旋形式的拆分。本发明的一些化合物可以具有几何异构中心(E和Z异构体)。应当理解，本发明涵盖所有光学异构体、非对映异构体和几何异构体及其混合物

Z/E(例如顺式/反式)异构体可以通过本领域技术人员熟知的常规技术来分离，例如色谱法和分级结晶。

必要时用于制备/分离各个对映异构体的常规技术包括从合适的光学纯前体进行手性合成或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。因此，本发明的手性化合物(及其手性前体)可以通过以下以对映异构体富集的形式获得：使用色谱法，通常为HPLC，在具有流动相的不对称树脂上，该流动相由以下组成：烃，通常为庚烷或己烷，含有按体积计0-50％的异丙醇，通常为2-20％，对于特定的实例，含有按体积计0-5％的烷基胺，例如0.1％二乙胺。浓缩洗出液得到富集的混合物。

可替代地，外消旋体(或外消旋前体)可以与合适的光学活性化合物(例如醇，或者在本发明的化合物含有酸性或碱性部分的情况下，碱或酸例如1-苯乙胺或酒石酸)反应。所得非对映异构体混合物可以通过色谱法和/或分级结晶来分离，并且通过本领域技术人员熟知的手段将一种或两种非对映异构体转化为相应的纯对映异构体。

当任何外消旋体结晶时，可能会形成两种不同类型的晶体。第一种类型是上面提到的外消旋化合物(真正的外消旋体)，其中产生含有等摩尔量的两种对映异构体的一种均匀形式的晶体。第二种类型是外消旋混合物或聚集体，其中以等摩尔量产生两种形式的晶体，每种形式包含单一对映异构体。

虽然外消旋混合物中存在的两种晶体形式具有相同的物理性质，但与真正的外消旋体相比，它们可能具有不同的物理性质。外消旋混合物可以通过本领域技术人员已知的常规技术来分离—参见例如E.L.Eliel和S.H.Wilen的“Stereochemistry of OrganicCompounds[有机化合物的立体化学]”(Wiley[威利公司]，1994)。

本说明书中描述的化合物和盐可以是同位素标记的(或“放射性标记的”)。因此，一个或多个原子被具有不同于在自然中典型发现的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子取代。可以掺入的放射性核素的实例包括

同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与使用适当的同位素标记的试剂代替先前使用的未标记的试剂所描述的那些类似的方法来制备。

在化合物中用氘选择性代替氢可以调节化合物的代谢、化合物的PK/PD性质和/或化合物的毒性。例如，氘化可以增加化合物的体内的半衰期或降低清除率。氘化还可以抑制有毒代谢物的形成，从而提高安全性和耐受性。应当理解，本发明涵盖式(I)的化合物的氘化衍生物。如本文所用，术语氘化衍生物是指其中在特定位置至少一个氢原子被氘代替的本发明化合物。例如，C

本发明的某些化合物可以以溶剂化以及非溶剂化形式存在，例如水合形式。应当理解，本发明涵盖所有此类溶剂化形式。

还应当理解，本发明的某些化合物可以表现出多晶型，并且本发明涵盖所有此类形式。

本发明的化合物可以以多种不同的互变异构形式存在，并且对本发明的化合物的提及包括所有此类形式。为了避免疑问，当化合物可以以几种互变异构形式之一存在时，并且仅具体描述或显示了一种，则所有其他形式仍然包括在本发明的化合物之内。互变异构形式的实例包括酮形式、烯醇形式和烯醇化物形式，例如以下互变异构对：酮/烯醇(如下所示)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇和硝基/酰硝基。

例如

本发明的化合物的体内作用可以部分地通过施用本发明的化合物后在人体或动物体内形成的一种或多种代谢物来发挥。

还应当理解，式(I)的化合物的合适的药学上可接受的前药也构成本发明的一个方面。因此，本发明的化合物包括化合物的前药形式，并且本发明的化合物可以以前药(即在人体或动物体内分解释放出本发明化合物的化合物)的形式施用。前药可用于改变本发明化合物的物理性质和/或药代动力学性质。当本发明的化合物含有可以附接性质修饰基团的合适基团或取代基时，可以形成前药。前药的实例包括可在本发明化合物的羧基基团或羟基基团处形成的体内可裂解的酯衍生物，以及可在本发明化合物的羧基基团或氨基基团处形成的体内可裂解的酰胺衍生物。

因此，本发明包括通过有机合成获得的和通过其前药裂解在人体或动物体内获得的如本文所定义的那些本发明化合物。因此，本发明包括那些由有机合成方法产生的式(I)的化合物，并且也包括在人体或动物体内经由前体化合物代谢而产生的此类化合物，即式(I)的化合物可以为合成产生的化合物或代谢产生的化合物。

本发明化合物的适合药学上可接受的前药是基于合理医学判断，适合给予人体或动物体而无所不希望的药理学活性且无不当毒性者。

已经描述了各种形式的前药，例如在以下文件中：-

a)Methods in Enzymology[酶学方法],第42卷,第309-396页,K.Widder等人编辑(Academic Press[学术出版社],1985)；

b)Design of Pro-drugs[前药设计],H.Bundgaard编辑,(Elsevier[爱思唯尔出版社],1985)；

c)A Textbook of Drug Design and Development[药物设计和开发的教科书],Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑,第5章“Design and Application of Pro-drugs[前药的设计与应用]”,作者H.Bundgaard第113-191页(1991)；

d)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews[高级药物递送综述],8,1-38(1992)；

e)H.Bundgaard,等人,Journal of Pharmaceutical Sciences[药物科学杂志],77,285(1988)；

f)N.Kakeya,等人,Chem.Pharm.Bull.[化学与药学通报],32,692(1984)；

g)T.Higuchi和V.Stella，“Pro-Drugs as Novel Delivery Systems[前药作为新颖递送系统]”，A.C.S.Symposium Series[A.C.S.研讨会系列]，第14卷；以及

h)E.Roche(编辑),“Bioreversible Carriers in Drug Design[药物设计中的生物可逆载剂]”,Pergamon Press[佩加蒙出版社],1987。

具有羧基基团的式I的化合物的合适的药学上可接受的前药是例如其体内可裂解的酯。含有羧基基团的本发明化合物的体内可裂解的酯是例如在人体或动物体内裂解产生母体酸的药学上可接受的酯。适合的羧基的药学上可接受的酯包括C

具有羟基基团的本发明化合物的合适的药学上可接受的前药是例如其体内可裂解的酯或醚。含有羟基基团的本发明化合物的体内可裂解的酯或醚是例如药学上可接受的酯或醚，其在人体或动物体内裂解产生母体羟基化合物。羟基基团的合适的药学上可接受的酯形成基团包括无机酯，例如磷酸酯(包括氨基磷酸环酯)。羟基基团的其他合适的药学上可接受的酯形成基团包括C

具有羧基基团的本发明化合物的合适的药学上可接受的前药是例如其体内可裂解的酰胺，例如与胺(如氨)形成的酰胺，C

具有氨基基团的本发明化合物的合适的药学上可接受的前药是例如其体内可裂解的酰胺或氨基甲酸酯衍生物。来自氨基基团的合适的药学上可接受的酰胺包括例如由C

化合物

以下段落适用于本发明的化合物。

在某些实施例中，式(I)的化合物是式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：

在某些实施例中，式(I)的化合物是式(III)的化合物或其药学上可接受的盐：

在某些实施例中，式(I)的化合物是式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐：

在某些实施例中，式(I)的化合物是式(V)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中X

R

在某些实施例中，式(I)的化合物是式(VI)的化合物或其药学上可接受的盐：

在某些实施例中，式(I)的化合物是式(VII)的化合物或其药学上可接受的盐：

在某些实施例中，式(I)的化合物是式(VIII)的化合物或其药学上可接受的盐：

在某些实施例中，式(I)的化合物是式(IX)的化合物或其药学上可接受的盐：

在某些实施例中，式(I)的化合物是式(X)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中X

R

在某些实施例中，式(I)的化合物是式(XI)的化合物或其药学上可接受的盐：

在某些实施例中，式(I)的化合物是式(XII)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中R

在某些实施例中，式(I)的化合物是式(XIII)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中R

在某些实施例中，式(I)的化合物是式(XIV)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中R

在某些实施例中，式(I)的化合物是式(XV)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中R

在某些实施例中，式(I)的化合物是式(XVI)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中R

X

R

在某些实施例中，式(I)的化合物是式(XVII)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中R

在某些实施例中，式(I)的化合物是式(XVIII)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中R

在某些实施例中，式(I)的化合物是式(XIX)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中R

在某些实施例中，式(I)的化合物是式(XX)的化合物或其药学上可接受的盐：

/>

R

在某些实施例中，式(I)的化合物是式(XXI)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中R

其中X

R

在某些实施例中，式(I)的化合物是式(XXII)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中R

在某些实施例中，式(I)的化合物是式(XXIII)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中p是0、1、2或3。

在某些实施例中，式(I)的化合物是式(XXIV)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中p是0、1、2或3；并且

R

在某些实施例中，式(I)的化合物是式(XXV)的化合物或其药学上可接受的盐：

/>

其中p是0、1、2或3；并且

R

在某些实施例中，式(I)的化合物是式(XXVI)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中p是0、1、2或3；并且

X

在某些实施例中，式(I)的化合物是式(XXVII)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中p是0、1、2或3；

X

R

在某些实施例中，式(I)的化合物是式(XXVIII)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中p是0、1、2或3；

X

R

在某些实施例中，式(I)的化合物是式(XXIX)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中X

在某些实施例中，式(I)的化合物是式(XXX)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中X

R

在某些实施例中，式(I)的化合物是式(XXXI)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中X

R

在某些实施例中，本发明的化合物包括例如式(I)至(XXXI)的化合物或其药学上可接受的盐，其中，除非另有说明，环A、环B、R

1.环A是以下结构的A1：

2.环A是以下结构的A2：

3.环A是A3并且具有以下结构：

4.R

5.R

6.R

7.R

8.R

9.R

10.R

11.R

12.R

13.R

14.R

15.R

16.R

17.R

18.R

19.R

其中：

X

R

R

20.R

其中R

21.R

/>

其中/>

22.环A是A1并且R

其中/>

23.环A是A1并且R

24.环A是A2并且R

25.环A是A3并且R

其中

26.R

27.R

28.R

29.R

30.R

31.R

32.R

33.R

34.R

35.R

36.R

37.环A选自由以下组成的组：

38.环A选自：

39.R

40.R

41.R

42.R

43.R

44.R

45.R

46.R

47.R

48.R

49.R

50.R

51.R

52.R

53.R

54.R

55.R

56.R

57.R

58.R

59.R

60.R

61.R

62.R

63.R

64.R

65.R

66.R

67.R

68.R

69.R

70.R

71.R

72.R

73.R

74.R

75.R

76.R

77.R

其中R

R

R

78.R

其中R

79.R

80.R

81.R

82.X

83.X

84.X

85.X

86.X

87.X

88.X

89.X

90.X

91.X

92.X

93.X

94.X

95.X

96.X

97.X

98.X

99.X

100.X

101.X

102.X

103.X

104.X

105.X

106.X

107.X

108.X

109.X

110.X

111.X

112.X

113.R

114.R

115.R

116.R

117.环B选自：苯基和单环或双环5元至12元杂芳基，其各自任选被一个或多个R

118.环B选自：苯基和单环或双环5至11元杂芳基，其各自任选被一个或多个R

119.环B选自：苯基、单环5元或6元杂芳基，其各自任选被一个或多个R

120.环B选自：5元或6元杂芳基，其各自任选被一个或多个R

121.环B选自：苯基、5元或6元杂芳基和9元或10元双环杂芳基，各自任选被一个或多个R

122.环B选自：任选被一个或多个R

123.环B选自：任选被一个或多个R

124.环B选自：任选被一个或多个R

125.环B选自：任选被一个或多个R

126.环B选自：任选被一个或多个R

127.环B选自：任选被一个或多个R

128.环B选自：任选被一个或多个R

129.环B选自：任选被一个或多个R

130.环B如编号段落117至129中任一个所定义，其中所述杂芳基含有1至4个选自O、S和N的环杂原子。

131.环B如编号段落117至129中任一项所定义，其中所述杂芳基含有1个环氮原子和任选1至3个选自O、S和N的环杂原子。

132.环B如编号段落117至129中任一项所定义，其中所述杂芳基含有1个环氮原子和任选1或2个选自O、S和N的环杂原子。

133.环B如编号段落117至129中任一个所定义，其中所述杂芳基含有1至4个环氮原子。因此，杂芳基可以含有1至3个环氮原子。例如，杂芳基含有1或2个环氮原子。

134.环B如编号段落117至133中任一个所定义，其中当环B是杂芳基时，所述杂芳基通过环B的芳族环中的环碳原子与式(I)的化合物的其余部分键合。

135.环B如编号段落117至133中任一个所定义，其中当环B是杂芳基时，所述杂芳基通过环B的芳族环中的环氮原子与式(I)的化合物的其余部分键合。

136.环B如编号段落117至135中任一个所定义，其中环B任选被1或2个R

137.环B选自：

其中p’是0或1；

p”是0、1或2；

p”’是0、1、2或3；并且

表示与式(I)的化合物的其余部分的附接点。p'、p”和p”'可以是0或1。p'、p”和p”'可以是0。

138.环B选自：

其中p’是0或1；

p”是0、1或2；

p”’是0、1、2或3；并且

表示与式(I)的化合物的其余部分的附接点。p'、p”和p”'可以是0或1。p'、p”和p”'可以是0。

139.环B选自：

/>

其中p”是0、1或2；

p”’是0、1、2或3；并且

表示与式(I)的化合物的其余部分的附接点。p”和p”'可以是0或1。p”和p”'可以是0。

140.环B是：

其中p”是0、1或2；并且

141.环B是：

其中

142.环B选自：

/>

其中p’是0或1；并且

p'是0、1或2；并且

表示与式(I)的化合物的其余部分的附接点。p'和p”可以是0或1。p'和p”可以是0。

143.环B是在环中包含至少一个氮的6元杂芳基，任选被一个或多个(例如1、2或3个)R

144.环B具有以下结构：

其中：

X

p是0、1、2、3或4(在化学上可能的情况下)；并且

表示与式(I)的化合物的其余部分的附接点。

适当地，X

145.环B选自：

其中p是0、1、2或3，并且其中/>

146.环B具有以下结构：

其中：

X

p是0、1、2或3(在化学上可能的情况下)；并且

表示与式(I)的化合物的其余部分的附接点。

适当地，X

147.环B选自：

其中p是0或1；并且

148.环B选自：

其中p是0或1；并且

149.环B选自5元或6元杂芳基环，其中所述5元杂芳基如编号段落(137)中所定义且所述6元杂芳基如编号段落(145)中所定义。

150.环B选自5元或6元杂芳基环，其中所述5元杂芳基如编号段落(138)中所定义且所述6元杂芳基如编号段落(145)中所定义。

151.环B是稠合双环杂芳基，其选自：与选自以下的环稠合的苯基或5元或6元杂芳基环：苯基、5元或6元杂芳基、饱和4元至7元杂环基、部分饱和4元至7元杂环基和C

152.环B是稠合双环杂芳基，其选自：与选自以下的环稠合的苯环：5元或6元杂芳基、4元至7元饱和杂环基和4元至7元部分饱和杂环基，其中环B任选被一个或多个R

153.环B具有以下结构：

/>

其中：

环B'选自：5元或6元杂芳基环、5元或6元饱和杂环基环和5元或6元部分饱和杂环基环；

p'和q'独立地选自0、1、2或3(在化学上可能的情况下)；

其中环B’中的至少一个环原子是N；并且

其中环B通过环B的苯环中的环原子与式(I)的化合物的其余部分键合，由

154.环B选自：

其中

p'和q'独立地选自0、1、2或3(在化学上可能的情况下)。适当地，p’+q’≤4。例如p'+q’是0、1或2。

155.环B选自：

其中

p'和q'独立地选自0、1、2或3(在化学上可能的情况下)。适当地，p’+q’≤4。例如p’+q’是0、1或2。

156.环B是稠合双环杂芳基，其选自：与选自4元至7元饱和杂环基、4元至7元部分饱和杂环基和C

157.环B具有以下结构：

其中：

环B’为5元或6元饱和杂环基、部分饱和5元或6元杂环基、或C

X

p'是0、1或2；q'是0、1、2或3(在化学上可能的情况下)。适当地，p’+q’≤4，例如0、1或2。

158.环B选自：

其中；

p’是0、1或2(在化学上可能的情况下)；并且q'是0、1、2或3(在化学上可能的情况下)；并且

159.环B选自：

其中

p’是0、1或2(在化学上可能的情况下)；并且q'是0、1、2或3(在化学上可能的情况下)；并且

160.环B是选自与选自以下的环稠合的5元杂芳基环的稠合双环杂芳基：4元至7元饱和杂环基、部分饱和4元至7元杂环基和C

161.环B具有以下结构：

其中：

环B含有至少一个环氮；

环B'选自：5元或6元饱和杂环基环、5元或6元部分饱和杂环基环和C

由X

X

X

环B通过由X

p'是0、1或2；并且

q’是0、1、2、3或4。

适当地，p’+q’≤4，例如，p’+q’是0、1或2。

162.环B选自：

其中

p'是0或1；并且

q’是0、1、2、3或4。

适当地，p’+q’≤4，例如，p’+q’是0、1或2。

163.环B选自：

其中

p'是0或1；并且

q’是0、1、2、3或4。

适当地，p’+q’≤4，例如，p’+q’是0、1或2。

164.环B是稠合双环杂芳基，其选自：与另一个5或6元杂芳基稠合的5或6元杂芳基，其中环B任选被一个或多个R

165.环B是稠合双环杂芳基，其选自：稠合至6元杂芳基的5元杂芳基，其中环B通过5元杂芳基中的环碳或环氮原子与式(I)的化合物的其余部分键合，并且其中环B含有至少一个环氮原子(例如1、2、3或4个环氮原子)和任选的一个或两个选自O和S的环原子；并且其中环B任选被一个或多个R

166.环B是稠合双环杂芳基，其选自：与6元杂芳基稠合的5元杂芳基，其中环B通过5元杂芳基中的环碳或环氮原子与式(I)的化合物的其余部分键合；

其中所述5元杂芳基选自吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、吡唑、咪唑、1,2,3-三唑和1,2,4-三唑；并且

所述6元杂芳基选自吡啶、嘧啶、哒嗪和吡嗪；并且

其中环B任选被一个或多个(例如1、2、3或4个)R

167.环B是稠合双环杂芳基，其选自稠合至5元杂芳基的6元杂芳基，其中环B通过6元杂芳基中的环碳或环氮原子与式(I)的化合物的其余部分键合，并且其中环B含有至少一个环氮原子(例如1、2、3或4个环氮原子)和任选的一个或两个选自O和S的环原子；并且其中环B任选被一个或多个(例如1、2、3或4个)R

168.环B是稠合双环杂芳基，其选自：与5元杂芳基稠合的6元杂芳基，其中环B通过6元杂芳基中的环原子与式(I)的化合物的其余部分键合；

其中所述5元杂芳基选自：吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、吡唑、咪唑、1,2,3-三唑和1,2,4-三唑；并且

所述6元杂芳基选自吡啶、嘧啶、哒嗪和吡嗪；并且

其中环B任选被一个或多个(例如1、2、3或4个)R

169.环B是稠合双环杂芳基，其选自稠合至另一个6元杂芳基的6元杂芳基，其中环B含有至少一个环氮原子(例如1、2、3或4个环氮原子)和任选的一个或两个选自O和S的环原子；并且其中环B任选被一个或多个(例如1、2、3或4个)R

170.环B是稠合双环杂芳基，其选自与另一个6元杂芳基稠合的6元杂芳基，其中每个所述6元杂芳基独立地选自：吡啶、嘧啶、哒嗪和吡嗪；并且

其中环B任选被一个或多个(例如1、2、3或4个)R

171.环B是选自与苯环稠合的5元杂芳基的稠合双环杂芳基，其中所述5元杂芳基具有1、2或3个选自O、S和N的环杂原子；并且其中环B任选被一个或多个(例如1、2、3或4个)R

172.环B是选自与苯环稠合的5元杂芳基的稠合双环杂芳基，其中所述5元杂芳基选自：吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、吡唑、咪唑、1,2,3-三唑和1,2,4-三唑；并且

其中环B任选被一个或多个(例如1、2、3或4个)R

环B可以通过5元杂芳基环中的环原子与式(I)的化合物的其余部分键合。环B可以通过苯环中的环原子与式(I)的化合物的其余部分键合。

173.环B是稠合双环杂芳基，其选自：与苯环稠合的6元杂芳基，其中所述6元杂芳基具有1、2或3个选自O、S和N的环杂原子；并且其中环B任选被一个或多个(例如1、2、3或4个)R

174.环B是选自与苯环稠合的6元杂芳基的稠合双环基团，其中所述6元杂芳基选自：吡啶、嘧啶、哒嗪和吡嗪；并且

其中环B任选被一个或多个(例如1、2、3或4个)R

环B可以通过6元杂芳基环中的环原子与式(I)的化合物的其余部分键合。环B可以通过苯环中的环原子与式(I)的化合物的其余部分键合。

175.环B选自：

以及，

其中

p’是0、1、2或3；

q’是0、1或2(在化学上可能的情况下)；并且

表示环B的5元杂芳基环中的环原子与式(I)中的化合物的其余部分的附接点。

176.环B选自：

其中

p’是0、1、2或3；

q’是0、1或2(在化学上可能的情况下)；并且

/>

p’是0、1、2或3；

q’是0、1或2(在化学上可能的情况下)；并且

表示环B的6元杂芳基环中的环碳原子与式(I)中的化合物的其余部分的附接点

178.环B选自：

/>

p’是0、1、2或3；

q’是0、1或2(在化学上可能的情况下)；

q”是0或1；并且

表示与式(I)的化合物的其余部分的附接点。

179.环B是C

180.环B是任选被一个或多个(例如1、2、3或4个)R

环B是被一个R

表示与式(I)的化合物的其余部分的附接点。优选地，环B可以是/>

181.环B是未取代的。因此R

182.环B如编号段落117至180中任一个所定义，其中R

183.环B被一个或多个R

184.环B如编号段落117至180中任一个所定义，且环B被1或2个R

185.R

186.R

其中Q

其中所述C

其中所述5元或6元杂芳基任选被一个或多个(例如1或2个)选自以下的取代基取代：卤代、C

L

环B可以如编号段落117至184中任一个所定义。

187.R

其中Q

其中所述4元至6元杂环基选自：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，其各自任选被一个或多个(例如1或2个)选自以下的取代基取代：卤代、＝O、C

其中所述5元或6元杂芳基选自：吡咯基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其各自任选被一个或多个(例如1或2个)选自以下的取代基取代：卤代、C

L

环B可以如编号段落117至184中任一个所定义。

188.R

其中Q

L

189.R

190.R

其中所述C

R

Q

其中所述C

其中所述5元或6元杂芳基任选被一个或多个R

L

每次出现的R

每次出现的R

每次出现的R

每次出现的R

R

环B可以如编号段落117至184中任一个所定义。在此实施例中，每次出现时的Q

其中所述C

其中所述5元或6元杂芳基任选被一个或多个R

191.R

其中所述C

Q

L

每次出现的R

R

环B可以如编号段落117至184中任一个所定义。

192.R

Q

L

环B可以如编号段落117至184中任一个所定义。

193.R

环B可以如编号段落117至184中任一个所定义。

194.R

环B可以如编号段落117至184中任一个所定义。

195.R

环B可以如编号段落117至184中任一个所定义。

196.R

氟、氯、氰基、硝基、氧代、羟基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、-NH

其中

环B可以如编号段落117至184中任一个所定义。

197.环B被一个选自Q

198.环B被一个选自Q

其中Q

其中所述C

其中所述5元或6元杂芳基任选被一个或多个(例如1或2个)选自以下的取代基取代：卤代、C

L

环B可以如编号段落117至184中任一个所定义。

199.环B被一个选自Q

其中Q

其中所述4元至6元杂环基选自：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，其各自任选被一个或多个(例如1或2个)选自以下的取代基取代：卤代、＝O、C

其中所述5元或6元杂芳基选自：吡咯基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其各自任选被一个或多个(例如1或2个)选自以下的取代基取代：卤代、C

L

环B可以如编号段落117至184中任一个所定义。

200.环B被一个选自Q

其中Q

L

环B可以如编号段落117至184中任一个所定义。

201.环B选自：

/>

/>

/>

其中*表示与式(I)的化合物的其余部分的附接点。

202.环B选自：

其中

203.环B选自：

其中

204.在式(I)的化合物中，X

在某些实施例中，本发明的化合物是式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VII)、(VIII)、(IX)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)、(XXIX)、(XXX)或(XXXI)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R

在某些实施例中，本发明的化合物是式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)、(XXIX)、(XXX)或(XXXI)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R

在某些实施例中，本发明的化合物是式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)、(XXIX)、(XXX)或(XXXI)或其药学上可接受的盐，其中X

在某些实施例中，本发明的化合物是式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)、(XXIX)、(XXX)或(XXXI)或其药学上可接受的盐，其中X

在某些实施例中，本发明的化合物是式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)、(XXIX)、(XXX)或(XXXI)或其药学上可接受的盐，其中X

在某些实施例中，本发明的化合物是式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXIX)或(XXX)的化合物或其药学上可接受的盐，其中X

在某些实施例中，本发明的化合物是式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)或(XXII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B如编号段落117至184、201或202中任一个所定义。

在某些实施例中，本发明的化合物是式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)或(XXII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B如编号段落117至184、201或202中任一个所定义；并且

R

在某些实施例中，本发明的化合物是式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)或(XXII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B如编号段落117至184、201或202中任一个所定义；并且X

在某些实施例中，本发明的化合物是式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)或(XXII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B如编号段落117至184、201或202中任一个所定义；并且X

在某些实施例中，本发明的化合物是式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)或(XXII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B如编号段落117至184、201或202中任一个所定义；并且X

在某些实施例中，本发明的化合物是式(I)、(XII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)、(XXIX)、(XXX)或(XXXI)的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A如编号段落37和38中任一个所定义。适当地，在这些实施例中，R

在某些实施例中，本发明的化合物是式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)或(XXII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B任选被一个或两个R

在某些实施例中，本发明的化合物是式(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)、(XXIX)、(XXX)或(XXXI)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R

在某些实施例中，本发明的化合物是式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VII)、(VIII)、(IX)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVIII)、(XIX)或(XX)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R

在某些实施例中，本发明的化合物是式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVIII)、(XIX)、(XX)或(XXI)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R

在某些实施例中，本发明的化合物是式(I)、(XII)、(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)、(XXIX)、(XXX)或(XXXI)的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A如编号段落37或38中所定义。环A可以如编号段落37中所定义，且R

在某些实施例中，本发明的化合物是式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VII)、(VIII)、(IX)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVIII)、(XIX)或(XX)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R

合适地为式(I)、(IV)、(IX)、(XII)、(XV)、(XX)、(XXIII)、(XXIV).(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)、(XXIX)、(XXX)和(XXXI)的化合物或其药学上可接受的盐，当环A具有式A3时，则R

在某些实施例中，本发明的化合物是式(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)、(XXIX)、(XXX)或(XXXI)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R

在某些实施例中，本发明的化合物是式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXI)或(XXII)的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B被一个选自-NR

在另一个实施例中，式(I)的化合物是式(II)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R

R

其中C

R

R

R

X

R

R

其中R

环B选自任选被一个或多个R

R

其中所述C

R

Q

其中所述C

其中所述苯基、苯基-C

L

R

其中所述C

R

其中所述C

R

或取代基内的任何-NR

在该实施例中，R

在该实施例中，R

在该实施例中，每次出现时的Q

其中所述C

其中所述苯基、苯基-C

在该实施例中，环B可以如编号段落117至184、201或202中任一个所定义。

在该实施例中，R

在该实施例中，R

在另一个实施例中，式(I)的化合物是式(II)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R

R

R

R

X

X

环B选自：

R

Q

L

R

在该实施例中，R

在该实施例中，R

在本实施例中，可以是：

R

R

R

X

X

环B选自：

R

Q

L

R

在另一个实施例中，提供了选自化合物列表1的化合物或其药学上可接受的盐：

化合物列表1

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

/>

或其药学上可接受的盐。

在另一个实施例中，提供了选自本文任一实例的化合物或其药学上可接受的盐。

在另一个实施例中，提供了选自以下的化合物：

本发明的具体化合物是当在本文所述的体外放射性配体结合测定中测量时对α5-GABAAR具有小于30nM(例如10nM或更低)的亲和力(Ki)的那些化合物。本发明的优选化合物相对于含有α1、α2或α3亚基的GABA

药物组合物

根据另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。

用于选择和制备适合的药物组合物的常规程序描述于，例如，“Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs[制药学—剂型设计科学]”，M.E.奥尔顿(M.E.Aulton)，Churchill Livingstone[丘吉尔利文斯顿出版社],1988中。

本发明的组合物可以是适合于口服使用的形式(例如作为片剂、锭剂、硬胶囊或软胶囊、水性或油性悬浮液、乳液、可分散粉末或颗粒、糖浆或酏剂)，用于局部使用(例如乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、或水性或油性溶液或悬浮液)，用于通过吸入施用(例如作为精细粉末或液体气雾剂)，用于通过吹入施用(例如作为精细粉末)或用于肠胃外施用(例如作为用于静脉内、皮下、肌内或腹膜内给药的无菌水性或油性溶液或作为用于直肠给药的栓剂)。

本发明的组合物可以使用本领域熟知的常规药用赋形剂通过常规程序获得。因此，用于口服使用的组合物可以含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。

用于病症的疗法中的本发明化合物的有效量是足以在症状上缓解温血动物、特别是人的病症的症状或减缓病症的进展的量。

与一种或多种赋形剂组合以产生单一剂型的活性成分的量将必要地变化，取决于所治疗宿主和特定施用途径。例如，用于人口服施用的配制品通常含有与适当且方便量的赋形剂复合的例如0.1mg至0.5g(更合适地为0.5至100mg，例如1至30mg)的活性剂，赋形剂的量可以为总组合物的按重量计约5％至约98％。

根据众所周知的医学原理，用于治疗或预防目的的本发明化合物的剂量大小自然会根据疾病的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别以及施用途径而变化。

在将本发明的化合物用于治疗或预防目的时，通常将施用本发明的化合物，使得接受范围在例如选自0.1mg/kg至100mg/kg、1mg/kg至75mg/kg、1mg/kg至50mg/kg、1mg/kg至20mg/kg或5mg/kg至10mg/kg体重的日剂量，如果需要以分开的剂量给予。一般来说，当采用肠胃外途径时，将施用较低的剂量。因此，例如，对于静脉内、皮下、肌内或腹膜内施用，例如0.1mg/kg至30mg/kg体重范围内的剂量可能是合适的。类似地，对于通过吸入施用，例如0.05mg/kg至25mg/kg体重范围内的剂量可能是合适的。当口服施用时，本发明化合物的每日总剂量可以例如选自：1mg至1000mg、5mg至1000mg、10mg至750mg或25mg至500mg。通常，单位剂型将含有约0.5mg至0.5g的本发明化合物。在特定实施例中，本发明的化合物是肠胃外施用的，例如通过静脉内施用。在另一个特定实施例中，本发明的化合物口服施用。

治疗用途和应用

根据另一方面，本发明提供了本发明化合物或其药学上可接受的盐，用作药物。

本发明的另一方面提供本发明的化合物或其药学上可接受的盐，用于预防或治疗由α5-GABA

还提供了在受试者中预防或治疗由α5-GABA

还提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗由α5-GABA

在本申请的以下部分中，提及本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于预防或治疗某些疾病或医学障碍。应当理解，本文中对用于特定用途的化合物的任何提及也旨在提及(i)本发明的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于预防或治疗该疾病或障碍的药物中的用途；以及(ii)用于预防或治疗受试者的疾病或障碍的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。

在某些实施例中，提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐，用于预防或治疗与α5-GABA

在某些实施例中，提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐，用于预防或治疗由α5-GABA

由α5-GABA

在某些实施例中，提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐，用于预防或治疗阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、认知功能障碍(例如与以下相关的认知功能障碍：化疗、麻醉剂或细菌感染或病毒感染(例如HIV)、记忆缺陷、与年龄相关的认知障碍(例如轻度认知障碍、MCI)、双相情感障碍、自闭症、唐氏综合征、I型神经纤维瘤病、睡眠障碍、昼夜节律紊乱、肌萎缩侧索硬化(ALS)、精神障碍(例如精神分裂症、分裂情感障碍、精神分裂症样障碍、物质诱导的精神障碍或精神偏执症)、精神病、创伤后应激障碍、焦虑症、广泛性焦虑症、惊恐障碍、妄想性障碍、强迫症、急性应激障碍、药物成瘾、酒精障碍(例如酒精成瘾)、药物戒断症状、运动障碍、不安腿综合征、认知缺陷障碍、多梗死性痴呆、血管性痴呆、情绪障碍、抑郁、神经精神病症、注意缺陷/多动障碍、神经性疼痛、慢性神经炎症、与中风相关的认知功能障碍、与脑损伤或创伤相关的认知功能障碍、与脑肿瘤相关的认知功能障碍和注意力障碍。

在某些实施例中，提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐，用于预防或治疗与阿尔茨海默病相关的认知功能障碍。

在某些实施例中，提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐，用于预防或治疗与亨廷顿病相关的认知功能障碍。

染色体15q11.2-13.1重复综合征(Dup15q综合征)是一种罕见疾病，由15q11.2-13.1染色体部分重复引起。Dup15q综合征的特征是肌张力低下、粗大和精细运动迟缓、不同程度的智力障碍、自闭症谱系障碍和癫痫(包括婴儿痉挛症)。已在Dup15q综合征中鉴定了过量的α5-GABA

在某些实施例中，提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗Dup15q综合征。本发明的化合物可以用于治疗患有DUP15g综合征的儿童，例如2岁至11岁的儿童。本发明的化合物可以减少或消除与Dup15q综合征相关的一种或多种神经发育特征，例如肌张力减退、运动迟缓或智力发育(例如言语或语言迟缓、认知受损或社交互动问题)。

在某些实施例中，提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐，用于预防或治疗有需要的受试者中化疗诱导的认知功能障碍。可诱导认知功能障碍的化疗的实例包括苯丙胺、多巴胺激动剂、氯胺酮、皮质类固醇和抗惊厥药。

在某些实施例中，本发明的化合物用于治疗抑郁症，例如治疗难治性抑郁症。

神经炎症可诱导精神症状和神经症状，例如认知功能障碍，并且使用α5-GABA

众所周知，细菌或病毒感染可导致正在或已经感染细菌或病毒的受试者的急性和慢性认知功能障碍。具体地，病毒感染可导致所谓的“病毒后综合征”，其中已感染病毒的受试者在病毒感染后经历慢性症状。这些症状包括慢性疲劳、关节酸痛、认知障碍或流感样症状。越来越多的证据表明，某些感染SARS-CoV-2病毒的受试者会出现慢性症状，包括所谓的“长期-COVID”或“COVID后综合征”中的认知功能障碍(Raveendran等人,2021Diabetes&metabolic syndrome[糖尿病和代谢综合征],15(3),869-875。因此，本发明的化合物可用于治疗或预防由病毒或细菌感染引起的或与病毒或细菌感染相关的认知功能障碍。

在某些实施例中，提供了本发明的化合物，其用于治疗或预防由病毒或细菌感染引起的或与病毒或细菌感染相关的精神症状和/或神经症状(特别是认知功能障碍)。

在一些实施例中，精神症状和/或神经症状(例如认知功能障碍)由细菌(例如选自以下的细菌：肺炎衣原体、幽门螺杆菌、疏螺旋体属物种(例如伯氏疏螺旋体、马约氏疏螺旋体、阿夫泽勒疏螺旋体或加里尼疏螺旋体)、梅毒螺旋体、肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌、流感嗜血杆菌、单核细胞增生李斯特菌、布鲁氏菌属物种、结核分枝杆菌、沙门氏菌属物种和立克次体属物种)感染引起或与之相关。

在一些实施例中，精神症状和/或神经症状(例如认知功能障碍)由病毒感染引起或与病毒感染相关。在一些实施例中，精神症状和/或神经症状(例如认知功能障碍)由选自以下的病毒的感染引起或与之相关：冠状病毒科(例如α冠状病毒、β冠状病毒、γ冠状病毒和δ冠状病毒)、小RNA病毒科(例如肠道病毒，例如鼻病毒、人鼻病毒(HRV))、黄病毒科(例如寨卡病毒(ZIKV)、登革热(例如DENV 1-4)、西尼罗河病毒(WNV)、黄热病病毒(YFV，例如黄热病17D病毒)、日本脑炎病毒(JEV)、丙型肝炎病毒(HCV)、丝状病毒科(例如埃博拉病毒))、披膜病毒科(例如甲病毒，例如基孔肯雅病毒(CHIKV)、辛德比斯病毒和罗斯河病毒)、疱疹病毒(例如γ-疱疹病毒、人疱疹病毒8、疱疹病毒1、疱疹病毒2、水痘带状疱疹病毒、巨细胞病毒(CMV)和EB病毒(EBV))、腺病毒科(例如人腺病毒(HAdV))慢病毒(例如HIV)、和流感病毒。

在某些实施例中，精神症状和/或神经症状(例如认知功能障碍)由选自以下的病毒引起或与之相关：巨细胞病毒(CMV)；单纯疱疹病毒1(HSV-1)、HIV、肝炎、水痘带状疱疹病毒、寨卡病毒、EB病毒或冠状病毒(例如SARS-CoV-2)或其变体。

在某些实施例中，精神症状和/或神经症状(例如认知功能障碍)由以下引起或与之相关：冠状病毒(例如严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV)、严重急性呼吸综合征冠状病毒-2(SARS-CoV-2))或中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV))或其变体。

在某些实施例中，精神症状和/或神经症状(例如认知功能障碍)由以下引起或与之相关：引起严重急性呼吸综合征(SARS)的冠状病毒，例如SARS病毒或MERS病毒，例如SARS-CoV、SARS-CoV-2或MERS-CoV。优选地，病毒感染由以下引起或与之相关：SARS-CoV-2或其变体。

在某些实施例中，本发明的化合物用于治疗或预防由呼吸道病毒感染引起的或与之相关的认知功能障碍，例如严重急性呼吸道综合征(SARS)。在特定实施例中，本发明的化合物用于治疗或预防由COVID-19引起的或与之相关的认知功能障碍。

在某些实施例中，本发明的化合物用于治疗或预防患有病毒或细菌感染的受试者的精神症状和/或神经症状(特别是认知功能障碍)。在该实施例中，精神症状和/或神经症状由细菌或病毒感染引起或与之相关。在该实施例中，受试者可能患有急性病毒或细菌感染。感染可以是有症状的细菌或病毒感染。可替代地，感染可以是无症状的细菌或病毒感染。在该实施例中，受试者可以患有病毒感染。在该实施例中，受试者可以患有细菌感染。

在某些实施例中，本发明的化合物用于预防或治疗患有病毒感染后综合征或细菌感染后综合征的受试者的精神症状和/或神经症状(特别是认知功能障碍)。在该实施例中，受试者可以患有病毒感染后综合征。在该实施例中，受试者可以患有细菌感染后综合征。在该实施例中，在最初的急性细菌或病毒感染之后，例如当受试者已经从病毒或细菌感染的最初的急性症状中恢复时，和/或当受试者基本上没有感染性细菌或病毒(例如，受试者在初次感染后基本上没有病毒/细菌载量或病毒/细菌载量非常低)时，将化合物施用给受试者。受试者中的细菌/病毒载量可以使用众所周知的方法来确定，例如细菌培养方法和/或合适的诊断测试例如基于PCR的方法。最初(急性)的感染可以是例如本文描述的任何细菌或病毒的感染。最初的急性细菌或病毒感染可以是有症状的细菌或病毒感染。可替代地，最初的感染可以是无症状的细菌或病毒感染。

在特点实施例中，本发明的化合物用于治疗受试者的认知功能障碍，其中受试者在SARS-CoV-2感染后出现认知功能障碍。因此，本发明的化合物可以用于治疗或预防由COVID-19引起的或与之相关的认知功能障碍。例如，本发明的化合物可以用于治疗在COVID-19感染后出现认知功能障碍的受试者。

术后认知功能障碍(POCD)

术后认知功能障碍是指麻醉和手术后出现的认知障碍。POCD是一种广泛认可的临床现象，包括手术后注意力、专注力、学习和记忆方面的急性或持续性缺陷，这些缺陷并非由手术引起的明显并发症或损伤所致。

POCD是一种短暂性紊乱，年轻患者通常会在3个月内消失。然而，POCD在老年患者中发生的频率要高得多，60岁以上患者中有41％在术后7天出现症状。老年患者的POCD也可能持续很长时间，>10％的患者在术后3个月内显示症状。POCD与术后3个月和1年内死亡风险增加有关。POCD也可能是痴呆症发展或加速的危险因素(Monk等人Anesthesiology[麻醉学]2008,108(1),18-30；Moller等人The Lancet[柳叶刀]1998,351(9106),857-861；和Needham等人,British Journal of Anaesthesia[英国麻醉杂志],2017第119卷,i115-i125)。心肺转流(CPB)手术与POCD的联系最为密切，尤其是因为它是全球最常见的医疗病症和程序之一。仅在美国每年就进行CPB手术约200,000次，西欧国家的平均发病率为每100,000名居民62例(Melly等人J.Thorac.Dis.[胸科疾病杂志]2018,10(3),1960-1967)。

通过观察麻醉持续时间与患者术后认知缺陷的发生率正相关，全身麻醉剂被认为是POCD的原因(Moller 1998同上)。单次暴露于麻醉剂可导致逆行性和顺行性记忆缺陷，在啮齿动物模型中持续数天至数周(Crosby等人,Anesth.Analg.[麻醉和镇痛],2005,101(5),1389-92；和Culley等人Anesth.Analg.[麻醉和镇痛],2003,96(4),1004-9)。

许多全身麻醉剂充当抑制性γ-氨基丁酸A型受体(GABA

用注射麻醉剂依托咪酯对小鼠进行单次处理可增加α5-GABA

在莫里斯水迷宫(Morris-Water Maze)实验中，在异氟烷麻醉的老年大鼠中，L-655,708能够预防但不能逆转认知缺陷。这与年轻大鼠形成鲜明对比，在年轻大鼠中，该化合物能够预防和逆转认知影响(Zhao等人,Neural Regen.Res.[神经再生研究]2019,14(6),1029-1036)。

此外，使用苯二氮

POCD也可能与外科手术引起的炎症有关。Safavynia和Goldstein(Frontiers inpsychiatry[精神病学前沿]2019,9,752-752)最近发表了对POCD炎症假说基础机制的全面综述。据认为，周围手术创伤通过血脑屏障(BBB)破坏导致CNS炎症，这进而导致神经活性功能破坏，导致POCD。此外，TNFα可以通过GABA受体的下调来阻抑抑制性神经传递，破坏兴奋性和抑制性神经传递的微妙平衡，最终偏向于谷氨酸毒性(Pribiag等人,J.Neurosci.[神经科学杂志]2013,33(40),15879-93)。

急性炎症降低了野生型小鼠海马体切片中的长时程增强(记忆的突触相关性)，并且这种降低可以通过抑制α5-GABA

通过炎症细胞因子白介素-1β预处理，利用依托咪酯或异氟烷，在培养的海马体和皮层神经元中由GABA诱发的电流增加。在体内，脂多糖也会增加依托咪酯(而非异氟烷)的固定特性，表明炎症会增加对一些麻醉剂的敏感性(Avramescu等人,Anesthesiology[麻醉学]2016,124(2),417-27)。

与用赋形剂处理的小鼠相比，在用苯二氮

根据另一方面，提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗或预防受试者的POCD。

在某些实施例中，受试者已经或将经历重大外科手术，例如持续时间至少一小时的外科手术。外科手术的实例包括心脏；血管；耳、鼻、喉；整形；妇科；骨科；泌尿科；或眼科手术。在某些实施例中，受试者已经或将要接受心脏手术，例如冠状动脉搭桥手术。在某些实施例中，受试者已经或将要接受整形外科手术，例如髋关节或膝关节置换手术。

在某些实施例中，使用全身麻醉剂麻醉受试者，例如选自以下的麻醉剂：静脉麻醉剂(例如依托咪酯、异丙酚、磷丙泊酚、巴比妥类药物(例如异戊巴比妥、美索比妥、硫戊巴比妥或戊硫代巴比妥)、苯二氮

在某些实施例中，POCD是麻醉诱导的POCD。例如，由全身麻醉剂(例如上述的一种或多种全身麻醉剂)诱导的或与之相关的POCD。在某些实施例中，POCD是炎症诱导的POCD，例如由重大外科手术(例如上述的一种或多种外科手术)诱导的或与之相关的炎症。

本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以在外科手术之前、之后或期间施用于受试者。在某些实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以在手术前施用于受试者。在某些实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以在手术期间施用于受试者。在某些实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以在外科手术之后施用于受试者。

在某些实施例中，受试者至少60岁。在某些实施例中，受试者小于60岁，例如18岁至59岁。

与手术相关的认知功能障碍的程度以及本发明的化合物在治疗POCD中的作用可以使用合适的临床评分系统来评估。例如，可以在手术之前和之后对受试者进行评估和评分。例如，可以在手术前1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天对受试者进行评分。可以在外科手术后1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天、1个月、2个月、3个月、6个月或12个月对患者进行评分。受试者中POCD的严重程度可以通过比较外科手术之前和之后的临床评分来确定。类似地，本发明的化合物对治疗或预防POCD的效果可以通过比较用本发明的化合物治疗之前和之后的临床评分来确定。用于评估认知功能的合适评分系统是众所周知的并且包括例如CogState Brief Battery(CBB)(Maruff等人,2013,BMC psychology[BMC心理学]第1卷,130)。即时记忆、视觉空间和延迟记忆领域可以通过神经心理状态评估的可重复组(Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status，RBANS)(Karantzoulis等人,2013,Arch.Clin.Neuropsychol.[临床神经心理学档案]；28(8):837-44)进行评估。言语流利度和执行功能可以使用受控口语联想测试(Controlled Oral WordAssociation Test,COWAT)(Malek-Ahmadi等人,2011,Dement.Geriatr.Cogn.Disord.[痴呆和老年认知障碍]；32(4):235-40)进行评估。视觉空间和执行功能可以使用轨迹制作测试(Trail Making Tests)A和B(TMT)(Terada等人,2013,Psychiatry Res.[精神病学研究]；213(3):249-55)进行评估。

选择性

非选择性抑制GABA

因此，本发明优选的化合物相对于不含α5亚基的GABA

在一些实施例中，当在本文所述的体外电生理学记录测定中测量时，本发明的化合物表现出α5GABA

相对于含有α1-、α2-或α3-亚基的GABA

在某些实施例中，此类选择性化合物可用于治疗或预防本文所述的任何疾病或医学病症。

组合疗法

本发明的化合物可以单独使用以提供治疗效果。本发明的化合物还可以与一种或多种另外的治疗剂组合使用。

在一些实施例中，另外的治疗剂选自以下中的一种或多种：

·抗抑郁药，例如三环抗抑郁药(例如地昔帕明、丙咪嗪、阿米替林或去甲替林)；

·血清素再摄取抑制剂，例如舍曲林、去甲基舍曲林或氟西汀；

·典型或非典型抗精神病药；

·乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如加兰他敏或多奈哌齐)；

·抗炎药；

·除本发明化合物之外的GABA

·抗癫痫药物(例如乙酰唑胺、布瓦西坦、大麻二酚、卡马西平、氯巴占、氯硝西泮、艾司利卡西平、乙琥胺、依维莫司、加巴喷丁、拉科酰胺、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、帕西伏尼、吡仑帕奈、苯巴比妥、苯妥英、吡拉西坦、普瑞巴林、扑米酮、普非酰胺(pufinamide)、丙戊酸钠、司替戊醇、噻加宾、托吡酯、丙戊酸、vigabatrinor或唑尼沙胺)；或者

·抑制本发明化合物代谢速率的药剂。

这种组合治疗可以通过治疗的各个组分的同时、顺序或单独给药来实现。此类组合产品采用上文所述治疗有效剂量范围内的本发明化合物和批准剂量范围内的其他药物活性剂。

本文中，当使用术语“组合”时，应理解这是指同时、单独或顺序施用。在本发明的一方面，“组合”是指同时施用。在本发明的另一个方面，“组合”是指单独施用。在本发明的另一方面，“组合”是指顺序施用。在顺序的或单独的施用的情况下，在施用第二组分上的延迟不应该如此以致失去该组合的有益效果。

在使用组合治疗的一些实施例中，本发明化合物的量和一种或多种其他药物活性剂的量在组合时对于治疗患者的目标障碍是治疗有效的。在本文中，如果组合时足以实现以下项，则组合量是“治疗有效量”：减轻或完全缓解障碍的症状或其他有害影响；治愈障碍；逆转、完全停止或减缓障碍的进展；或降低障碍恶化的风险。通常，这种量可以由本领域技术人员确定，例如，从本说明书中描述的本发明化合物的剂量范围和一种或多种其他药物活性化合物的批准或以其他方式公布的一个或多个剂量范围开始。

生物学测定

可以使用本文描述的一种或多种测定法来评估化合物的生物学效应。

细胞系

稳定表达人α1β3γ2、α2β3γ2、α3β3γ2、α5β3γ2GABA

细胞培养

将稳定表达人α1β3γ2、α2β3γ2、α3β3γ2、α5β3γ2GABA

对于QPatch电生理学测试，在进行记录前24小时，将1μM地塞米松添加到L(tk

体外放射性配体结合测定(α5-GABA

化合物对人重组GABA

收获表达含有α1β3γ2、α2β3γ2、α3β3γ2、α5β3γ2亚基的人重组GABA

[

TP003是非选择性GABA

为了进行Ki评估，将细胞膜与4nM[

将[

发现在上述测定中测试的本发明化合物对α5-GABA

体外电生理记录测定(α5-GABA

使用自动膜片钳平台QPatch16(Sophion公司，哥本哈根，丹麦)或SyncroPatch384i(耐尼恩技术公司(Nanion Technologies)，德国)评估调节剂的功效。通过酶解从烧瓶中收获细胞并重悬浮于无血清培养基中。

对于QPatch记录，所有实验均在室温(20℃-22℃)下使用标准全细胞程序和生理溶液进行。在执行组合抽吸/电压方案后形成千兆密封，随后增加抽吸导致全细胞配置。记录的电流以1KHz采集并使用贝塞尔(Bessel)滤波器以0.3KHz进行滤波。在-65mV的保持电位下测量全细胞电流。

对于Syncropatch记录，使用了堆叠添加方案，其中快速应用GABA，然后从细胞中洗掉。所有实验均使用标准全细胞程序在室温(20-22℃)下进行。记录的电流以2kHz采集并使用贝塞尔滤波器进行滤波。在-80mV的保持电位下测量全细胞电流。

对于QPatch记录，细胞外溶液包含(以mM为单位)：145NaCl、4KCl、1MgCl

对于Syncropatch记录，细胞外记录溶液包含：140mM NaCl、4mM KCl、2mM CaCl

在存在次最大GABA浓度(其通常给出由饱和GABA浓度引起的应答的10-20％激活(GABA EC

首先将化合物溶解在DMSO中，制成10mM储备液，然后进一步稀释至测试浓度，以便细胞外记录溶液中的最终DMSO浓度对于QPatch记录保持恒定为0.1％，对于SyncroPatch记录保持恒定为0.2％。

调节剂的功效％是根据在存在和不存在测试化合物的情况下记录的GABA引发电流来确定的，使用以下式：

[((化合物峰值电流-泄漏)-(GABA峰值电流-泄漏))/(GABA峰值电流-泄漏)]*100，

其中“泄漏”是-65mV时的泄漏基线电流，“化合物峰值电流”是化合物和GABA共同应用引起的电流，“GABA峰值电流”是在第5次应用GABA期间单独GABA引起的电流。结果以每种化合物的浓度通常等于或高于其确定的Ki的100倍时的“相对功效”呈现。化合物的相对功效通过将其功效针对以下进行归一化来计算：甲基-6,7-二甲氧基-4-乙基-β-咔啉-3-甲酸酯(DMCM)的功效，该功效单独测定，产生GABA感应电流衰减为-57±4％，n＝5。

发现在上述测定中测试的本发明化合物具有α5-GABA

海马体切片的电生理学-长时程增强测定

海马长时程增强(LTP)是一种与学习和记忆形成相关的突触可塑性。当将静脉内全身麻醉剂依托咪酯急性应用于体外小鼠海马体切片制备物时，会损害CA1锥体神经元的LTP。依托咪酯的这种作用可被α5-GABA

2-5个月大的野生型雄性小鼠(C57Bl6J)在颈椎脱位后被斩首，迅速取出脑并置于冰冷、充氧(95％ O

对于电生理记录，将单个切片转移到浸没记录室(科学系统设计公司(ScientificSystems Design)，密西沙加)(Mississauga)，安大略省，加拿大)。通过温度控制器(数字定时器公司(Digitimer)比例温度控制器PTC03)将充氧的aCSF溶液维持在32℃。切片在具有aCSF的灌注系统中充氧(流速约2ml/min)。

为了监测基底突触传递，使用双极刺激电极(由扭绞的聚四氟乙烯涂覆钨丝手工制成(安宏研究材料公司(Advent research materials,Ltd)，恩舍姆，牛津郡，英国)或商用电极(世界精密仪器公司(World Precision Instruments)，佛罗里达州，美国))来刺激海马体CA3区至CA1区的Schaffer侧连合通路。每30秒向切片传送一次刺激，以记录神经诱发场兴奋性突触后电位(fEPSP)的动态变化。刺激由恒定电流隔离电子刺激器(电子定时器公司(Digitimer Ltd)，型号DS2，赫特福德郡，英国)提供。调节刺激电流以产生fEPSP斜率的响应，该斜率是最大群体无尖峰响应的40％。使用aCSF填充的玻璃硼硅酸盐微电极(金德精密玻璃公司(Kind precision glass,Inc)，克莱尔蒙特(Claremont)，美国)记录fEPSP，并将其放置在CA1锥体细胞的顶端树突层中。

对于对照LTP实验，对1/30秒递送的刺激产生的fEPSP进行15-20分钟的监测，以确保在诱导LTP之前记录的稳定性(fEPSP斜率和振幅)。为了随后诱导对照最大LTP，提供了θ爆发刺激(TBS)方案(100Hz下的4个脉冲，重复10次，每组4个脉冲之间的间隔为200ms；4-TBS)，然后再返回到1/30秒的单一刺激。

递送4-TBS后，再监测fEPSP测量值(1/30秒)60分钟。使用WinLTP软件(Anderson，https://www.winltp.com/)进行fEPSP分析。使用GraphPad Prism统计软件对LTP进行统计分析，并在4-TBS后50-60分钟通过单向ANOVA测量药物对LTP程度的影响，并与对照基线fEPSP进行比较。

通过在递送4-TBS之前应用媒剂、依托咪酯或依托咪酯+α5-GABA

将依托咪酯溶解在H

在上述测定中测试了本发明的某些化合物，并且发现其部分或完全恢复由依托咪酯引起的LTP抑制。

体内脑受体占据测定

通过化合物抑制[

处死前30分钟至4小时，雄性Sprague-Dawley大鼠(250-310g，每组4-6只)口服(5mL/kg)给药媒剂(0.5％甲基纤维素)或悬浮在媒剂中的测试化合物(1、3和10mg/kg)。为了阻断所有苯二氮

然后通过击晕和断头处死动物，快速取出整个脑，丢弃小脑和脑干，留下前脑，称重并在10体积的冰冷均质缓冲液(含有100mM KCl的10mM磷酸钾缓冲液，pH7.4)中均质化。然后将等份匀浆(500μL)直接添加到闪烁瓶中(总放射性)，或通过Whatman玻璃微纤维GF/B过滤器过滤并用5ml Tris-HCL缓冲液(50mM，pH 7.4)洗涤。然后将清洗后的过滤器放入闪烁瓶中(每瓶三个过滤器)，并将闪烁液添加到所有小瓶中，然后在Perkin-Elmer Tricarb2900TR闪烁计数器(膜结合放射性)上进行计数。

占据百分比定义为媒剂处理组中的特异性结合被药物处理抑制的百分比。因此，药物处理的动物中调节剂的体内结合表示为：％结合＝[(cpm媒剂-cpm样品)/(cpm媒剂-cpm NSB)]*100，其中“cpm媒剂”、“cpm样品”和“cpm NSB”分别是媒剂、调节剂和TPA023处理的动物的平均计数。

本发明的某些化合物在上述测定中进行了测试，并且显示当口服给药时体内脑α5-GABA

其他体内测定

化合物的体内生物效应可以使用其他测定来评估，其中一些可以是T迷宫自发交替任务(一种广泛用于评估啮齿类动物认知能力的行为测试)，并进行体内EEG记录(其给出了参与的脑网络的测量)。

T迷宫中的自发交替任务是一项海马体依赖性任务，对影响记忆过程的各种药理操作敏感，并且α5-GABA

执行体内啮齿动物EEG记录可能是另一种合适的测定，用于评估α5-GABA

合成

在下文描述的合成方法的描述中以及在用于制备起始物质的参考合成方法中，应当理解，所有提出的反应条件，包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验持续时间和后处理程序可以由本领域技术人员选择。

有机合成领域的技术人员应当理解，分子的各部分上存在的官能团必须与所使用的试剂和反应条件相容。

必要的起始物质可以通过有机化学的标准程序获得。结合以下代表性方法变体并在所附实例中描述了此类起始物质的制备。可替代地，必要的起始物质可通过有机化学家普通技术范围内所示的类似程序获得。

应当理解，在下面定义的方法中合成本发明化合物的过程中，或者在某些起始物质的合成过程中，可能需要保护某些取代基以防止它们不期望的反应。熟练的化学家将理解何时需要这样的保护，以及如何将这样的保护基置于适当的位置以及随后除去。

有关保护基团的实例，请参阅有关该主题的许多通用文本之一，例如TheodoraGreen所著的‘Protective Groups in Organic Synthesis[有机合成中的保护基团]’(出版商：John Wiley&Sons[约翰威利父子出版公司])。保护基团可以通过文献中描述的或熟练的化学家已知的适合于除去所讨论的保护基团的任何方便的方法除去，选择这样的方法以便在分子中其他地方的基团干扰最小的情况下实现保护基团的除去。

因此，如果反应物包括例如氨基、羧基或羟基等基团，则可能需要在本文提到的一些反应中保护该基团。

举例来说，氨基或烷基氨基基团的合适保护基团是例如酰基基团，例如烷酰基基团，如乙酰基或三氟乙酰基，烷氧基羰基基团，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基基团，芳基甲氧基羰基基团，例如苄基氧基羰基，或芳酰基基团，例如苯甲酰基。用于以上保护基团的去保护条件必然随着保护基团的选择而变化。因此，例如，如烷酰基或烷氧基羰基基团或芳酰基基团等酰基基团可以例如通过用如碱金属氢氧化物(例如，氢氧化锂或氢氧化钠)等合适的碱进行水解来去除。可替代地，酰基基团如叔丁氧羰基基团可以例如通过用适合酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理来去除，并且芳基甲氧羰基基团如苯甲氧羰基基团可以例如通过经催化剂如钯碳氢化或通过用路易斯酸(Lewis acid)(如BF

用于羟基基团的合适的保护基团是例如酰基基团，例如烷酰基基团，如乙酰基；芳酰基基团、例如苯甲酰基；芳基甲基基团，例如苄基。用于以上保护基团的去保护条件将必然随着保护基团的选择而变化。因此，例如，酰基基团(如烷酰基或芳酰基基团)可以例如通过用合适的碱(如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠)或氨进行水解来去除。可替代地，芳基甲基基团(如苄基基团)可以通过例如经催化剂(如钯碳)氢化来去除。

羧基基团的合适保护基团是例如酯化基团，例如可以通过例如用碱如氢氧化钠水解去除的甲基或乙基基团，或者例如可以通过例如用酸如有机酸如三氟乙酸处理去除的叔丁基，或者例如可以通过例如在催化剂如钯碳上氢化去除的苄基。

树脂也可用作保护基团。

一般合成路线

本发明的化合物可以通过多种合成路线来制备，包括但不限于以下路线。

其中环B通过环B中的环氮与式(I)的化合物的其余部分连接的式(I)的化合物可以通过使以下反应来制备：式(A)的化合物：

其中Lg1是合适的离去基团；并且

环A、R

其中环B具有本文定义的任何含义，除了必要时被保护的任何官能团，条件是环B具有-NH-基团；

并任选地此后执行以下程序中的一项或多项：

●将式(I)的化合物转化为另一种式(I)的化合物；和/或

●去除任何保护基团；和/或

●形成药学上可接受的盐。

Lg1是合适的离去基团，例如卤代、特别是Br或I。合适地，该反应在合适的溶剂(例如DMSO、DMF或NMP)中在合适的催化剂(例如碘化铜(I)和L-脯氨酸)和合适的碱(例如碳酸钾或磷酸三钾)存在下进行。

式(A)的化合物可以使用例如反应方案1来制备：

反应方案1：

其中环A、R

反应方案1注意事项

(1)：羧酸(B)与苯胺(C)偶联。该反应适当地在合适的活化剂(例如EDC、HATU、HBTU、PyBroP或T3P)的存在下进行。偶联反应适当地在合适的溶剂(例如DCM、DMF、THF或EtOAc)中并且在合适的碱(例如有机胺，例如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或DMAP)的存在下进行。

(2)：可以使用公知的方法将羧酸(B)转化为相应的酰氯(D)。例如通过使(B)与合适的试剂例如亚硫酰氯或草酰氯在合适的溶剂(例如DCM或甲苯)中反应。任选地，反应在合适的催化剂(例如DMF)存在下进行。

(3)：酰氯(D)与苯胺(C)反应。该反应适当地在合适的溶剂(例如DCM或THF)中、在合适的碱(例如有机胺(例如三乙胺或N,N-二异丙基乙胺)或碳酸盐碱(例如碳酸钾)的存在下进行。

(4)：使羧酸(B)与合适的活化剂例如1,1'-羰基二咪唑(CDI)在合适的溶剂例如THF、1,4-二噁烷或DCM中反应，得到CDI加合物(E)。

(5)在合适的碱(例如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂)存在下，在合适的溶剂(例如THF或二噁烷)中，使加合物(E)与苯胺反应，得到化合物(A)。

羧酸(B)、苯胺(C)和环B是可商购的，或者可以使用公知的方法制备。例如，羧酸(B)可以使用与文献(例如WO 2018/104419、WO 2012/062687、WO 2010/127978和ChengH.M.等人2012Journal of Medicinal Chemistry[药物化学杂志]552144-2153)中描述的方法类似的方法来制备。

其中环B通过环B中的环碳原子与式(I)的化合物的其余部分连接的式(I)的化合物可以通过使以下偶联来制备：式(A1)的化合物：

其中Lg

环A、R

其中环B具有本文定义的任何含义，除了必要时被保护的任何官能团，并且

Bx为硼酸或其酯、或三氟硼酸盐；

并任选地此后执行以下程序中的一项或多项：

●将式(I)的化合物转化为另一种式(I)的化合物；和/或

●去除任何保护基团；和/或

●形成药学上可接受的盐。

偶联反应适当地使用铃木偶联反应进行。合适地，偶联反应在金属催化剂例如钯催化剂(例如[1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II))和合适的碱(例如碳酸盐(碳酸钾或碳酸铯)、磷酸三钾、乙酸钾或有机胺碱(例如三乙胺))的存在下进行。偶联反应适当地在合适的溶剂(例如甲苯、THF、二噁烷、二甲氧基乙烷或水)中进行。

基团Bx可以是硼酸(-B(OH)

式(F)的化合物是可商购的或者可以使用公知的方法制备。

其中环B通过环B中的环碳原子与式(I)的化合物的其余部分连接的式(I)的化合物可以通过使以下偶联来制备：式(G)的化合物：

其中Bx为硼酸或其酯、或三氟硼酸盐；并且

环A、R

其中环B具有本文定义的任何含义，除了必要时被保护的任何官能团，并且

Lg

并任选地此后执行以下程序中的一项或多项：

·将式(I)的化合物转化为另一种式(I)的化合物；和/或

·去除任何保护基团；和/或

·形成药学上可接受的盐。

偶联反应可以使用与上述(A)和(F)的偶联类似的方法进行。

式(G)的化合物可以通过使用合适的硼试剂(例如4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷)在合适的催化剂(例如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II))和合适的碱(例如乙酸钾)存在下，通过将式(A)的化合物转化为其对应的硼酸或硼酸酯来制备。该反应适当地在合适的溶剂(例如二噁烷或DMSO)的存在下进行。式(H)的化合物是可商购的或者可以使用公知的方法制备。

式(I)的化合物其中还可以根据反应方案2制备：

反应方案2：

其中环A、环B、R

并任选地此后执行以下程序中的一项或多项：

●将式(I)的化合物转化为另一种式(I)的化合物；和/或

●去除任何保护基团；和/或

●形成药学上可接受的盐。

步骤(1)、(2)、(3)、(4)和(5)的反应条件类似于上述反应方案1所述的那些。

式(J)的化合物是可商购的或者可以使用公知的方法制备，例如本文实例中描述的那些方法。

实例

缩写

/>

命名

示例化合物使用Dotmatics ELN或Perkin-Elmer ChemDraw软件命名。其他化合物，特别是商业试剂，要么使用Dotmatics ELN或Perkin-Elmer ChemDraw软件生成的名称，要么使用在线数据库和目录中常见的名称。

NMR

所有NMR谱均使用以下获得：Varian VNMRS 600；Varian VNMRS 500；BrukerAvance III 500或Bruker Avance 400光谱仪。化学位移以相对于残留同位素溶剂的百万分之一(ppm，δ)表示，例如Gottlieb等人J.Org Chem.[有机化学杂志](1997)62 7512中所述。某些信号的观察到的多重性缩写为：s(单峰)；br(宽峰)；d(二重峰)；t(三重峰)；q(四重峰)；m(多重峰)；或其组合。给定共振信号的质子数(n)用nH表示。耦合常数(J)以Hz为单位，精确到小数点后1位。

质谱

使用以下记录质谱数据作为LCMS分析的一部分获得：Waters 2695HPLC与ThermoLCQ ESI-MS或APCI-MS质谱仪联用；Shimadzu Prominence系列与LCMS-2020ESI和APCI质谱仪联用，或Waters Acquity H级别加UPLC与Waters Acquity QDa API-ES质量检测器联用。仅分子离子、分子离子的分数和其他主峰以质量/电荷(m/z)比报告。

实例1 N-(6-咪唑-1-基-2-甲氧基-3-吡啶基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

步骤1-中间体1-N-(6-溴-2-甲氧基-3-吡啶基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺的合成

将5-甲基-3-苯基-1,2-噁唑-4-甲酸(10g，49.25mmol)悬浮于SOCl

步骤2

将中间体1(1.00g，2.58mmol)、咪唑(220mg，3.23mmol)、L-脯氨酸(120mg，1.04mmol)和K

实例2 N-(4-咪唑-1-基-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

步骤1

向4-氟-2-甲氧基-1-硝基-苯(1.00g，5.8mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加K

步骤2

通过通入氮气3分钟将1-(3-甲氧基-4-硝基-苯基)咪唑(350mg，1.6mmol)在MeOH中的溶液脱气。添加钯碳(34mg，0.03mmol)，用氢气置换气氛，并将反应在H

步骤3

向5-甲基-3-苯基-1,2-噁唑-4-甲酸(107.4mg，0.53mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加DIPEA(0.52mL，3mmol)和HATU(301mg，0.79mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟，然后添加4-咪唑-1-基-2-甲氧基-苯胺(100mg，0.53mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干。添加水(10mL)并用EtOAc(3×10mL)萃取反应混合物。将合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO

实例3 N-(2-咪唑-1-基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

步骤1-中间体2-咪唑-1-基-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基)甲酮的合成

向5-甲基-3-苯基-1,2-噁唑-4-甲酸(2.00g，9.84mmol)在THF(25mL)中的溶液中分部分添加1,1'-羰基二咪唑(1.60g，9.84mmol)。添加完成后，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并将残余物溶解在EtOAc(30mL)中，用饱和NaHCO

步骤2-中间体3-N-(2-氯-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺的合成

在0℃向2-氯-4-甲氧基-嘧啶-5-胺(1.00g，6.27mmol)在THF(10mL)中的溶液中缓慢添加1M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的THF溶液(9.4mL，9.4mmol)。将反应混合物在0℃搅拌40分钟，然后温热至室温10分钟。然后将反应混合物冷却回0℃，然后添加中间体2(1.90g，7.52mmol)在THF(50mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干。将残余物溶解在EtOAc(100mL)中，并用水(2×15mL)洗涤有机物，随后用饱和盐水溶液(1×25mL)洗涤。将有机物干燥(MgSO

步骤3

向中间体3(500mg，1.45mmol)在DMSO(12mL)中的溶液中添加咪唑(198mg，2.9mmol)和K

实例4 N-[2-甲氧基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

将中间体1(60mg，0.15mmol)和磷酸三钾(66mg，0.31mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的溶液用1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸(23mg，0.19mmol)溶液处理并将混合物用氮气鼓泡10分钟。然后向反应混合物中加入Pd(dppf)Cl

实例5 N-(4-(1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基苯基)-4-甲基-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺

步骤1100mL RBF中装入5-氟-2-硝基苯甲醚(10g,58.44mmol)、咪唑(4.77g,70.12mmol)、K

步骤2

在氮气下向100mL RBF中装入1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1H-咪唑(1.33g，6.07mmol)、钯碳(32.3mg，5％mmol)和EtOH(30mL)。然后用H

步骤310mL微波小瓶中装入4-(1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基苯胺(100mg，0.53mmol)、4-甲基-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(112.8mg，0.55mmol)、HATU(221.1mg，0.58mmol)、DIPEA(0.20mL，1.16mmol)和DMF(2mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间分配，振荡各相并分离有机层。将有机层进一步用盐水(30mL)洗涤，经MgSO

实例6 N-[6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

将中间体1(50mg，0.13mmol)、磷酸三钾(55mg，0.26mmol)和(3,5-二甲基异噁唑-4-基)硼酸(28mg，0.15mmol)添加至微波小瓶，回填氮气并添加1,4-二噁烷(2mL)。将混合物用氮气吹扫(10分钟)，然后添加Pd(dppf)Cl

实例7 N-(2-甲氧基-6-嘧啶-5-基-3-吡啶基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

将中间体1(500mg，1.29mmol)和嘧啶-5-硼酸(191.5mg，1.55mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和水(2mL)中的溶液用KOAc(505.5mg，5.15mmol)进行处理并将反应混合物用氮气吹扫10分钟。然后将反应混合物用Pd-118(84mg，0.13mmol)处理，密封并在80℃下加热3小时，然后在室温下过夜。将反应混合物在减压下浓缩，得到棕色固体。将残余物在EtOAc(150mL)和水(150mL)之间分配，振荡各相并分离。将有机相用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO

实例8 N-[2-甲氧基-6-(3-硝基苯基)-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

将中间体1(50mg，0.13mmol)、磷酸三钾(55mg，0.26mmol)和(3-硝基苯基)硼酸(28mg，0.15mmol)添加至微波小瓶，回填氮气并添加1,4-二噁烷(2mL)。将混合物用氮气吹扫(10分钟)，然后添加Pd(dppf)Cl

实例9 N-(3-甲氧基-5-嘧啶-5-基-2-吡啶基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

步骤1-中间体4-N-(5-溴-3-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺的合成

向5-溴-3-甲氧基吡啶-2-胺(500mg，2.46mmol)在DMF(15mL)中的溶液中添加中间体2(623mg，2.46mmol)。将反应混合物在80℃下加热过夜。然后加热至120℃，再持续48小时。将反应混合物浓缩至干，并通过快速二氧化硅柱色谱(梯度25-40％ EtOAc/PE)纯化残余物，得到呈白色固体的N-(5-溴-3-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺(中间体4)(345mg，产率35％)。

步骤2

将磷酸三钾(54.6mg，0.26mmol)、嘧啶-5-硼酸(19.1mg，0.15mmol)和中间体4(50mg，0.13mmol)在1,4-二噁烷(2mL)和水(0.2mL)中的溶液用氮气脱气15分钟。快速添加Pd-118(4.2mg，0.01mmol)，将溶液再次脱气10分钟，并将混合物在100℃下搅拌过夜。添加水(10mL)并用DCM(3×10mL)萃取反应混合物。将合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO

实例10 N-[2-甲氧基-6-(2-甲氧基噻唑-5-基)-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

/>

将中间体1(60mg，0.15mmol)和2-甲氧基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3-噻唑(45mg，0.19mmol)在1,4-二噁烷(2mL)和水(0.20mL)中的溶液用磷酸三钾(98mg，0.46mmol)处理并将混合物用氮气鼓泡10分钟。然后向反应混合物中加入Pd(dppf)Cl

实例11 N-[6-(5-氨基-3-吡啶基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

将中间体1(50mg，0.13mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-胺(34mg，0.15mmol)在1,4-二噁烷(2mL)和水(0.20mL)中的溶液用KOAc(51mg，0.52mmol)处理并将混合物用氮气鼓泡10分钟。然后向反应混合物中加入Pd-118(8mg，0.01mmol)，密封并在80℃下加热过夜。将反应混合物在减压下浓缩并溶解在DCM(10mL)中。添加水(10mL)并使用相分离器分离有机物。将有机物在减压下浓缩，得到深色油状物，将其通过ISCO系统上的快速二氧化硅柱色谱(12g二氧化硅，用0-50％ EtOAc/PE梯度洗脱)纯化，得到N-[6-(5-氨基-3-吡啶基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺(43mg，79％产率)。

实例12 N-[2-甲氧基-4-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

步骤1-中间体5-N-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺的合成

向4-溴-o-茴香胺(1.00g，4.95mmol)、DIPEA(1.72mL，9.9mmol)在DCM(40mL)中的混合物中滴加5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-碳酰氯(12.37mL，4.95mmol)在DCM溶液中的0.4M溶液(根据实例1的步骤1合成)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加水(20mL)并用DCM(3×20mL)萃取反应混合物。将合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO

步骤2

向5mL微波小瓶中装入中间体5(50mg，0.13mmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸(24mg，0.19mmol)、Na

实例13 N-(2-甲氧基-4-嘧啶-5-基-苯基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

/>

向5mL微波小瓶中装入中间体5(50mg，0.13mmol)、嘧啶-5-硼酸(19mg，0.15mmol)、Na

实例14 N-[5-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-3-甲氧基-2-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

将KOAc(38mg，0.39mmol)、3,5-二甲基异噁唑-4-硼酸(21.8mg，0.15mmol)和中间体4(50mg，0.13mmol)在1,4-二噁烷(2mL)和水(0.2mL)中的溶液用氮气脱气15分钟。快速添加Pd-118(4.2mg，0.01mmol)，将溶液再次脱气10分钟，并将混合物在80℃下搅拌过夜。添加水(10mL)并用DCM(3×10mL)萃取反应混合物。将合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO

实例15 N-[3-甲氧基-5-(1-甲基吡唑-4-基)-2-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

将KOAc(38mg，0.39mmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸(19.4mg，0.15mmol)和中间体4(50mg，0.13mmol)在1,4-二噁烷(2mL)和水(0.2mL)中的溶液用氮气脱气15分钟。快速添加Pd-118(4.2mg，0.01mmol)，将溶液再次脱气10分钟，并将混合物在80℃下搅拌过夜。添加水(10mL)并用DCM(3×10mL)萃取反应混合物。将合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO

实例16 N-[6-[3-(二甲基氨基)苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

将中间体1(50mg，0.13mmol)和[3-(二甲基氨基)苯基]硼酸(26mg，0.15mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的溶液用KOAc处理(51mg，0.52mmol)并将混合物用氮气鼓泡10分钟。然后向反应中加入Pd-118(8mg，0.01mmol)，密封并在80℃下加热过夜。将反应混合物经由Genevac浓缩，然后添加DCM和水。将混合物剧烈搅拌，然后通过分相器。蒸发溶剂并通过ISCO系统上的快速二氧化硅柱色谱纯化残余物(用0-50％ PE/EtOAc梯度洗脱)，得到N-[6-[3-(二甲基氨基)苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺(42mg，72％产率)。

实例17 N-[6-(2-环丙基嘧啶-5-基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

将中间体1(50mg，0.13mmol)和(2-环丙基嘧啶-5-基)硼酸(25mg，0.15mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的溶液用KOAc处理(51mg，0.52mmol)并将混合物用氮气鼓泡10分钟。然后向反应混合物中加入Pd-118(8mg，0.01mmol)，密封并在80℃下加热过夜。将反应混合物经由Genevac浓缩，然后添加DCM和水。将反应混合物剧烈搅拌，然后通过分相器。蒸发溶剂，并通过ISCO系统上的快速二氧化硅柱色谱法纯化残余物，并通过质量定向制备型HPLC进一步纯化，得到N-[6-(2-环丙基嘧啶-5-基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺(8mg，16％产率)。

实例18 N-[3-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

将KOAc(25.2mg，0.26mmol)、1H-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(30mg，0.15mmol)和中间体4(50mg，0.13mmol)在1,4-二噁烷(2mL)和水(0.2mL)中的溶液用氮气脱气15分钟。快速添加Pd-118(4.2mg，0.01mmol)，将溶液再次脱气10分钟，并将混合物在80℃下搅拌过夜。添加水(10mL)并用DCM(3×10mL)萃取反应混合物。将合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO4干燥并过滤，然后浓缩至干燥。通过快速二氧化硅柱色谱纯化，得到呈白色固体的N-[3-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)-2-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺(23mg，45％产率)。

实例19 N-[3-甲氧基-5-(1-甲基吡唑-4-基)吡嗪-2-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

步骤1-中间体6-N-(5-溴-3-甲氧基-吡嗪-2-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺的合成

在-78℃下，向5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-胺(13.50g，66.17mmol)在无水THF(40mL)中的溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基锂溶液(99.25mL，99.25mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌10分钟，温热至室温20分钟，然后冷却回-78℃。缓慢添加中间体2(20.11g，79.4mmol)在THF(30mL)中的溶液，并使反应混合物逐渐温热至室温并搅拌周末。将反应混合物在减压下浓缩，得到棕色固体。借助加热/超声处理将棕色残余物溶解在MeOH(250mL)中并用水(50mL)处理。将形成的沉淀减压过滤，用水洗涤并风干。借助加热/超声处理将固体溶解在EtOAc(200mL)中并用水(100mL)洗涤，经MgSO

步骤2

向5mL微波小瓶中装入中间体6(100mg，0.26mmol)、Na

实例20 N-[6-(1,3-二甲基吡唑-4-基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

将中间体1(50mg，0.13mmol)和1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(34mg，0.15mmol)在1,4-二噁烷(2mL)和水(0.2mL)中的溶液用KOAc(51mg，0.52mmol)处理并将混合物用氮气鼓泡10分钟。然后向反应混合物中加入Pd-118(8mg，0.01mmol)，密封并在80℃下加热过夜。将反应混合物经由Genevac减缩，然后添加DCM和水。将混合物剧烈搅拌，然后通过分相器。蒸发溶剂并通过ISCO系统上的快速二氧化硅柱色谱(0-10％ MeOH/DCM梯度)纯化残余物，并通过ISCO系统上的快速二氧化硅柱色谱(0-100％ EtOAc/PE梯度)进一步纯化，得到N-[6-(1,3-二甲基吡唑-4-基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺(37mg，69％产率)。

实例21 N-[6-(1-异丙基吡唑-4-基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

将中间体1(50mg，0.13mmol)和1-异丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(37mg，0.15mmol)在1,4-二噁烷(2mL)和水(0.2mL)中的溶液用KOAc(51mg，0.52mmol)处理并将混合物用氮气鼓泡10分钟。然后向反应混合物中加入Pd-118(8mg，0.01mmol)，密封并在80℃下加热过夜。将反应混合物经由Genevac减缩，然后添加DCM和水。将混合物剧烈搅拌，然后通过分相器。蒸发溶剂并通过ISCO系统上的快速二氧化硅柱色谱(0-60％ EtOAc/PE梯度)纯化残余物，得到N-[6-(1-异丙基吡唑-4-基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺(33mg，产率58％)。

实例22 N-[2-甲氧基-6-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

将中间体1(50mg，0.13mmol)和1,3,5-三甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(37mg，0.15mmol)在1,4-二噁烷(2mL)和水(0.2mL)中的溶液用KOAc(51mg，0.52mmol)处理并将混合物用氮气鼓泡10分钟。然后向反应中加入Pd-118(8mg，0.01mmol)，密封并在80℃下加热过夜。将反应混合物经由Genevac减缩，然后添加DCM和水。将混合物剧烈搅拌，然后通过分相器。蒸发溶剂并通过ISCO系统上的快速二氧化硅柱色谱(0-90％ EtOAc/PE梯度)纯化残余物，得到N-[2-甲氧基-6-(1,3,5-三甲基吡唑-4-基)-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺(18mg，32％)。

实例23 N-[2-甲氧基-6-(2-甲基吡唑-3-基)-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

将中间体1(50mg，0.13mmol)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(32mg，0.15mmol)在1,4-二噁烷(2mL)和水(0.2mL)中的溶液用KOAc(51mg，0.52mmol)处理并将混合物用氮气鼓泡10分钟。然后向反应混合物中加入Pd-118(8mg，0.01mmol)，密封并在80℃下加热过夜。将反应混合物经由Genevac减缩，然后添加DCM和水。将混合物剧烈搅拌，然后通过分相器。蒸发溶剂并通过ISCO系统上的快速二氧化硅柱色谱(0-90％ EtOAc/PE梯度)纯化残余物，得到N-[2-甲氧基-6-(2-甲基吡唑-3-基)-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺(38mg，72％产率)。

实例24 N-[2-甲氧基-6-(3-甲基-4-吡啶基)-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

将中间体1(50mg，0.13mmol)和(3-甲基-4-吡啶基)硼酸(21mg，0.15mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的溶液用KOAc处理(51mg，0.52mmol)并将混合物用氮气鼓泡10分钟。然后向反应混合物中加入Pd-118(8mg，0.01mmol)，密封并在80℃下加热过夜。将反应混合物经由Genevac减缩，然后添加DCM和水。将混合物剧烈搅拌，然后通过分相器。蒸发溶剂，并通过ISCO系统上的快速二氧化硅柱色谱法纯化残余物，并通过质量定向制备型HPLC进一步纯化，得到N-[2-甲氧基-6-(3-甲基-4-吡啶基)-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺(5mg，9％产率)。

实例25 N-[6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

向5mL微波小瓶中装入中间体1(50mg，0.13mmol)、1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑(34mg，0.15mmol)、KOAc(51mg，0.52mmol)、1,4-二噁烷(2mL)和水(0.2mL)。将反应混合物脱气10分钟，然后添加Pd-118(8.4mg，0.01mmol)，将小瓶密封并在80℃下加热16小时。将反应混合物在减压下浓缩并重新溶解在DCM中并通过疏水玻璃料。将滤液在减压下浓缩。将残余物吸附到二氧化硅上，并通过快速柱色谱(4g二氧化硅，用0-10％ MeOH/EtOAc梯度洗脱)纯化，得到呈无色固体的N-[6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺(18mg，33％产率)。

实例26 N-[2-甲氧基-6-(1H-吡唑-4-基)-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

将中间体1(50mg，0.13mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(30mg，0.15mmol)在1,4-二噁烷(2mL)和水(0.2mL)中的溶液用KOAc(51mg，0.52mmol)处理并将混合物用氮气鼓泡10分钟。然后向反应混合物中加入Pd-118(8mg，0.01mmol)，密封并在80℃下加热过夜。将反应混合物经由Genevac减缩，然后添加DCM和水。将混合物剧烈搅拌，然后通过分相器。蒸发溶剂并通过ISCO系统上的快速二氧化硅柱色谱(0-10％ MeOH/DCM梯度)纯化残余物，用乙醚研磨所得固体以得到N-[2-甲氧基-6-(1H-吡唑-4-基)-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺(35mg，69％产率)。

实例27 N-[6-[6-(羟基甲基)-3-吡啶基]-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

步骤1-中间体7-N-[2-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺的合成

在惰性气氛下向微波小瓶中添加中间体1(1.50g,3.86mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.28g,5.02mmol)和无水1,4-二噁烷(44mL)。将溶液用氮气脱气15分钟，然后快速添加Pd(dppf)Cl

步骤2

将KF(76.1mg，1.31mmol)、(5-溴吡啶-2-基)甲醇(82.1mg，0.440mmol)和中间体7(200mg，0.459mmol)在1,4-二噁烷(4mL)和水(1mL)中的溶液用氮气脱气15分钟。快速添加Pd-118(28.5mg，0.044mmol)，将溶液再次脱气10分钟，并将混合物在室温下搅拌过夜。第二天早上的LCMS分析表明反应接近完成，因此将反应混合物加热至45℃持续4小时以促进反应完成。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水(20mL)洗涤。将水相用DCM(3x 20mL)反萃取，并将合并的有机萃取物经MgSO

实例28 N-[2-甲氧基-6-(1-甲基-6-氧代-3-吡啶基)-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

将中间体1(50mg，0.13mmol)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-酮(36mg，0.15mmol)在1,4-二噁烷(2mL)和水(0.2mL)中的溶液用KOAc(51mg，0.52mmol)处理并将混合物用氮气鼓泡10分钟。然后向反应混合物中加入Pd-118(8mg，0.01mmol)，密封并在80℃下加热过夜。将反应混合物经由Genevac减缩，然后添加DCM和水。将混合物剧烈搅拌，然后通过分相器。蒸发溶剂并通过ISCO系统上的快速二氧化硅柱色谱(0-10％ MeOH/DCM梯度)纯化残余物，用乙醚研磨所得固体以得到N-[2-甲氧基-6-(1-甲基-6-氧代-3-吡啶基)-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺(38mg，67％)。

实例29 N-(5-咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基-3-甲氧基-2-吡啶基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

向中间体4(100mg，0.24mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中添加B

实例30 N-(6-咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基-2-甲氧基-3-吡啶基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

将KOAc(31.5mg，0.32mmol)、5-溴咪唑并[1,2-a]吡啶(54mg，0.28mmol)和中间体7(105mg，0.24mmol)在1,4-二噁烷(2mL)和水(0.2mL)中的溶液用氮气脱气15分钟。快速添加Pd-118(8.4mg，0.01mmol)，将溶液再次脱气10分钟，并将混合物在90℃下搅拌40min。然后添加水(10mL)并用DCM(3x 10mL)萃取反应混合物。将合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO

实例31 N-[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲氧基-2-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

向微波小瓶中添加中间体4(50mg，0.13mmol)、1,4-二噁烷(2.0mL)、水(0.2mL)、3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(34.3mg，0.15mmol)和KOAc(25.3mg，0.26mmol)。将反应混合物用氮气脱气3分钟，然后添加Pd-118(4.2mg，0.010mmol)。将小瓶密封并在80℃下加热过夜。一旦冷却，将混合物在减压下浓缩，并通过自动柱色谱(12g二氧化硅，用2-3％ MeOH/DCM梯度洗脱)直接纯化粗产物，得到呈浅黄色固体的N-[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲氧基-2-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺(12.0mg，20％产率)。

实例32 N-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

向5mL微波小瓶中装入中间体7(70mg，0.16mmol)、6-溴-4-甲氧基-1H-吲唑(36mg，0.16mmol)、KOAc(32mg，0.32mmol)、1,4-二噁烷(2mL)和水(0.2mL)。将反应混合物用氮气脱气，然后添加Pd-118(13mg，0.02mmol)并将小瓶密封并在80℃下加热16小时。将反应混合物在减压下浓缩并通过快速柱色谱纯化，得到呈黄色固体的N-[2-甲氧基-6-(4-甲氧基-1H-吲唑-6-基)-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺(18mg，23％产率)。

实例33 N-[6-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

将KOAc(31.5mg，0.32mmol)、5-溴-1H-吲唑-3-胺(34mg，0.16mmol)和中间体7(70mg，0.16mmol)在1,4-二噁烷(2mL)和水(0.2mL)中的溶液用氮气脱气15分钟。快速添加Pd-118(11.2mg，0.01mmol)，将溶液再次脱气10分钟，并将混合物在80℃下搅拌3h。然后添加水(10mL)并用DCM(3x 10mL)萃取反应混合物。将合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO

实例34 N-[6-(1H-吲唑-6-基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

向5mL微波小瓶中装入中间体7(70mg，0.16mmol)、6-溴-1H-吲唑(32mg，0.16mmol)、KOAc(32mg，0.32mmol)、1,4-二噁烷(2mL)和水(0.2mL)。将反应混合物用氮气脱气，然后添加Pd-118(13mg，0.02mmol)并将小瓶密封并在80℃下加热16小时。将反应混合物在减压下浓缩并通过快速柱色谱纯化，得到呈黄色固体的N-[6-(1H-吲唑-6-基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺(13.3mg，18％产率)。

实例35 N-[6-(3-氨基-1H-吲唑-6-基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

将KOAc(31.5mg，0.32mmol)、6-溴-1H-吲唑-3-胺(34mg，0.16mmol)和中间体7(70mg，0.16mmol)在1,4-二噁烷(2mL)和水(0.2mL)中的溶液用氮气脱气15分钟。快速添加Pd-118(11.2mg，0.01mmol)，将溶液再次脱气10分钟，并将混合物在80℃下搅拌3h。然后添加水(10mL)并用DCM(3x 10mL)萃取反应混合物。将合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO

实例36 N-[6-(2-氯嘧啶-5-基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

将中间体1(2.00g，5.15mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液用氮气鼓泡10分钟。然后向反应中一次性装入Pd-118(335mg，0.52mmol)和KF(1.50g，25.76mmol)。将反应密封并用氮气再鼓泡10分钟，然后在80℃下加热。使用注射泵在12小时内将(2-氯嘧啶-5-基)硼酸(1.63g，10.30mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的脱气悬浮液滴加到热溶液中。添加完成后，将反应保持在80℃过夜。将反应混合物在减压下浓缩并溶解在DCM(30mL)中。添加水(30mL)并使用相分离器分离有机物。将有机物在减压下浓缩，并将残余物通过ISCO系统上的快速二氧化硅柱色谱(24g二氧化硅，用0-50％ PE/EtOAc梯度洗脱，然后用0-10％ MeOH/DCM梯度冲洗)纯化以得到呈黄色固体的N-[6-(2-氯嘧啶-5-基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺(159mg，7％产率)。

实例37 N-(6-甲氧基-[2,3'-联吡啶]-5-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

向10mL微波小瓶中装入N-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺(50.0mg，0.13mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(31.7mg，0.15mmol)、KOAc(50.6mg，0.52mmol)、1,4-二噁烷(2mL)和水(0.2mL)。将反应混合物用氮气脱气10分钟。快速添加Pd-118(8.4mg，0.01mmol)，并将混合物进一步用氮气脱气，然后在80℃搅拌过夜。然后将反应混合物在减压下浓缩。将深色残余物溶解在DCM(20mL)中并用水(2×10mL)洗涤。将有机层经MgSO

实例38 N-(6-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基-2-甲氧基-3-吡啶基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

向5mL微波小瓶中添加8-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪(21.2mg，0.14mmol)、中间体7(60mg，0.14mmol)、KOAc(27.0mg，0.28mmol)、1,4-二噁烷(2mL)和水(0.2mL)。将混合物用氮气脱气3分钟，然后添加Pd-118(11.3mg，0.02mmol)。将小瓶密封并在80℃下加热过夜。将混合物在减压下浓缩，并且将残余物通过自动柱色谱纯化，得到N-(6-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基-2-甲氧基-3-吡啶基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺(8.8mg，15％)。

实例39 N-[6-(5-氨基-6-甲氧基-吡嗪-2-基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

将KOAc(27mg，0.28mmol)、5-溴-3-甲氧基-吡嗪-2-胺(28mg，0.14mmol)和中间体7(60mg，0.14mmol)在1,4-二噁烷(2mL)和水(0.2mL)中的溶液用氮气脱气15分钟。快速添加Pd-118(11.2mg，0.01mmol)，将溶液再次脱气10分钟，并将混合物在80℃下搅拌3h。然后添加水(10mL)并用DCM(3x 10mL)萃取反应混合物。将合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO

实例40 N-[6-(6-氨基吡嗪-2-基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

将KOAc(27mg，0.28mmol)、5-溴吡嗪-2-胺(24mg，0.14mmol)和中间体7(60mg，0.14mmol)在1,4-二噁烷(2mL)和水(0.2mL)中的溶液用氮气脱气15分钟。快速添加Pd-118(11.2mg，0.01mmol)，将溶液再次脱气10分钟，并将混合物在80℃下搅拌3h。然后添加水(10mL)并用DCM(3x 10mL)萃取反应混合物。将合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO

实例41 N-(2-甲氧基-6-(2-甲氧基嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

向中间体1(190mg，0.49mmol)在二甲氧基乙烷(3mL)中的溶液中依次添加(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(113mg，0.74mmol)、Na

实例42 N-(6-甲氧基-[2,4'-联吡啶]-5-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

向10mL微波小瓶中装入中间体1(50.0mg，0.13mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(31.7mg，0.15mmol)、KOAc(50.6mg，0.52mmol)、1,4-二噁烷(2mL)和水(0.2mL)。将反应混合物用氮气脱气10分钟。快速添加Pd-118(8.4mg，0.01mmol)，并将混合物进一步用氮气脱气，然后在80℃搅拌过夜。然后将反应混合物在减压下浓缩。将深色残余物溶解在DCM(20mL)中并用水(2×10mL)洗涤。将有机层经MgSO

实例43 N-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

将KF(76.1mg，1.31mmol)、2-氨基-5-溴嘧啶(76.0mg，0.44mmol)和中间体7(200mg，0.44mmol)在1,4-二噁烷(4mL)和水(1mL)中的溶液用氮气脱气15分钟。快速添加Pd-118(28.5mg，0.04mmol)，将溶液再次脱气10分钟，并将混合物在室温下搅拌过夜。第二天早上的LCMS分析表明反应接近完成，但仍然可观察到两种起始物质—因此将混合物在45℃下加热并通过LCMS分析监测。4小时后LCMS分析显示起始物质完全消耗。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水(20mL)洗涤。将水相用DCM(3×20mL)反萃取。将合并的有机萃取物经MgSO

实例44 N-(5-咪唑-1-基-3-甲氧基-吡嗪-2-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

向L-脯氨酸(4.5mg，0.04mmol)在DMSO(1.5mL)中的溶液中添加碘化铜(I)(7.4mg，0.04mmol)、K

实例45 N-(6-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

向10mL微波小瓶中装入实例36(30.0mg，0.07mmol)、二甲胺(71.1μL,0.14mmol)、DIPEA(24.8μL，0.14mmol)和THF(1.5mL)。将反应混合物加热至70℃并搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物通过快速柱色谱(4g，二氧化硅，用0-100％ EtOAc/PE梯度洗脱)纯化。将含有CV的产物合并并在减压下蒸发，得到呈无色固体的N-(6-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺(14.0mg，41％产率)。

实例46 N-[2-甲氧基-6-(1,2,4-三唑-1-基)-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

向中间体1(100mg，0.25mmol)在DMSO(2mL)中的溶液中添加L-脯氨酸(3mg，0.026mmol)、碘化铜(I)(5mg，0.026mmol)、1,2,4-三唑(21.5mg，0.31mmol)和K

实例47 N-[2-甲氧基-6-[2-(甲基氨基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

向实例36(50mg，0.12mmol)在THF(2mL)中的溶液中添加在THF(0.18mL，0.36mmol)和DIPEA(0.06mL，0.36mmol)中的2M甲胺溶液。将反应混合物在70℃搅拌过夜。添加另一份甲胺(0.18mL，0.36mmol)和DIPEA(0.06mL，0.36mmol)并且反应再继续7小时。将反应混合物在减压下浓缩，并将所得固体在氯仿和水之间分配。使溶液通过疏水玻璃料并在减压下蒸发滤液。然后将残余物通过ISCO系统上的快速二氧化硅柱色谱(使用0-10％ MeOH/DCM梯度)纯化，得到N-[2-甲氧基-6-[2-(甲基氨基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺(28mg，产率54％)。

实例48 N-[6-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

将KF(76.1mg，1.31mmol)、5-溴-2-乙氧基-嘧啶(93.3mg，0.46mmol)和中间体7(200mg，0.46mmol)在1,4-二噁烷(4mL)和水(1mL)中的溶液用氮气脱气15分钟。快速添加Pd-118(28.5mg，0.044mmol)，将溶液再次脱气10分钟，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水(3×20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机萃取物经MgSO

实例49 N-[6-(1H-苯并三唑-5-基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

将中间体1(60mg，0.15mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并三唑(37.8mg，0.15mmol)、1,4-二噁烷(2mL)和水(0.5mL)装入微波小瓶中。将反应混合物抽真空并用氮气回填三次。添加KOAc(45mg，0.45mmol)和Pd-118(10mg，0.015mmol)。然后将反应混合物抽真空并回填氮气三次，然后在120℃下微波照射30分钟。将反应混合物浓缩至干。将残余物溶解在DCM(10mL)中并用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤有机物。将收集的有机物经MgSO

实例50 N-[6-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

将中间体7(60mg，0.137mmol)、5-溴[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(29.3mg，0.140mmol)、1,4-二噁烷(2mL)和水(0.5mL)装入微波小瓶中。将反应混合物抽真空并用氮气回填三次。添加Na

实例51 N-[2-甲氧基-6-(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

将中间体7(60mg，0.14mmol)、5-溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(21.2mg，0.13mmol)、1,4-二噁烷(2mL)和水(1mL)装入微波小瓶中。将反应混合物抽真空并用氮气回填三次。添加Na

实例52 N-[2-甲氧基-6-(2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

将中间体7(60mg，0.14mmol)、5-溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(21.2mg，0.13mmol)、1,4-二噁烷(2mL)和水(1mL)装入微波小瓶中。将反应混合物抽真空并用氮气回填三次。添加Na

实例53 N-[2-甲氧基-6-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

步骤1

向5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶(100mg，0.44mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加B

步骤2

将中间体1(50mg，0.13mmol)和粗品5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)嘧啶(42mg，0.15mmol)在1,4-二噁烷(2mL)和水(0.2mL)中的溶液用KOAc(51mg，0.52mmol)处理并将混合物用氮气鼓泡10分钟。然后向反应中加入Pd-118(8mg，0.01mmol)，密封并在80℃下加热过夜。将反应混合物在减压下浓缩并溶解在DCM(10mL)中。添加水(10mL)并使用相分离器分离有机物。然后将有机物在减压下浓缩，并且将残余物通过ISCO系统上的快速二氧化硅柱色谱(12g二氧化硅，用0-50％ PE/EtOAc梯度洗脱)纯化，得到N-[2-甲氧基-6-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺(32mg，52％产率)。

实例54 N-[6-(3-氨基吡嗪-2-基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

将Na

实例55 N-[6-(5-氨基吡嗪-2-基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺盐酸盐

将Na

实例56 N-(3-甲氧基-5-(嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

/>

向5mL微波小瓶中装入中间体6(30mg，0.08mmol)、嘧啶-5-基硼酸(19mg，0.15mmol)、磷酸三钾(55mg，0.26mmol)和Pd(dppf)Cl

实例57 N-[6-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

将中间体7(60mg，0.138mmol)、6-溴[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(29mg，0.137mmol)、1,4-二噁烷(1.2mL)和水(0.3mL)装入微波小瓶中。将反应混合物抽真空并用氮气回填三次。添加Na

实例58 N-[2-甲氧基-6-(1,3,4-噁二唑-2-基)-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

步骤1

向5mL微波小瓶中装入乙酸钯(II)(3.5mg，0.02mmol)和三-叔丁基四氟硼酸鏻(18mg，0.06mmol)。用氮气冲洗小瓶，然后用甲酸苯酯(126mg，1.03mmol)、中间体1(200mg，0.52mmol)和Et

步骤2

向5mL微波小瓶中装入苯基6-甲氧基-5-[(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-羰基)氨基]吡啶-2-甲酸酯(80mg，0.19mmol)、水合肼(0.01mL,0.22mmol)和EtOH(2mL)。将小瓶密封并在微波中于100℃下加热30分钟。在减压下除去挥发物。将残余物吸附到二氧化硅上并通过快速柱色谱(12g二氧化硅，用0-90％ EtOAc/PE梯度洗脱)纯化，得到呈无色固体的N-[6-(肼羰基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺(55mg，76％)。

步骤3

向5mL微波小瓶中装入N-[6-(肼羰基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺(51mg，0.14mmol)和原甲酸三甲酯(2.0mL，18mmol)，然后是p-甲苯磺酸一水合物(2.6mg，0.01mmol)。将小瓶密封，用氮气吹扫并在微波中在100℃下加热10分钟。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶解在DCM(5mL)中并用水(2mL)洗涤。将残余物吸附到二氧化硅上并通过快速柱色谱(4g二氧化硅，用0-90％ EtOAc/PE梯度洗脱)纯化，得到呈无色固体的N-[2-甲氧基-6-(1,3,4-噁二唑-2-基)-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺(42mg，77％)。

实例59 N-[2-甲氧基-6-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

向在2,2,2-三氟乙醇(2mL，27.45mmol)中的实例36(30mg，0.07mmol)中添加KOH(40mg，0.71mmol)并将反应物在50℃搅拌2小时。将反应混合物倒入水中，过滤分离固体，用冷乙醚洗涤并在真空烘箱中干燥，得到N-[2-甲氧基-6-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺(16mg，产率44％)。

实例60 5-[6-甲氧基-5-[(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-羰基)氨基]-2-吡啶基]嘧啶-2-甲酸

在25mL微波小瓶中，将实例70(187.6mg，0.42mmol)悬浮于THF(9mL)和水(3mL)中。添加LiOH(176.7mg，4.21mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2.5h。反应混合物的LCMS显示起始物质完全转化为产物。在减压下除去有机物并用1M HCl将剩余的水溶液酸化至pH 1。将固体在真空下过滤并用水(10mL)、然后MeOH(10mL)洗涤。将样品在40℃的真空烘箱中进一步干燥过夜，得到5-[6-甲氧基-5-[(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-羰基)氨基]-2-吡啶基]嘧啶-2-甲酸(143.7mg，75％产率)。

实例61 N-[6-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺盐酸盐

将中间体7(60mg，0.138mmol)、7-溴[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(29mg，0.137mmol)、1,4-二噁烷(1.2mL)和水(0.3mL)装入微波小瓶中。将反应混合物抽真空并用氮气回填三次。添加Na

实例62 N-[2-甲氧基-6-(1,2,4-三唑-4-基)-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

步骤1

向微波小瓶中装入中间体1(250mg，0.64mmol)、L-脯氨酸(14.8mg，0.13mmol)、碳酸氢铵(255mg，3.2mmol)和DMSO(2mL)。将反应混合物抽真空并回填三次，然后添加碘化铜(I)(24.5mg，0.13mmol)。然后，将反应混合物在80℃下加热过夜。随后，将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，随后用水(3×20mL)洗涤。然后将有机层用盐水洗涤，经MgSO

步骤2

将N-(6-氨基-2-甲氧基-3-吡啶基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺(100mg，0.29mmol)和1,2-二甲酰肼(25.7mg，0.29mmol)在微波小瓶中混合并在150℃下加热1小时。向反应混合物中加入水(10mL)，并用EtOAc(3×10mL)萃取。将收集的有机物用盐水(10mL)洗涤，经MgSO

实例63 N-(2-甲氧基-6-嘧啶-2-基-3-吡啶基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

将中间体7(75mg，0.170mmol)、2-溴嘧啶(27mg，0.170mmol)和KF(123mg，2.12mol)在1,4-二噁烷(4mL)和水(1mL)中的溶液用氮气脱气15分钟。添加Pd-118(45.8mg，0.070mmol)，将溶液再脱气10分钟，然后将混合物在室温下搅拌4天。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释并用水(3×20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机萃取物经MgSO

实例64 N-(2-甲氧基-6-哒嗪-3-基-3-吡啶基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

将中间体7(75mg，0.170mmol)、3-溴哒嗪(27.4mg，0.170mmol)和KF(123mg，2.12mmol)在1,4-二噁烷(2mL)和水(0.2mL)中的溶液用氮气脱气15分钟。添加Pd-118(46mg，0.07mmol)，将溶液再脱气10分钟，然后在室温下搅拌24小时。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水(3×20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机萃取物经MgSO

实例65 N-(2-甲氧基-6-嘧啶-4-基-3-吡啶基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

将中间体7(75mg，0.170mmol)、4-氯嘧啶(20mg，0.170mmol)和KF(123mg，2.12mmol)在1,4-二噁烷(2mL)和水(0.2mL)中的溶液用氮气脱气15分钟。添加Pd-118(45.8mg，0.070mmol)，将溶液再脱气10分钟，然后加热至50℃过夜。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水(3×20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机萃取物经MgSO

实例66 N-(2-甲氧基-6-噻唑-2-基-3-吡啶基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

将2-溴-1,3-噻唑(37.7mg，0.230mmol)、中间体7(100mg，0.230mmol)和KF(40.1mg，0.690mmol)在1,4-二噁烷(2.8mL)和水(0.28mL)中的溶液用氮气脱气15分钟。添加Pd-118(15.0mg，0.020mmol)并将溶液再脱气10分钟，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水(3×20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机萃取物经MgSO

实例67 N-[5-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-甲氧基-吡嗪-2-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

在10mL小瓶中在1,4-二噁烷(2mL)和水(1.5mL)中混合中间体6(300mg，0.77mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-嘧啶胺(213mg，0.96mmol)和KF(134mg，2.31mmol)。将混合物脱气10分钟。在单独的小瓶中添加在1,4-二噁烷(2mL)中的Pd-118(50mg，0.08mmol)并将混合物脱气10分钟。使用注射器将其转移至主反应容器并在室温下搅拌过夜。过滤悬浮液，用水(10mL)和乙醚(20mL)洗涤。将固体在40℃下真空干燥3小时，得到N-[5-(2-氨基嘧啶-5-基)-3-甲氧基-吡嗪-2-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺(181mg，产率55％)。

实例68 N-(6-异噁唑-4-基-2-甲氧基-3-吡啶基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

向5mL微波小瓶中装入中间体1(100mg，0.26mmol)、异噁唑-4-硼酸(35mg，0.31mmol)、KOAc(101mg，1.03mmol)、Pd-118(16.8mg，0.03mmol)、1,4-二噁烷(2mL)和水(0.2mL)。将小瓶密封，用氮气吹扫并脱气，然后在80℃下加热16小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶解在DCM(25mL)中并用水(25mL)洗涤。将有机层在减压下浓缩。将残余物吸附到二氧化硅上，并通过快速柱色谱(4g二氧化硅，用0-90％ EtOAc/PE梯度洗脱)纯化，得到呈棕色固体的N-(6-异噁唑-4-基-2-甲氧基-3-吡啶基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺(21mg，20％产率)。

实例69 N-(6-异噻唑-3-基-2-甲氧基-3-吡啶基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

将3-溴异噻唑(37.7mg，0.230mmol)、中间体7(100mg，0.230mmol)和KF(40.1mg，0.690mmol)在1,4-二噁烷(2.8mL)和水(0.28mL)中的溶液用氮气脱气15分钟。快速添加Pd-118(15.0mg，0.023mmol)并将溶液再脱气10分钟，然后在室温下搅拌过夜。TLC分析(3:1PE:EtOAc)显示起始原料已完全消耗并且存在两种新物质(Rf＝0.45和0.05)。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水(3×20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机萃取物经MgSO

实例70甲基5-[6-甲氧基-5-[(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-羰基)氨基]-2-吡啶基]嘧啶-2-甲酸酯

在25mL微波小瓶中，将中间体7(100mg，0.23mmol)、甲基5-溴嘧啶-2-甲酸酯(60mg，0.28mmol)和KF(40mg，0.69mmol)溶解于1,4-二噁烷(4mL)和水(1mL)中，并将混合物脱气10分钟。将Pd-118(15mg，0.02mmol)添加至混合物中并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将水(5mL)添加到反应混合物中，并通过真空过滤收集固体，用水(10mL)和MeOH(10mL)洗涤，然后在真空烘箱(40℃)中干燥3小时，得到甲基5-[6-甲氧基-5-[(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-羰基)氨基]-2-吡啶基]嘧啶-2-甲酸酯(58mg，产率54％)。

实例71 N-[3-甲氧基-5-(6-甲氧基-3-吡啶基)吡嗪-2-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

向5mL微波小瓶中装入中间体6(100mg，0.26mmol)、KOAc(101mg，1.03mmol)、Pd-118(16.8mg，0.03mmol)、(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(47mg，0.31mmol)、1,4-二噁烷(2mL)和水(0.2mL)。将小瓶密封，用氮气吹扫并脱气，然后在80℃下加热16小时。将反应混合物在减压下浓缩。将所得残余物溶解于DCM(15mL)中并用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤，经MgSO

实例72 N-[3-甲氧基-5-(2-甲氧基嘧啶-5-基)吡嗪-2-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

向5mL微波小瓶中装入中间体6(100mg，0.26mmol)、KOAc(101mg，1.03mmol)、Pd-118(16.8mg，0.03mmol)、(2-甲氧基-5-嘧啶基)硼酸(47mg，0.31mmol)、1,4-二噁烷(2mL)和水(0.2mL)。将小瓶密封，用氮气吹扫并脱气，然后在80℃下加热16小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶解于DCM(15mL)中并用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤，经MgSO

实例73 N-[2-甲氧基-6-(2-吡啶基)-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

将中间体7(100mg，0.26mmol)和2-溴吡啶(49mg，0.31mmol)在1,4-二噁烷(4mL)和水(1mL)中的溶液用氮气鼓泡10分钟。然后向反应中装入Pd-118(17mg，0.03mmol)和KF(45mg，0.77mmol)，密封容器并加热至40℃过夜。将温度升至80℃保持4小时，然后进一步升至120℃再过夜。将反应混合物在减压下浓缩并溶解在氯仿中。添加水并使用相分离器分离有机物。将有机物在减压下除去，并且将残余物通过ISCO系统上的快速二氧化硅柱色谱(20g二氧化硅，用0-50％ EtOAc/PE梯度洗脱)纯化，得到N-[2-甲氧基-6-(2-吡啶基)-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺(32mg，31％产率)。

实例74 N-[6-[2-[(二甲基氨基)甲基]嘧啶-5-基]-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

步骤1-中间体8-5-溴-2-(溴甲基)嘧啶的合成

向5-溴-2-甲基嘧啶(4.00g,23.12mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(5.20g,29.22mmol)在三氟甲苯(50mL)中的悬浮液添加2,2'-[E-1,2-二氮烯二基]双(2-甲基丙腈)(115mg，0.70mmol)。将混合物加热至80℃并保持24小时。将反应混合物在减压下浓缩，并通过ISCO系统上的快速二氧化硅柱色谱(80g二氧化硅，用0-15％ EtOAc/PE梯度洗脱)纯化，得到5-溴-2-(溴甲基)嘧啶(1.40g，产率24％)。

步骤2-中间体9-1-(5-溴嘧啶-2-基)-N,N-二甲基-甲胺的合成

向中间体8(500mg，1.98mmol)在THF(7mL)中的溶液中添加在THF中的2M二甲胺(3.97mL，7.94mmol)，并将反应混合物在RT下搅拌。反应几乎立即形成浓稠的白色沉淀物。2小时后，将悬浮液蒸发至干并在EtOAc(30mL)和2M NaOH(10mL)之间分配。分离有机物并进一步用EtOAc(2×30mL)萃取水相。将有机物经MgSO

步骤3

将中间体7(900mg，2.07mmol)、中间体9(450mg，2.08mmol)和研磨的KF(360mg，6.2mmol)在1,4-二噁烷(10mL)和水(5mL)中的混合物用氮气鼓泡10分钟。添加Pd-118(135mg，0.21mmol)并将混合物加热至45℃过夜。在减压下除去1,4-二噁烷并将混合物在DCM(20mL)和盐水(10mL)之间分配。使混合物通过相分离器并用DCM(2×20mL)进一步萃取水相。合并有机物并浓缩至干，并且将残余物通过ISCO系统上的快速二氧化硅柱色谱(24g二氧化硅，用0-20％MeOH/EtOAc梯度洗脱)纯化。将所得粗制固体从最少量的异丙醇(约30mL)中重结晶。将固体在冰箱中冷却2小时，然后过滤，得到N-[6-[2-[(二甲基氨基)甲基]嘧啶-5-基]-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺(280mg，0.60mmol，产率29％)。

实例75 N-[2-甲氧基-6-[2-(甲基氨基甲酰基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

步骤1

将5-溴-2-嘧啶甲酸(300mg，1.48mmol)和SOCl

步骤2

将KF(76.1mg，1.31mmol)、5-溴-N-甲基-嘧啶-2-甲酰胺(99.3mg，0.459mmol)和中间体7(200mg，0.46mmol)在1,4-二噁烷(3.4mL)和水(0.8mL)中的溶液用氮气脱气15分钟。添加Pd-118(28.5mg，0.044mmol)，将溶液再次脱气10分钟，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应加热至45℃持续5小时以促使反应完成。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水(20mL)洗涤，将水相用DCM(3×20mL)反萃取，并将合并的有机萃取物经MgSO

实例76 N-(6-甲氧基-6'-((三氟甲基)硫代)-[2,3'-联吡啶]-5-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

通过针对实例41描述的方法，用(6-((三氟甲基)硫基)吡啶-3-基)硼酸代替(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(33mg，16％产率)。

实例77 N-(2-甲氧基-6-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)吡啶-3-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

通过针对实例41描述的方法，用(3-甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸代替(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(192mg，76％产率)。

实例78 N-(4'-氨基-6-甲氧基-[2,3'-联吡啶]-5-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

通过针对实例41描述的方法，用(4-氨基吡啶-3-基)硼酸代替(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(40mg，19％产率)。

实例79 N-[6-(6,8-二氢-5H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

步骤1

在5mL微波小瓶中，5H,6H,8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪(500mg，4.03mmol)在MeCN(2mL)中的溶液在0℃下用N-溴代琥珀酰亚胺(717mg，4.03mmol)在MeCN(1mL)中的悬浮液处理，并将反应在0℃搅拌30分钟。将反应混合物在减压下浓缩，并且将残余物重新溶解在EtOAc(10mL)中，用水(3×10mL)、盐水(10mL)洗涤，经MgSO

步骤2

向25mL微波小瓶中装入中间体7(687mg，1.50mmol)、粗制3-溴-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪(406mg，1.80mmol)、KF(261mg，4.50mmol)、1,4-二噁烷(15mL)和水(5mL)。将混合物脱气10分钟，然后添加Pd-118(196mg，0.30mmol)。将小瓶密封并在50℃下加热16小时。添加另一份Pd-118(98mg，0.15mmol)并将反应混合物在50℃加热1小时。添加水(10mL)并用EtOAc(3×10mL)萃取溶液。将合并的有机萃取物在减压下浓缩。将残余物吸附到二氧化硅上，并通过快速柱色谱(12g二氧化硅，用0-10％ MeOH/EtOAc梯度洗脱)纯化，得到黄色固体，将其在EtOAc中研磨，然后在PE中研磨，得到呈棕色固体的N-[6-(6,8-二氢-5H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺(83mg，12％产率)。

实例80 N-(6-(1-乙基-3-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

通过针对实例41描述的方法，用(1-乙基-3-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-5-基)硼酸代替(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(28mg，14％产率)。

实例81 N-(2'-氨基-6-甲氧基-6'-甲基-[2,4'-联吡啶]-5-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

通过针对实例41描述的方法，用(2-氨基-6-甲基吡啶-4-基)硼酸代替(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(44mg，22％产率)。

实例82 N-(2'-(二甲基氨基)-6-甲氧基-[2,4'-联吡啶]-5-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

通过针对实例41描述的方法，用(2-(二甲基氨基)吡啶-4-基)硼酸代替(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(58mg，27％产率)。

实例83 N-(2-甲氧基-6-(吡唑并[1,5-b]哒嗪-3-基)吡啶-3-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

通过针对实例41描述的方法，用吡唑并[1,5-b]哒嗪-3-基硼酸代替(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(58mg，34％产率)。

实例84 N-(2-甲氧基-6-(2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

/>

通过针对实例41描述的方法，代替2-(环氧乙烷-2-基)-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2H-1,2,3-三唑(42mg，21％产率)。

实例85 N-(6-(2-(4-羟基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

通过针对实例41描述的方法，用1-[5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]哌啶-4-醇代替(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(218mg，87％产率)。

实例86 N-(3'-氨基-6-甲氧基-[2,4'-联吡啶]-5-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

通过针对实例41描述的方法，用(3-氨基吡啶-4-基)硼酸代替(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(80mg，39％产率)。

实例87 N-(5'-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-[2,3'-联吡啶]-5-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

通过针对实例41描述的方法，用3-(二氟甲氧基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶代替(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(221mg，88％产率)。

实例88 N-(6'-(二氟甲氧基)-6-甲氧基-[2,3'-联吡啶]-5-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

通过针对实例41描述的方法，用2-(二氟甲氧基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶代替(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(13mg，6％产率)。

实例89 N-(6'-氨基-6-甲氧基-[2,3'-联吡啶]-5-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

通过针对实例41描述的方法，用(6-氨基吡啶-3-基)硼酸代替(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(15mg，8％产率)。

实例90 N-(6-甲氧基-5'-(1H-吡唑-1-基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

通过针对实例41描述的方法，用(5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3代替(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸-基)硼酸(55mg，27％产率)。

实例91 N-(2-甲氧基-6-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-6-基)吡啶-3-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

通过针对实例41描述的方法，用1-甲基-6-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-1,2,3-苯并三唑代替(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(57mg，29％产率)。

实例92 N-(6-(2-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

通过针对实例41描述的方法，用{1-[5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]哌啶-3-基}甲醇代替(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(32mg，16％产率)。

实例93 N-(2-甲氧基-6-(4-甲氧基嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

通过针对实例41描述的方法，用4-甲氧基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶代替(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(63mg，32％产率)。

实例94 N-(2-甲氧基-6-(噻唑-5-基)吡啶-3-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

/>

通过针对实例41描述的方法，用(2-甲氧基-6-(噻唑-5-基)吡啶-3-基)硼酸代替(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(33mg，21％产率)。

实例95 N-(5'-(二甲基氨基甲酰基)-6-甲氧基-[2,3'-联吡啶]-5-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

通过针对实例41描述的方法，用N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-吡啶甲酰胺代替(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(106mg，49％产率)。

实例96 N-(6-([1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

通过针对实例41描述的方法，用[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基硼酸代替(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(81mg，32％产率)。

实例97 N-(2-甲氧基-6-(1-氧代异吲哚啉-4-基)吡啶-3-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

通过针对实例41描述的方法，用4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1-酮替代(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(55mg，28％产率)。

实例98 N-(5'-氯-6'-(二甲基氨基)-6-甲氧基-[2,3'-联吡啶]-5-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

通过针对实例41描述的方法，用(5-氯-6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)硼酸代替(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(186mg，76％产率)。

实例99(R)-N-(6'-(3-羟基吡咯烷-1-基)-6-甲氧基-[2,3'-联吡啶]-5-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

通过针对实例41描述的方法，用(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸代替(3R)-1-[5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-醇(91mg，46％产率)。

实例100 N-(2-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)吡啶-3-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

通过针对实例41描述的方法，用(1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-6-基)硼酸代替(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(41mg，20％产率)。

实例101 N-(6-(1,5-二甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

通过针对实例41描述的方法，用1,5-二甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-1,2,3-三唑代替(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(38mg，18％产率)。

实例102 N-(2-甲氧基-6-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

通过针对实例41描述的方法，用1-甲基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-1,2,3-三唑代替(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(33mg，16％产率)。

实例103 N-(6-甲氧基-2'-(甲基氨基)-[2,4'-联吡啶]-5-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

通过针对实例41描述的方法，用(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸代替N-甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(34mg，17％产率)。

实例104 N-(2-甲氧基-6-(哒嗪-4-基)吡啶-3-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

通过针对实例41描述的方法，用4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)哒嗪代替(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(59mg，29％产率)。

实例105 N-(2-甲氧基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)吡啶-3-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

通过针对实例41描述的方法，用3-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶代替(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(50mg，25％产率)。

实例106 N-(6-([1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

通过针对实例41描述的方法，用(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸代替[1,3]间二氧杂环戊烯并[4,5-b]吡啶-6-基硼酸(84mg，43％产率)。

实例107 N-(6'-羟基-6-甲氧基-5'-(三氟甲基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

/>

通过针对实例41描述的方法，用(6-羟基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸代替(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(215mg，86％产率)。

实例108 N-(6'-乙酰胺基-6-甲氧基-[2,3'-联吡啶]-5-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

通过针对实例41中描述的方法，用(6-乙酰胺基吡啶-3-基)硼酸取代(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(179mg，72％产率)。

实例109 N-(2-甲氧基-6-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)吡啶-3-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

通过针对实例41描述的方法，用(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸代替5-甲氧基-1-甲基-3-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(65mg，32％产率)。

实例110 N-(2-甲氧基-6-(1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

通过针对实例41描述的方法，用4-[4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]吡啶代替(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(47mg，23％产率)。

实例111 N-(6-(1,2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

通过针对实例41描述的方法，用1,2-二甲基-5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-1,3-苯并二唑代替(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(32mg，16％产率)。

实例112 N-(2-甲氧基-6-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)吡啶-3-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

通过针对实例41描述的方法，用3-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶代替(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(190mg，76％产率)。

实例113 N-(2-甲氧基-6-(吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

通过针对实例41描述的方法，用吡嗪-2-基硼酸代替(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(70mg，28％产率)。

实例114 N-(2-甲氧基-6-(2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

通过针对实例41描述的方法，用(2-氧代-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)硼酸代替(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(210mg，86％产率)。

实例115 N-(2-甲氧基-6-(3-甲基-1-(噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

通过针对实例41描述的方法，用2-[3-甲基-4-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]-1,3-噻唑代替(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(200mg，79％产率)。

实例116 N-(5'-氟-6-甲氧基-6'-氧代-1',6'-二氢-[2,3'-联吡啶]-5-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

通过针对实例41描述的方法，用(5-氟-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)硼酸代替(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(186mg，74％产率)。

实例117 N-(2-甲氧基-6-(1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)吡啶-3-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

/>

通过针对实例41描述的方法，用(1-氧代-1,2-二氢酞嗪-6-基)硼酸代替(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(160mg，65％产率)。

实例118 N-(2-甲氧基-6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶-3-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

通过针对实例41描述的方法，用5-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶代替(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(190mg，75％产率)。

实例119 N-(2-甲氧基-6-(2-氧代-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-6-基)吡啶-3-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

通过针对实例41描述的方法，用6-(四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,4-二氢-1H-3,1-苯并噁嗪-2-酮代替(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸(193mg，78％产率)。

实例120 N-(5-异噁唑-4-基-3-甲氧基-吡嗪-2-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

向5mL微波小瓶中装入中间体6(100mg，0.26mmol)、异噁唑-4-硼酸(35mg，0.31mmol)、KOAc(101mg，1.03mmol)、Pd-118(17mg，0.03mmol)、1,4-二噁烷(2mL)和水(0.2mL)。将小瓶密封，用氮气吹扫并脱气，然后在80℃下加热1小时。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物再溶解于DCM(25mL)中并用水(25mL)洗涤。将有机相在减压下浓缩。将残余物吸附到二氧化硅上，并通过快速柱色谱(4g二氧化硅，用0-90％ EtOAc/PE梯度洗脱)纯化，得到呈棕褐色固体的N-(5-异噁唑-4-基-3-甲氧基-吡嗪-2-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺(23mg，22％产率)。

实例121 N-[6-(1H-咪唑-2-基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

将中间体7(50mg，0.13mmol)、2-溴-1H-咪唑(19mg，0.13mmol)、1,4-二噁烷(1mL)和水(0.5mL)装入微波小瓶中。将反应混合物抽真空并用氮气回填三次。然后，添加Na

实例122 N-[2-甲氧基-6-(2H-四唑-5-基)-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

步骤1

在微波小瓶中装入中间体1(500mg，1.29mmol)和DMSO(10mL)。向其中添加氰化铜(I)(90mg，1.29mmol)，将小瓶密封并在100℃下加热过夜。将反应混合物用EtOAc(15mL)稀释并用水(3×3mL)洗涤。将有机物分离，经MgSO

步骤2

向N-(6-氰基-2-甲氧基-3-吡啶基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺(50mg，0.15mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加叠氮化钠(29mg，0.45mmol)和NH

实例123 N-(2-甲氧基-6-噁唑-2-基-3-吡啶基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

在5mL微波小瓶中，将中间体1(100mg，0.26mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(30mg，0.03mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)中的溶液用2-(三丁基甲锡烷基)-1,3-噁唑(0.12mL，0.36mmol)处理。将小瓶密封，用氮气吹扫并脱气，然后在120℃下加热24小时，然后在室温下加热2天。将反应混合物在EtOAc(25mL)和水(25mL)之间分配并分离各层。将有机层用盐水洗涤，经MgSO

实例124 N-(6-(异噁唑-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺

步骤1-中间体10-N-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺的合成

将4-甲基-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(0.95g,4.68mmol)溶解在SOCl

步骤2

向20mL微波小瓶中装入中间体10(200mg，0.52mmol)、异噁唑-4-硼酸(64mg，0.57mmol)，KF(90mg，1.55mmol)、1,4-二噁烷(9mL)和水(3mL)。将反应混合物用氮气脱气5分钟。快速添加Pd-118(34mg，0.05mmol)，并将混合物进一步用氮气脱气，然后在35℃搅拌过夜。然后将反应混合物在减压下浓缩。将深色残余物溶解在DCM(20mL)中并用水(2×10mL)洗涤。将有机层经MgSO

实例125 N-[2-甲氧基-6-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

将中间体7(80mg，0.18mmol)和KF(32mg，0.55mmol)在1,4-二噁烷(3.2mL)和水(0.8mL)中的溶液用5-溴-2-(甲氧基甲基)嘧啶(45mg，0.22mmol)处理并将混合物用氮气鼓泡10分钟。然后向反应中加入Pd-118(12mg，0.02mmol)，密封并在40℃下加热过夜。将反应混合物在减压下浓缩并溶解在氯仿中。添加水并使用相分离器分离有机物。在减压下浓缩有机物，并且将残余物通过ISCO系统上的快速二氧化硅柱色谱纯化，得到N-[2-甲氧基-6-[2-(甲氧基甲基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺(58mg，69％产率)。

实例126 N-[6-[2-(氨基甲基)嘧啶-5-基]-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺盐酸盐

步骤1-中间体11-叔丁基N-[(5-溴嘧啶-2-基)甲基]氨基甲酸酯的合成

将在MeOH中的7M NH

步骤2

将中间体7(450mg，1.03mmol)、中间体11(300mg，1.04mmol)和研磨的KF(180mg，3.1mmol)在1,4-二噁烷(5mL)和水(2.5mL)中的混合物用氮气鼓泡10分钟。添加Pd-118(67mg，0.10mmol)并将混合物加热至45℃过夜。将反应混合物在DCM(70mL)和水(25mL)之间分配。分离有机层并用DCM(25mL)进一步萃取水层。将有机物合并，经MgSO

步骤3

向叔丁基N-[[5-[6-甲氧基-5-[(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-羰基)氨基]-2-吡啶基]嘧啶-2-基]甲基]氨基甲酸酯(120mg，0.21mmol)在1,4-二噁烷(1mL)中的悬浮液中添加醚中的2M HCl溶液(5mL,10mmol)，所得精细悬浮液在室温下搅拌过夜。悬浮液的LCMS表明反应完成。通过过滤分离固体，得到吸湿性固体，将其通过超声处理悬浮在异丙醇(20mL)中，然后使用Biotage V10蒸发。将所得固体在真空烘箱中于40℃干燥3小时，得到N-[6-[2-(氨甲基)嘧啶-5-基]-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺盐酸盐(96mg，99％产率)。

实例127 N-[6-(6-氨基哒嗪-3-基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

将6-溴哒嗪-3-胺(40mg，0.23mmol)、中间体7(100mg，0.23mmol)和KF(40mg，0.71mmol)在1,4-二噁烷(4mL)和水(1mL)中的溶液用氮气脱气15分钟。快速添加Pd-118(15mg，0.023mmol)并将溶液再脱气10分钟，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水(3×20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机萃取物经MgSO

实例128 N-[2-甲氧基-6-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

将3-溴-6-甲氧基哒嗪(43mg，0.23mmol)、中间体7(100mg，0.23mmol)和KF(40mg，0.69mmol)在1,4-二噁烷(4mL)和水(1mL)中的溶液用氮气脱气15分钟。快速添加Pd-118(15mg，0.023mmol)并将溶液再脱气10分钟，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水(3×20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机萃取物经MgSO

实例129 N-[6-(2-氨基甲酰基嘧啶-5-基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

将实例60(50mg，0.12mmol)和在MeOH中的7M NH

实例130 N-[6-[2-(二甲基氨基甲酰基)嘧啶-5-基]-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

将实例60(50mg，0.12mmol)和2M二甲胺(0.12mL，0.23mmol)在DMF(1mL)中的溶液用HATU(66.1mg，0.1700mmol)处理，然后添加许尼希碱(0.04mL，0.23mmol)，并将反应在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂并将残余物重新溶解在氯仿中。添加NaHCO

实例131 N-[6-[2-(二甲基氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基]-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺盐酸盐

将中间体7(60mg，0.14mmol)、7-溴-N,N-二甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(42mg，0.14mmol)、1,4-二噁烷(1.2mL)和水(0.3mL)装入微波小瓶中。将反应混合物抽真空并用氮气回填三次。然后，添加KOAc(40.5mg，0.42mmol)和Pd(dppf)Cl

实例132 N-[2-甲氧基-6-(3-甲基咪唑-4-基)-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

向5mL微波小瓶中装入中间体1(250mg，0.64mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2基)-1H-咪唑(161mg，0.77mmol)、Pd-118(42mg，0.06mmol)、KOAc(253mg，2.58mmol)、1,4-二噁烷(2mL)和水(0.2mL)。将小瓶密封，用氮气吹扫并在80℃下加热16小时，然后在室温下加热5天。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物再溶解于EtOAc(20mL)中，用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经MgSO

实例133 N-[5-(5-氟-6-氧代-1H-吡啶-3-基)-3-甲氧基-吡嗪-2-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

向微波小瓶中装入中间体13(300mg，0.77mmol)、5-溴-3-氟-1H-吡啶-2-酮(156mg，0.77mmol)、Na

实例134乙基2-[5-[6-甲氧基-5-[(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-羰基)氨基]-2-吡啶基]-2-甲基-咪唑-1-基]乙酸酯

步骤1

将4-溴-2-甲基-1H-咪唑(2.00g，12.4mmol)在丙酮(20mL)中的搅拌溶液用K

步骤2

向5mL微波小瓶中装入中间体7(100mg，0.26mmol)、乙基2-(5-溴-2-甲基-咪唑-1-基)乙酸酯(76mg，0.31mmol)、Pd-118(17mg，0.03mmol)、KOAc(101mg，1.03mmol)、1,4-二噁烷(1.6mL)和水(0.16mL)。将容器密封，用氮气吹扫并在80℃下加热16小时。在减压下除去溶剂，并且将残余物重新溶解在EtOAc(20mL)中，用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经MgSO

实例135 N-(6-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

向20mL微波小瓶中装入中间体7(150mg，0.34mmol)、3-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪(75mg，0.38mmol)、KF(60mg，1.03mmol)、1,4-二噁烷(4.5mL)和水(1.5mL)。将反应混合物用氮气脱气5分钟。快速添加Pd-118(23mg，0.03mmol)，并将混合物进一步用氮气脱气，然后在室温搅拌过夜。然后将反应混合物在减压下浓缩。将深色残余物溶解在DCM(20mL)中并用水(2×10mL)洗涤。将有机层经MgSO

实例136 N-(6-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

向10mL微波小瓶中装入中间体7(80mg，0.19mmol)、3-溴咪唑并[1,2-a]嘧啶(41mg，0.21mmol)、KF(33mg，0.57mmol)、1,4-二噁烷(3mL)和水(1mL)。将反应混合物用氮气脱气5分钟。快速添加Pd-118(12mg，0.02mmol)，并将混合物进一步用氮气脱气，然后在室温搅拌过夜。然后将反应混合物在减压下浓缩。将深色残余物溶解在DCM(20mL)中并用水(2×10mL)洗涤。将有机层经MgSO

实例137 N-(2-甲氧基-6-(7-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑[1,2-a]吡嗪-3-基)吡啶-3-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

步骤1

向20mL微波小瓶中装入中间体7(0.40g，0.92mmol)、叔丁基3-溴-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸酯(0.31g，1.01mmol)、KF(160mg，2.76mmol)、1,4-二噁烷(9mL)和水(3mL)。将反应混合物用氮气脱气5分钟。快速添加Pd-118(60mg，0.09mmol)，并将混合物进一步用氮气脱气，然后在50℃搅拌过夜。然后将反应混合物在减压下浓缩。将深色残余物溶解在DCM(20mL)中并用水(2×10mL)洗涤。将有机层经MgSO

步骤2

向10mL微波小瓶中装入叔丁基3-(6-甲氧基-5-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺基)吡啶-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸酯(50mg，0.09mmol)、多聚甲醛(11mg，0.38mmol)和甲酸(2mL)。将反应混合物加热至95℃并搅拌2小时。将反应混合物冷却，用DCM(15mL)稀释并依次用2M NaOH(2×15mL)、水(2×15mL)和盐水(1×15mL)洗涤。将有机层经MgSO

实例138 N-(2-甲氧基-6-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)吡啶-3-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺盐酸盐

向10mL微波小瓶中装入叔丁基3-(6-甲氧基-5-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺基)吡啶-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-甲酸酯(根据实例137合成)(75mg，0.14mmol)、HCl(在醚中2M，0.71mL，1.41mmol)和DCM(3mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并将沉淀物在40℃真空干燥，得到呈浅黄色固体的N-(2-甲氧基-6-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)吡啶-3-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺盐酸盐(58mg，86％产率)。

实例139 N-[6-(4-氰基咪唑-1-基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

向5mL微波小瓶中装入中间体1(100mg，0.26mmol)、K

实例140 N-[2-甲氧基-6-[4-(三氟甲基)咪唑-1-基]-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

向5mL微波小瓶中装入中间体1(100mg，0.26mmol)、K

实例141 3-(4-氟苯基)-N-(6-咪唑-1-基-2-甲氧基-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酰胺

步骤1-中间体12-N-(6-溴-2-甲氧基-3-吡啶基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酰胺的合成

向6-溴-2-甲氧基-3-吡啶胺(2.00g，9.85mmol)在DMF(40mL)中的溶液中添加HATU(4.49，11.8mmol)和许尼希碱(5.15mL，29.55mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后添加3-(4-氟苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酸(2.18g，9.86mmol)。然后将反应混合物在80℃下加热过夜。将反应混合物浓缩至干并将残余物溶解在EtOAc(25mL)中。用水(2×5mL)洗涤有机层，然后用饱和盐水溶液(10mL)洗涤。将有机物经MgSO

步骤2

向中间体12(150mg，0.37mmol)在DMSO(3mL)中的溶液中添加L-脯氨酸(21.2mg，0.18mmol)、碘化铜(I)(35mg，0.18mmol)、咪唑(30mg，0.44mmol)和K

实例142 N-[5-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-3-甲氧基-吡嗪-2-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

步骤1

将钠(392mg，17.1mmol)分批添加至冰冷的EtOH(10mL)中。添加完成后，移除冷却浴并通过肉眼监测钠的消耗。一旦钠被消耗(45分钟)，添加5-溴-2-氯嘧啶(2.00g，10.34mmol)并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机萃取物经MgSO

步骤2-中间体13-N-[3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡嗪-2-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺的合成

在惰性气氛下向微波小瓶中添加中间体6(0.50g，1.28mmol)、B

步骤3

将5-溴-2-乙氧基-嘧啶(90mg，0.44mmol)、中间体13(200mg，0.43mmol)和KF(64mg，1.10mmol)在1,4-二噁烷(8mL)和水(2mL)中的溶液用氮气脱气15分钟。快速添加Pd-118(24mg，0.037mmol)并将溶液再脱气10分钟，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水(3×20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机萃取物经MgSO

实例143 N-(6-(7-乙酰基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

在氮气下向干燥的10mL微波小瓶中装入实例138(30mg，0.06mmol)、Et

实例144 N-[5-[2-[(二甲基氨基)甲基]嘧啶-5-基]-3-甲氧基-吡嗪-2-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

将中间体9(119mg，0.55mmol)、中间体13(0.300g，0.687mmol)和KF(96mg，1.65mmol)在1,4-二噁烷中的溶液(12mL)和水(3mL)中的溶液用氮气脱气15分钟。快速添加Pd-118(36mg，0.055mmol)并将溶液再脱气10分钟，然后在室温下搅拌过夜。脱气后，添加另外的KF(96mg，1.65mmol)和Pd-118(36mg，0.055mmol)并将混合物在35℃下加热过夜。添加另一份KF(96mg，1.65mmol)和Pd-118(36mg，0.055mmol)并将混合物搅拌2天。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水(3×20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机萃取物经MgSO

实例145 N-[3-甲氧基-5-[2-(甲基氨基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

将中间体13(358mg，0.77mmol)、5-溴-N-甲基-嘧啶-2-胺(145mg，0.73mmol)和KF(127mg，2.19mmol)在1,4-二噁烷(8mL)和水(2mL)中的溶液用氮气脱气15分钟。快速添加Pd-118(48mg，0.073mmol)并将溶液再脱气10分钟，然后在35℃搅拌2天。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释并用水(30mL)洗涤。将有机相直接在减压下浓缩，无需经MgSO

实例146 N-(6-咪唑-1-基-2-甲氧基-3-吡啶基)-5-甲基-3-(2-吡啶基)异噁唑-4-甲酰胺

步骤1

向5-甲基-3-(2-吡啶基)-1,2-噁唑-4-甲酸(500mg，2.45mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加HATU(1.12g，2.94mmol)和许尼希碱(1.28mL，7.35mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后添加6-溴-2-甲氧基-3-吡啶胺(497mg，2.45mmol)。然后将反应混合物在70℃下加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物浓缩至干，并将残余物溶解在EtOAc(50mL)中。将有机层用水(2×5mL)、盐水溶液(1×20mL)洗涤，经MgSO

步骤2

向N-(6-溴-2-甲氧基-3-吡啶基)-5-甲基-3-(2-吡啶基)异噁唑-4-甲酰胺(150mg，0.39mmol)在DMSO(3mL)中的溶液中添加K

实例147 N-[5-(6-乙酰胺基-3-吡啶基)-3-甲氧基-吡嗪-2-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

将2-乙酰氨基-5-溴吡啶(224mg，1.04mmol)、中间体13(478mg，1.10mmol)和KF(181mg，3.12mmol)在1,4-二噁烷(8mL)和水(2mL)中的溶液用氮气脱气15分钟。快速添加Pd-118(68mg，0.12mmol)并将溶液再脱气10分钟，然后在室温下搅拌周末。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释。看起来产物以悬浮液形式存在于有机层中，因此在重力作用下过滤有机相(滤纸)。通过二氧化硅自动柱色谱法纯化(12g，梯度为0-10％ MeOH/DCM，经25CV)，得到呈无色固体的N-[5-(6-乙酰胺基-3-吡啶基)-3-甲氧基-吡嗪-2-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺(225mg，49％产率)。

实例148 N-[5-[6-(羟基甲基)-3-吡啶基]-3-甲氧基-吡嗪-2-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

将(5-溴吡啶-2-基)甲醇(202mg，1.08mmol)、中间体13(490mg，1.12mmol)和KF(188mg，3.23mmol)在1,4-二噁烷(8mL)和水(2mL)中的溶液用氮气脱气15分钟。快速添加Pd-118(70mg，0.11mmol)并将溶液再脱气10分钟，然后在室温下搅拌周末。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释并用水(4×30mL)洗涤。将有机级分经MgSO

实例149 N-[3-甲氧基-5-(1-甲基-6-氧代-3-吡啶基)吡嗪-2-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

将中间体13(450mg，1.03mmol)5-溴-1-甲基-2(1H)-吡啶酮(184mg，0.98mmol)和KF(171mg，2.94mmol)在1,4-二噁烷(8mL)和水(2mL)中的溶液用氮气脱气15分钟。快速添加Pd-118(64mg，0.98mmol)并将溶液再脱气10分钟，然后在室温下搅拌周末。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释并用水(30mL)洗涤，这产生难处理的乳液。为此，将水相用DCM(3×20mL)萃取三次，并且将合并的有机物经MgSO

实例150 N-[5-(5-氨基吡嗪-2-基)-3-甲氧基-吡嗪-2-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

将中间体13(530mg，1.21mmol)、5-溴吡嗪-2-胺(200mg，1.15mmol)和KF(201mg，3.46mmol)在1,4-二噁烷(8mL)和(2mL)中的溶液用氮气脱气。添加Pd-118(75mg，0.12mmol)，将溶液再脱气10分钟，然后在室温下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩。将所得固体用DCM(80mL)、沸腾热的EtOAc(80mL)、沸腾热MeCN(80mL)和沸腾热氯仿(80mL)洗涤。将合并的有机洗涤液在减压下浓缩，得到粗产物，将其部分溶解在DCM中并干负载到二氧化硅上。通过二氧化硅自动柱色谱(12g二氧化硅，用0-10％ MeOH/DCM洗脱)进行纯化，得到呈米色固体的N-[5-(5-氨基吡嗪-2-基)-3-甲氧基-吡嗪-2-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺(132mg，27％产率)。

实例151 N-(6-(1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺

将中间体10(96mg，0.22mmol)添加至咪唑(36mg，0.54mmol)、K

实例152 N-[6-[4-[(二甲基氨基)甲基]咪唑-1-基]-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

实例153 N-[6-[5-[(二甲基氨基)甲基]咪唑-1-基]-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

步骤1

将4-咪唑甲醛(266mg，2.77mmol)在THF(10mL)中的溶液用二甲胺(在THF中2M，2.08mL，4.15mmol)和乙酸(0.02mL，0.3mmol)处理。将黄色反应混合物在室温下搅拌1小时，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(880mg，4.15mmol)。将黄色混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物在水(20mL)和EtOAc(20mL)之间分配。分离各层，并且将有机层用盐水(10mL)洗涤，经MgSO

步骤2

向5mL微波小瓶中装入中间体1(200mg，0.52mmol)、K

N-[6-[4-[(二甲基氨基)甲基]咪唑-1-基]-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺：

N-[6-[5-[(二甲基氨基)甲基]咪唑-1-基]-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺：

实例154 N-(6-(1H-咪唑-1-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-4-苯基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺

步骤1

在微波小瓶中，在氮气下将1-甲基-4-苯基-三唑(0.45g，2.8mmol，根据WO 2012/062687合成)溶解在无水四氢呋喃(5mL)中，并将反应混合物冷却至-78℃。然后滴加己烷中的1.6M丁基锂(5.2mL，8.4mmol)，并将所得黄色溶液搅拌40分钟。然后使用套管将CO

步骤2

将1-甲基-4-苯基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(197.0mg，0.97mmol)溶解于SOCl

步骤3

将N-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-4-苯基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺(64mg，0.33mmol)添加至咪唑(27mg，0.40mmol)、K

实例155 N-[5-(6,8-二氢-5H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-3-甲氧基-吡嗪-2-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

/>

将KF(108mg，1.86mmol)、3-溴-5,6-二氢-8H-咪唑并[2,1-c][1,4]噁嗪(168mg，0.62mmol)和中间体13(285mg，0.65mmol)在1,4-二噁烷(6mL)和水(1.5mL)中的溶液用氮气脱气。快速添加Pd-118(61mg，0.093mmol)，将溶液再次脱气10分钟并将混合物在室温下搅拌16小时。将溶液脱气并添加另外的Pd-118(61mg，0.093mmol)，然后再脱气10分钟。将混合物在45℃下加热16小时。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水(3×20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机萃取物经MgSO

实例156 N-[5-[2-(氨基甲基)嘧啶-5-基]-3-甲氧基-吡嗪-2-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺盐酸盐

步骤1

将中间体13(220mg，0.50mmol)、中间体11(150mg，0.52mmol)和研磨的KF(88mg，1.5mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)和水(1.5mL)中的混合物用氮气鼓泡。添加Pd-118(33mg，0.050mmol)并将混合物在45℃下加热16小时。真空除去溶剂并将混合物在DCM(20mL)和盐水(10mL)之间分配。分离各层并用DCM(2×20mL)萃取水层。将有机萃取物浓缩至干，并通过快速二氧化硅柱色谱(12g二氧化硅，用50-100％ EtOAc/PE洗脱)纯化。将分离的粗物质从异丙醇中重结晶，得到叔丁基N-[[5-[6-甲氧基-5-[(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-羰基)氨基]吡嗪-2-基]嘧啶-2-基]甲基]氨基甲酸酯(170mg，62％产率)。

步骤2

向叔丁基N-[[5-[6-甲氧基-5-[(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-羰基)氨基]吡嗪-2-基]嘧啶-2-基]甲基]氨基甲酸酯(180mg，0.35mmol)在1,4-二噁烷(1mL)中的悬浮液中添加2M HCl(在醚中，5mL，10mmol)，并且将所得混合物在室温下搅拌16小时。通过过滤收集固体，用醚洗涤并在40℃真空烘箱中干燥6小时，得到N-[5-[2-(氨基甲基)嘧啶-5-基]-3-甲氧基-吡嗪-2-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺盐酸盐(160mg，产率99％)。

实例157 N-(2-甲氧基-6-(嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺

将中间体10(100mg，0.26mmol)添加至5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(58mg，0.28mmol)和KF(45mg，0.77mmol)在1,4-二噁烷(3mL)和水(1mL)中的溶液中。将反应混合物用氮气脱气。快速添加Pd-118(17mg，0.030mmol)并将混合物进一步脱气，然后在50℃搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩。将深色残余物溶解在DCM(10mL)中并用水(2×10mL)洗涤。将有机层经MgSO

实例158 N-[5-[5-(二氟甲氧基)-3-吡啶基]-3-甲氧基-吡嗪-2-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

步骤1

将5-溴吡啶-3-醇(868mg，4.99mmol)和KOH(5.88g，105mmol)溶解在水(20mL)和MeCN(20mL)中。将溶液冷却至-78℃，随后混合物固化。滴加2-氯-2,2-二氟苯乙酮(0.88mL，6.0mmol)，添加完成后，首先将混合物升温至室温，然后在80℃加热4小时。冷却至室温后，将反应混合物用醚(80mL)稀释，用水(6×40mL)洗涤，经MgSO

步骤2

将KF(153mg，2.63mmol)、中间体13(380mg，0.88mmol)和3-溴-5-(二氟甲氧基)吡啶(269mg，1.20mmol)在1,4-二噁烷(6.5mL)和水(1.5mL)中的溶液用氮气脱气。添加Pd-118(57mg，0.088mmol)，将溶液再次脱气并将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水(3×20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机萃取物经MgSO

实例159 N-(6-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺

步骤1-中间体14-N-(2-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-4-甲基-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺的合成

将中间体10(936mg，2.15mmol)、B

步骤2

将中间体14(100mg，0.23mmol)添加至7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(53mg，0.25mmol)和KF(40mg，0.69mmol)在1,4-二噁烷(3mL)和水(1mL)中的溶液中。将反应混合物用氮气脱气。添加Pd-118(15mg，0.02mmol)并将混合物进一步脱气，然后在80℃搅拌16小时。然后将反应混合物在减压下浓缩。将深色残余物溶解在DCM(10mL)中并用水(2×10mL)洗涤。将有机层经MgSO

实例160 N-(6’-(羟基甲基)-6-甲氧基-[2,3’-联吡啶]-5-基)-4-甲基-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺

将中间体14(100mg，0.23mmol)添加至(5-溴吡啶-2-基)甲醇(47mg，0.25mmol)和KF(40mg，0.69mmol)在1,4-二噁烷(3mL)和水(1mL)中的溶液中。将反应混合物用氮气脱气。添加Pd-118(15mg，0.02mmol)并将混合物进一步脱气，然后在50℃搅拌16小时。然后将反应混合物在减压下浓缩。将深色残余物溶解在DCM(10mL)中并用水(2×10mL)洗涤。将有机层经MgSO

实例161 N-(6-(2-((二甲基氨基)甲基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺

根据实例160合成，用中间体9代替(5-溴吡啶-2-基)甲醇，得到呈棕色固体的N-(6-(2-((二甲基氨基)甲基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺(62mg，57％产率)。

实例162 N-(6-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺

根据实例160合成，用5-溴-2-乙氧基嘧啶代替(5-溴吡啶-2-基)甲醇，得到呈黄色固体的N-(6-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺(39mg，38％产率)。

实例163 N-[6-[2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]嘧啶-5-基]-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

步骤1

将金属钠(190mg，8.26mmol)分批添加至冰冷的2-二甲基氨基乙醇(5.00mL，49.7mmol)中。搅拌反应混合物直至所有钠完全溶解(45分钟)。添加5-溴-2-氯嘧啶(1.00g，5.17mmol)(轻微放热)并将反应混合物在室温下搅拌15分钟，然后用EtOAc(20mL)稀释，用水(7×30mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机层经MgSO

步骤2

将KF(76mg，1.31mmol)、2-(5-溴嘧啶-2-基)氧基-N,N-二甲基-乙胺(110mg，0.45mmol)和中间体7(200mg，0.46mmol)在1,4-二噁烷(4mL)和水(1mL)中的溶液用氮气脱气。添加Pd-118(29mg，0.044mmol)并将反应混合物进一步脱气，然后在室温搅拌16小时，然后在45℃搅拌5小时。将反应混合物用DCM(50mL)稀释，用水(20mL)洗涤并用DCM(2×20mL)萃取水相。将合并的有机萃取物经MgSO

实例164 N-(5'-氟-6-甲氧基-6'-氧代-1',6'-二氢-[2,3'-联吡啶]-5-基)-4-甲基-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺

将中间体14(100mg，0.23mmol)添加至5-溴-3-氟吡啶-2(1H)-酮(48mg，0.25mmol)和KF(40mg，0.69mmol)在1,4-二噁烷(3mL)和水(1mL)中的溶液中。将反应混合物用氮气脱气。添加Pd-118(15mg，0.02mmol)并将混合物进一步脱气，然后在35℃搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩并将深色残余物溶解于DCM(10mL)中并用水(2×10mL)洗涤。将有机层经MgSO

实例165 5-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基)嘧啶-2-甲酰胺

步骤1

将中间体14(200mg，0.46mmol)添加至甲基5-溴嘧啶-2-甲酸酯(110mg，0.51mmol)和KF(80mg，1.4mmol)在1,4-二噁烷(3mL)和水(1mL)中的溶液中。将反应混合物用氮气脱气。添加Pd-118(30mg，0.05mmol)并将混合物进一步脱气，然后在50℃搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩并将深色残余物溶解于DCM(10mL)中并用水(2×10mL)洗涤。将有机层经MgSO

步骤2

将LiOH(38mg，0.51mmol)添加至甲基5-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基)嘧啶-2-甲酸酯(150mg，0.34mmol)在THF(3mL)和水(1mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩。添加0.1MHCl(10mL)并过滤所得沉淀，用水(10mL)和EtOAc(10mL)洗涤，然后在40℃下真空干燥，得到呈乳膏状固体的5-(6-甲氧基-5-(4-甲基-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基)嘧啶-2-甲酸(145mg，95％产率)。

步骤3

将NH

实例166 N-(2-甲氧基-6-(2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺

按照实例160合成，用5-溴-N-甲基-嘧啶-2-胺代替(5-溴吡啶-2-基)甲醇，得到呈乳膏状固体的N-(2-甲氧基-6-(2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-4-甲基-1-苯基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺(30mg，30％产率)。

实例167 N-[6-[2-[2-(二甲基氨基)乙基氨基]嘧啶-5-基]-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

步骤1

向干燥的20mL Biotage微波小瓶中添加5-溴-2-氯嘧啶(500mg，2.6mmol)。将小瓶用氮气吹扫10分钟，然后添加EtOH(2.5mL)和DIPEA(0.28mL，2.6mmol)。将小瓶密封并将混合物在80℃下加热16小时。将反应混合物用DCM(40mL)稀释，用饱和NaHCO

步骤2

将KF(76mg，1.3mmol)、N-(5-溴嘧啶-2-基)-N',N’-二甲基-乙烷-1,2-二胺(113mg，0.46mmol)和中间体7(200mg，0.46mmol)在1,4-二噁烷(4mL)和水(1mL)中的溶液用氮气脱气。添加Pd-118(29mg，0.044mmol)，将反应混合物进一步脱气并在室温下搅拌16小时。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释并用水(3×20mL)洗涤。将第一水相用DCM(2×20mL)反萃取，并将合并的有机萃取物经MgSO

实例168 N-[2-甲氧基-6-[2-(甲基氨基甲基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺盐酸盐

步骤1-中间体15-叔丁基N-[(5-溴嘧啶-2-基)甲基]-N-甲基-氨基甲酸酯的合成

向中间体8(450mg，1.79mmol)在THF(2.5mL)中的溶液中添加在THF中的2M甲胺溶液(2.7mL，5.4mmol)。立即形成白色沉淀。2小时后，将悬浮液浓缩至干并重新悬浮于DCM(7.5mL)中。添加Et

步骤2

将中间体7(200mg，0.46mmol)、中间体15(150mg，0.50mmol)和研磨的KF(80mg，1.4mmol)在1,4-二噁烷(2mL)和水(1mL)中的混合物用氮气鼓泡。添加Pd-118(30mg，0.05mmol)并将反应混合物在50℃下加热16小时。将反应混合物在DCM(10mL)和盐水(5mL)之间分配，并分离。将水层用DCM(2×10mL)萃取并将合并的有机萃取物浓缩至干。粗物质通过快速二氧化硅柱色谱(12g二氧化硅，用60-100％ EtOAc/PE洗脱)纯化，得到呈黄色固体的经Boc保护的产物。将固体悬浮于在1,4-二噁烷中的4M HCl(4mL，16mmol)中并搅拌1小时。用TBME(40mL)稀释悬浮液并通过真空过滤收集固体，用TBME(2×40mL)洗涤并在真空烘箱中干燥，得到呈浅黄色固体的N-[2-甲氧基-6-[2-(甲基氨基甲基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺盐酸盐(160mg，69％产率)。

实例169 N-[3-甲氧基-5-[2-(甲基氨基甲基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺盐酸盐

将中间体13(160mg，0.37mmol)、中间体15(150mg，0.50mmol)和研磨的KF(80mg，1.4mmol)在1,4-二噁烷(1.5mL)和水(0.8mL)中的混合物用氮气鼓泡。添加Pd-118(30mg，0.05mmol)并将反应混合物在50℃下加热16小时。将反应混合物在DCM(10mL)和盐水(5mL)之间分配，并分离。将水层用DCM(2x 10mL)萃取。将合并的有机萃取物浓缩至干，并通过快速二氧化硅柱色谱(12g二氧化硅，用40-100％ EtOAc/PE洗脱)纯化，得到呈黄色泡沫的经Boc保护的产物。将物质在1,4-二噁烷中的4M HCl(4.0mL，16mmol)中于室温下搅拌1小时并用TBME(40mL)稀释并通过真空过滤收集固体，用TBME(2×40mL)洗涤并在40℃真空烘箱中干燥过夜，得到呈灰白色固体的N-[3-甲氧基-5-[2-(甲基氨基甲基)嘧啶-5-基]吡嗪-2-基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺盐酸盐(120mg，66％产率)。

实例170 N-[2-甲氧基-6-[2-[2-(甲基氨基)乙基氨基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺盐酸盐

步骤1

向干燥的20mL Biotage微波小瓶中添加5-溴-2-氯嘧啶(0.25g，1.3mmol)、DIPEA(0.27mL，1.6mmol)、叔丁基(2-氨基乙基)甲基氨基甲酸酯(225mg，1.29mmol)和EtOH(1.25mL)。将小瓶盖上并将混合物在70℃下加热16小时。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水(3×20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层经MgSO

步骤2

将KF(76mg，1.3mmol)、叔丁基N-[2-[(5-溴嘧啶-2-基)氨基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸酯(152mg，0.46mmol)和中间体7(200mg，0.46mmol)在1,4-二噁烷(4mL)和水(1mL)中的溶液用脱气。添加Pd-118(29mg，0.044mmol)并将反应混合物再次脱气并在室温下搅拌16小时，然后在45℃下加热5小时。将反应混合物用DCM(50mL)稀释，用水(20mL)洗涤，并用另外的DCM(2×20mL)反萃取水相。将合并的有机萃取物经MgSO

实例171 N-[6-[2-(2-氨基乙基氨基)嘧啶-5-基]-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺盐酸盐

步骤1

向干燥的20mL Biotage微波小瓶中添加5-溴-2-氯嘧啶(1.00g，5.17mmol)、EtOH(5mL)和乙二胺(0.39mL，5.2mmol)。将小瓶密封并将混合物在80℃下加热16小时。将反应混合物在减压下浓缩，然后在EtOAc(30mL)和水(20mL)之间分配。分离各层并用DCM(3×30mL)萃取水相。将合并的有机萃取物经MgSO

步骤2

向N'-(5-溴嘧啶-2-基)乙烷-1,2-二胺(250mg，1.15mmol)和DIPEA(0.23mL，1.3mmol)在DCM(10mL)中的悬浮液中添加二碳酸二叔丁基酯(287mg，1.31mmol)在DCM(5mL)和DMAP(14mg，0.11mmol)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌5分钟。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水(3×20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机萃取物经MgSO

步骤3

将KF(76mg，1.3mmol)、叔丁基N-[2-[(5-溴嘧啶-2-基)氨基]乙基]氨基甲酸酯(146mg，0.46mmol)和中间体7(200mg，0.46mmol)在1,4-二噁烷(4mL)和水(1mL)中的溶液用脱气。添加Pd-118(29mg，0.044mmol)并将反应混合物再次脱气并在室温下搅拌16小时，然后在45℃下搅拌5小时。将溶液用DCM(50mL)稀释，用水(20mL)洗涤，并用DCM(2×20mL)反萃取水相。将合并的有机萃取物经MgSO

实例172 N-[6-[2-[2-(二甲基氨基)乙基氨基甲酰基]嘧啶-5-基]-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

步骤1

将5-溴-2-嘧啶甲酸(300mg，1.48mmol)和SOCl

步骤2

将KF(76mg，1.3mmol)、5-溴-N-[2-(二甲基氨基)乙基]嘧啶-2-甲酰胺(126mg，0.46mmol)和中间体7(200mg，0.46mmol)在1,4-二噁烷(4mL)和水(1mL)中的溶液用氮气脱气。添加Pd-118(29mg，0.044mmol)并将反应混合物再次脱气，然后在室温下搅拌48小时。将反应混合物用DCM(50mL)稀释，用水(20mL)洗涤，并用另外的DCM(2×20mL)反萃取水相。将合并的有机萃取物经MgSO

实例173 N-[2-甲氧基-6-[2-[2-(甲基氨基)乙基氨基甲酰基]嘧啶-5-基]-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺盐酸盐

步骤1

将5-溴-2-嘧啶甲酸(300mg，1.48mmol)、SOCl

步骤2

将KF(76mg，1.3mmol)、叔丁基N-[2-[(5-溴嘧啶-2-羰基)氨基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸酯(165mg，0.46mmol)和中间体7(200mg，0.46mmol)在1,4-二噁烷(4mL)和水(1mL)中的溶液用脱气。添加Pd-118(28mg，0.044mmol)并将反应混合物进一步脱气并在室温下搅拌16小时，然后在45℃下加热5小时。将反应混合物用DCM(50mL)稀释，用水(20mL)洗涤，并用另外的DCM(2×20mL)反萃取水相。将合并的有机萃取物经MgSO

实例174 N-(6-(2-氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-4-苯基-1H-1,2,3--5-甲酰胺

将根据实例154合成的N-(2-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-1-甲基-4-苯基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺(45mg，0.10mmol)添加至7-溴[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺(24mg，0.11mmol)和KF(18mg，0.31mmol)在1,4-二噁烷(3mL)和水(1mL)中的溶液中。将反应混合物用氮气脱气。添加Pd-118(6.7mg，0.010mmol)并将反应混合物进一步脱气，然后在80℃搅拌16小时。然后将反应混合物在减压下浓缩，将深色残余物溶解在DCM(10mL)中，并用水(2×10mL)洗涤。将有机层经MgSO

实例175 N-[6-[2-(2-羟基乙基氨基)嘧啶-5-基]-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

步骤1

向20mL微波小瓶中添加5-溴-2-氯嘧啶(500mg，2.58mmol)、DIPEA(0.54mL，3.1mmol)、乙醇胺(0.17mL，2.8mmol)和EtOH(2.5mL)。将小瓶盖上并将混合物在80℃下加热2小时。将反应混合物在DCM(30mL)和水(20mL)之间分配。添加2M NaOH(20mL)并分离各层。用DCM(2×20mL)反萃取水相，将合并的有机物经MgSO

步骤2

将KF(76mg，1.3mmol)、2-[(5-溴嘧啶-2-基)氨基]乙醇(100mg，0.44mmol)和中间体7(200mg，0.46mmol)在1,4-二噁烷(4mL)和水(1mL)中的溶液用氮气脱气。添加Pd-118(28mg，0.044mmol)并将反应混合物再次脱气并在室温下搅拌16小时。将反应混合物在DCM(30mL)和水(30mL)之间分配并分离。用DCM(20mL)洗涤水层中的悬浮液，收集固体并在设定为40℃的真空烘箱中干燥1小时，得到呈米色固体的N-[6-[2-(2-羟乙基氨基)嘧啶-5-基]-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺(89mg，43％产率)。

实例176 N-[2-(二甲基氨基)-6-咪唑-1-基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

步骤1

在0℃下，用K

步骤2

在0℃下，向咪唑(276mg，4.05mmol)在干DMF(5mL)中的搅拌溶液中经10分钟分批添加氢化钠(在矿物油中60％，194mg，4.86mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后添加6-氯-N,N-二甲基-3-硝基-吡啶-2-胺(816mg，4.05mmol)在DMF(3mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物在冰浴中冷却并用水(30mL)处理。通过真空过滤收集形成的黄色沉淀物，并将固体滤饼用水洗涤并风干，得到呈黄色固体的6-咪唑-1-基-N,N-二甲基-3-硝基-吡啶-2-胺(809mg，81％产率)，其用于下一步骤而无需进一步纯化。

步骤3

向6-咪唑-1-基-N,N-二甲基-3-硝基-吡啶-2-胺(810mg，3.47mmol)在EtOH(20mL)中的搅拌溶液中添加10％ Pd/碳(37mg，0.35mmol)。用橡胶隔膜密封烧瓶，用氮气吹扫，然后用H

步骤4

向6-咪唑-1-基-N

实例177 N-(6-(1H-咪唑-1-基)-2-(甲基氨基)吡啶-3-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

向6-咪唑-1-基-N

实例178 N-[2-甲氧基-6-(4,5,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺盐酸盐

步骤1

向中间体1(750mg，1.93mmol)、叔丁基3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸酯(500mg，2.24mmol)和L-脯氨酸(22mg，0.19mmol)在DMSO(15mL)中溶液中添加K

叔丁基1-[6-甲氧基-5-[(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-羰基)氨基]-2-吡啶基]-6,7-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸酯：R

叔丁基3-[6-甲氧基-5-[(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-羰基)氨基]-2-吡啶基]-6,7-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸酯：R

步骤2

将叔丁基1-[6-甲氧基-5-[(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-羰基)氨基]-2-吡啶基]-6,7-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸酯(140mg，0.26mmol)在1,4-二噁烷(1mL)中的悬浮液用1,4-二噁烷中的4M HCl(0.56mL，16mmol)进行处理。短暂产生橙色溶液，然后形成沉淀。将混合物在室温下搅拌1小时，然后用TBME(30mL)稀释，并通过过滤收集固体并用TBME(2×30mL)洗涤。将固体在真空烘箱中于40℃干燥过夜，得到呈浅黄色固体的N-[2-甲氧基-6-(4,5,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺盐酸盐(110mg，87％产率)。

实例179 N-[2-甲氧基-6-(4,5,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺二盐酸盐

向如实例178中所述合成的叔丁基3-[6-甲氧基-5-[(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-羰基)氨基]-2-吡啶基]-6,7-二氢-4H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸酯(90mg，0.17mmol)(如所指出的，区域化学无法确定)在1,4-二噁烷(1.5mL)中的悬浮液中添加在1,4-二噁烷中的4M HCl(0.83mL，24mmol)。产生浅黄色溶液，逐渐形成白色悬浮液。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物用TBME(30mL)稀释并通过过滤收集固体并用TBME(2×30mL)洗涤。将固体在真空烘箱中于40℃干燥过夜，得到呈无色固体的N-[2-甲氧基-6-(4,5,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺二盐酸盐(85mg，93％产率)。

实例180 N-(6-(2-(氨基甲基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-4-苯基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺盐酸盐

步骤1

将根据实例154合成的N-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-4-苯基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺(0.16g，0.42mmol)、B

步骤2

将N-(2-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-1-甲基-4-苯基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺(81mg，0.19mmol)添加至中间体11(59mg，0.20mmol)和KF(32mg，0.56mmol)在1,4-二噁烷(3mL)和水(1mL)中的溶液中。将反应混合物用氮气脱气5分钟。快速添加Pd-118(12mg，0.018mmol)，并将混合物进一步用氮气脱气，然后在35℃搅拌过夜。然后将反应混合物在减压下浓缩。将深色残余物溶解在DCM(10mL)中并用水(2×10mL)洗涤。将有机层经MgSO

步骤3

将叔丁基((5-(6-甲氧基-5-(1-甲基-4-苯基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)甲基)氨基甲酸酯(30mg，0.06mmol)溶解在DCM(5mL)中，然后添加HCl(醚中的2M，0.29mL，0.58mmol)。将反应混合物在室温下搅拌，通过LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩，得到呈青铜色固体的N-(6-(2-(氨基甲基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-4-苯基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺盐酸盐(23.7mg，84％产率)。

实例181 N-[2-甲氧基-6-[2-(吗啉代甲基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

步骤1

向许尼希碱(0.21mL，1.2mmol)和中间体8(0.15g，0.60mmol)在THF(6mL)中的溶液中滴加吗啉(60μL，0.65mmol)。溶液逐渐变成悬浮液，在室温下搅拌过夜。将反应混合物用另外的THF(5mL)稀释并通过滤纸重力过滤。将滤液在减压下浓缩，并将固体在真空烘箱(40℃)中进一步干燥2小时，得到呈米色固体的4-[(5-溴嘧啶-2-基)甲基]吗啉(0.17g，100％产率)，其无需进一步纯化即可使用。

步骤2

将KF(103mg，1.78mmol)、4-[(5-溴嘧啶-2-基)甲基]吗啉(170mg，0.590mmol)和中间体7(271mg，0.590mmol)在1,4-二噁烷(5.7mL)和水(1.4mL)中的溶液用氮气脱气15分钟。快速添加Pd-118(38mg，0.060mmol)，将溶液再次脱气10分钟，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在40℃加热4小时。将反应混合物用DCM(20mL)稀释并用水(20mL)洗涤。将有机相经MgSO

实例182 N-[6-[4-(氨基甲基)苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺盐酸盐

将KF(95mg，1.6mmol)、4-溴苄胺(70μL，0.55mmol)和中间体7(0.25g，0.55mmol)在1,4-二噁烷(5mL)和水(1.25mL)中的悬浮液用氮气脱气15分钟。快速添加Pd-118(35mg，0.054mmol)，将溶液再次脱气10分钟，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后添加水(10mL)并用DCM(3x 10mL)萃取反应混合物。将合并的有机物用盐水(10mL)洗涤，经MgSO

实例183 N-[2-甲氧基-6-[4-(甲基氨基甲基)苯基]-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺盐酸盐

如针对实例182的合成所述，用1-(4-溴苯基)-N-甲基-甲胺代替4-溴苄胺，得到呈棕色固体的N-[2-甲氧基-6-[4-(甲基氨基甲基)苯基]-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺盐酸盐(100mg，产率35％)

实例184 N-(6-(2-(氨基甲基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺盐酸盐

如针对实例180的合成所述，用N-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺(使用适当的起始物质通过实例154的步骤1中所述的方法合成)代替N-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-4-苯基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺，得到呈黄色固体的N-(6-(2-(氨基甲基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺盐酸盐(35mg，47％产率)。

实例185 N-[6-[2-(氨基甲基)嘧啶-5-基]-2-甲氧基-3-吡啶基]-3-(4-氟苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酰胺盐酸盐

步骤1

在惰性气氛下向微波小瓶中添加中间体12(0.49g，1.2mmol)、B

步骤2

将KF(77mg，1.3mmol)、中间体11(0.13mL，0.44mmol)和3-(4-氟苯基)-N-[2-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-吡啶基]-5-甲基-异噁唑-4-甲酰胺(0.20g，0.44mmol)在1,4-二噁烷(3.8mL)和水(0.9mL)中的溶液用氮气脱气15分钟。快速添加Pd-118(29mg，0.044mmol)，将溶液再次脱气10分钟，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后添加水(10mL)并用DCM(3x 10mL)萃取反应混合物。将合并的有机物用盐水(10mL)洗涤，经MgSO

实例186 N-(2-甲氧基-6-(7-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

步骤1

向20mL微波小瓶中装入中间体7(0.40g，0.92mmol)、叔丁基1-溴-6,8-二氢-5H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸酯(417mg，1.38mmol)、KF(160mg，2.76mmol)、1,4-二噁烷(9mL)和水(3mL)。将反应混合物用氮气脱气5分钟。快速添加Pd-118(60mg，0.091mmol)，并将混合物进一步用氮气脱气，然后在35℃搅拌过夜。然后将反应混合物在减压下浓缩。将深色残余物溶解在DCM(20mL)中并用水(2×10mL)洗涤。将有机层经MgSO

步骤2

向10mL微波小瓶中装入叔丁基1-(6-甲氧基-5-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺基)吡啶-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-甲酸酯(95mg，0.18mmol)、多聚甲醛(22mg，0.72mmol)和甲酸(3mL)。将反应混合物加热至95℃并搅拌2小时。将反应混合物冷却，用DCM(15mL)稀释并依次用2M NaOH(2×15mL)、水(2×15mL)和盐水(1×15mL)洗涤。将有机层经MgSO

实例187 N-(2-甲氧基-6-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺二盐酸盐

向10mL微波小瓶中装入叔丁基1-(6-甲氧基-5-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺基)吡啶-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-甲酸酯(根据实例186合成)(81mg，0.15mmol)、HCl(在醚中2M，0.76mL，1.5mmol)和DCM(5mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并将沉淀物在40℃真空干燥，得到呈浅黄色固体的N-(2-甲氧基-6-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吡啶-3-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺盐酸盐(77mg，95％)。

实例188 N-[6-[2-(氮杂环丁烷-3-基氨基)嘧啶-5-基]-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

步骤1

向25mL微波小瓶中添加5-溴-2-氯嘧啶(0.50g，2.6mmol)、DIPEA(0.54mL，3.1mmol)、叔丁基3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸酯(0.17mL，2.9mmol)和MeCN(2.5mL)。将小瓶密封并在80℃下加热16小时。在减压下除去挥发物，将残余物重新溶解在DCM(20mL)中，并用1M NaOH(20mL)分配。将水层进一步用DCM(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO

步骤2

向25mL微波小瓶中装入中间体7(0.40g，0.92mmol)、叔丁基3-[(5-溴嘧啶-2-基)氨基]氮杂环丁烷-1-甲酸酯(0.36g，1.1mmol)、KF(0.16g，2.8mmol)、1,4-二噁烷(8mL)和水(2mL)。将混合物脱气10分钟，然后添加Pd-118(0.06g，0.09mmol)并将小瓶密封并在室温下搅拌14小时。添加水(20mL)并用DCM(3×20mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物经MgSO

步骤3

向叔丁基3-((5-(6-甲氧基-5-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸盐(0.15g，0.26mmol)在DCM(4mL)中的悬浮液中添加三氟乙酸(1.0mL，13mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物在冰浴中冷却并用2M NaOH(10mL)处理并将混合物在冰浴中搅拌30分钟。将混合物进一步用DCM(20mL)和水(20mL)稀释。分离各层并用DCM(2×20mL)进一步萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO

实例189 N-[6-[2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)嘧啶-5-基]-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

步骤1

将叔丁基3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸酯(0.68g，3.9mmol)在THF(15mL)中的溶液在冰浴中冷却。添加氢化钠(60％，在矿物油中，0.17g，4.1mmol)并将悬浮液在0℃搅拌30分钟。添加5-溴-2-氯嘧啶(0.76g，3.9mmol)并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。用水(1mL)淬灭反应，并用1M NaOH(20mL)、盐水(20mL)和DCM(50mL)稀释混合物。将水层进一步用DCM(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物经MgSO

步骤2

向25mL微波小瓶中装入中间体7(0.40g，0.92mmol)、叔丁基3-(5-溴嘧啶-2-基)氧基氮杂环丁烷-1-甲酸酯(0.36g，1.1mmol)、KF(0.16g，2.8mmol)、1,4-二噁烷(8mL)和水(2mL)。将混合物脱气10分钟，然后添加Pd-118(0.06g，0.09mmol)并将小瓶密封并在室温下搅拌14小时。添加水(20mL)并用DCM(3×20mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物经MgSO

步骤3

向叔丁基3-[5-[6-甲氧基-5-[(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-羰基)氨基]-2-吡啶基]嘧啶-2-基]氧基氮杂环丁烷-1-甲酸酯(0.22g，0.39mmol)在DCM(4mL)中的悬浮液中添加三氟乙酸(1.0mL，13mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物在冰浴中冷却并用2M NaOH(10mL)处理并将混合物在冰浴中搅拌30分钟。将混合物进一步用DCM(20mL)和水(20mL)稀释。分离各层并用DCM(2×20mL)进一步萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO

实例190 N-[2-甲氧基-6-[6-(甲基氨基甲基)-3-吡啶基]-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

步骤1

向5-溴吡啶-2-甲醛(465mg，2.45mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加在DCM中的2M甲胺(1.38mL，2.75mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。添加另外的在DCM中的2M甲胺(0.14mL，0.28mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。分批添加硼氢化钠(151mg，3.99mmol)并将混合物在室温下搅拌30分钟。添加2M NaOH(水性，10mL)并在减压下浓缩粗混合物(除去MeOH)。将所得水相用DCM(3×20mL)和EtOAc(2×40mL)萃取，将合并的有机萃取物经MgSO

步骤2

将KF(95mg，1.6mmol)、1-(5-溴-2-吡啶基)-N-甲基-甲胺(115mg，0.550mmol)和中间体7(250mg，0.550mmol)在1,4-二噁烷(5mL)和水(1.25mL)中的溶液用氮气脱气15分钟。快速添加Pd-118(35mg，0.050mmol)，将溶液再次脱气10分钟，并将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物加热至40℃并保持3小时。添加另外的Pd-118(35mg，0.050mmol)和KF(95mg，1.6mmol)并将混合物搅拌4小时。最后，将混合物加热至70℃并搅拌过夜。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，用水(20mL)洗涤，经MgSO

实例191 N-[2-甲氧基-6-(2-甲氧基-4-甲基-嘧啶-5-基)-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

步骤1

向冰冷却的MeOH溶液(10mL)中分批添加钠(92mg，4.0mmol)。搅拌混合物直至所有钠金属完全溶解。将5-溴-2-氯-4-甲基-嘧啶(0.42g，2.0mmol)添加到溶液中并将反应混合物搅拌16小时。在减压下除去溶剂并向残余物中加入水(20mL)。用EtOAc(3×20mL)萃取溶液，并且将有机萃取物经MgSO

步骤2

向10mL微波小瓶中装入中间体7(0.20g，0.46mmol)、5-溴-2-甲氧基-4-甲基-嘧啶(0.11g，0.55mmol)、KF(80mg，1.4mmol)、1,4-二噁烷(4mL)和水(1mL)。将混合物脱气10分钟，然后添加Pd-118(0.03g，0.05mmol)并将小瓶密封并在室温下搅拌2小时。添加水(10mL)并用DCM(3×10mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物经MgSO

实例192 N-[2-甲氧基-6-[4-甲基-2-(甲基氨基)嘧啶-5-基]-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

步骤1

向10mL微波小瓶中装入5-溴-2-氯-4-甲基-嘧啶(0.42g，2.0mmol)、THF(2mL)、Et

步骤2

向10mL微波小瓶中装入中间体7(0.20g，0.46mmol)、5-溴-N,4-二甲基-嘧啶-2-胺(0.11g，0.55mmol)、KF(80mg，1.4mmol)、1,4-二噁烷(4mL)和水(1mL)。将混合物脱气10分钟，然后添加Pd-118(0.03g，0.05mmol)并将小瓶密封并在室温下搅拌2小时。添加水(10mL)并用DCM(3×10mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物经MgSO

实例193 N-[2-甲氧基-6-(2-甲氧基-4,6-二甲基-嘧啶-5-基)-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

步骤1

向冰冷却的MeOH溶液(7.5mL)中分批添加钠(69mg，3.0mmol)。搅拌混合物直至所有钠金属完全溶解。将5-溴-2-氯-4,6-二甲基-嘧啶(0.33g，1.5mmol)添加到溶液中并将反应混合物搅拌30分钟。在减压下除去溶剂并向残余物中加入水(20mL)。用EtOAc(3×20mL)萃取溶液，并且将有机萃取物经MgSO

步骤2

向10mL微波小瓶中装入中间体7(0.20g，0.46mmol)、5-溴-2-甲氧基-4,6-二甲基-嘧啶(0.11g，0.51mmol)、KF(80mg，1.4mmol)、1,4-二噁烷(4mL)和水(1mL)。将混合物脱气10分钟，然后添加Pd-118(0.03g，0.05mmol)并将小瓶密封并在室温下搅拌14小时。添加水(20mL)并用DCM(3×10mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物经MgSO

实例194 N-(6-(4,6-二甲基-2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

/>

步骤1

向10mL微波小瓶中装入5-溴-2-氯-4,6-二甲基-嘧啶(0.33g，1.5mmol)、THF(1.5mL)、Et

步骤2

向10mL微波小瓶中装入中间体7(0.20g，0.46mmol)、5-溴-N,4,6-三甲基-嘧啶-2-胺(0.11g，0.51mmol)、KF(80mg，1.4mmol)、1,4-二噁烷(4mL)和水(1mL)。将混合物脱气10分钟，然后添加Pd-118(0.03g，0.05mmol)并将小瓶密封并在室温下搅拌14小时。添加水(20mL)并用DCM(3×10mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物经MgSO

实例195 N-(2-甲氧基-6-(7-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)吡啶-3-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

步骤1

向20mL微波小瓶中装入中间体7(500mg，1.15mmol)、叔丁基3-溴-6,8-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-甲酸酯(453mg，1.49mmol)、磷酸三钾(732mg，3.45mmol)、1,4-二噁烷(10mL)和水(2.5mL)。将反应混合物用氮气脱气5分钟。快速添加Pd(dppf)Cl

步骤2

向10mL微波小瓶中装入叔丁基3-(6-甲氧基-5-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺基)吡啶-2-基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-甲酸酯(0.14g，0.25mmol)、多聚甲醛(30mg，1.0mmol)和甲酸(3mL)。将反应混合物加热至95℃并搅拌2小时。将反应混合物冷却，用DCM(15mL)稀释并依次用2M NaOH(2×15mL)、水(2×15mL)和盐水(1×15mL)洗涤。将有机层经MgSO

实例196 N-(2-甲氧基-6-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)吡啶-3-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺二盐酸盐

向10mL微波小瓶中装入叔丁基3-(6-甲氧基-5-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺基)吡啶-2-基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-甲酸酯(0.13g，0.25mmol)(根据实例195合成)、HCl(在醚中2M，1.25mL，2.50mmol)和DCM(5mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并将沉淀物在40℃下真空干燥，得到呈浅黄色固体的N-(2-甲氧基-6-(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)吡啶-3-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺二盐酸盐(0.13g，98％产率)。

实例197 N-[4-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-甲氧基-苯基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺盐酸盐

步骤1

向微波小瓶中添加中间体5(1.50g，3.87mmol)、B

步骤2

将KF(77mg，1.3mmol)、2-氨基-5-溴嘧啶(80μL，0.44mmol)和N-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺(0.20g，0.44mmol)在1,4-二噁烷(4mL)和水(1mL)中的溶液用氮气脱气15分钟。快速添加Pd-118(28mg，0.040mmol)，将溶液再次脱气10分钟，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后添加水(10mL)并用DCM(3x 10mL)萃取反应混合物。将合并的有机物用盐水(10mL)洗涤，经MgSO

实例198 N-[4-(5-氨基吡嗪-2-基)-2-甲氧基-苯基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺盐酸盐

将KF(100mg，1.73mmol)、5-溴吡嗪-2-胺(0.12mL,0.69mmol)和N-[2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺(0.25g，0.58mmol)(如实例197中所述合成)在1,4-二噁烷(5mL)和水(1.25mL)中的溶液用氮气脱气15分钟。快速添加Pd-118(37mg，0.060mmol)，将溶液再次脱气10分钟，并将混合物在室温下搅拌过夜。然后添加水(10mL)并用DCM(3x 10mL)萃取反应混合物。将合并的有机物用盐水(10mL)洗涤，经MgSO

实例199 N-[6-[6-(氨基甲基)-3-吡啶基]-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺盐酸盐

将KF(95.1mg，1.64mmol)、中间体7(250mg，0.550mmol)和(5-溴吡啶-2-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯(156mg，0.550mmol)在1,4-二噁烷(5.0mL)和水(1.25mL)中的溶液脱气10分钟。快速添加Pd-118(35mg，0.050mmol)，盖上微波小瓶并将混合物再脱气10分钟。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用DCM(30mL)稀释并用水(20mL)洗涤。将水相用DCM(2×15mL)反萃取两次，并且将合并的有机萃取物经MgSO

实例200 N-(6-(1-(2-氨基乙基)-1H-咪唑-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺二盐酸盐

步骤1

向20mL微波小瓶中装入5-溴-1H-咪唑(515mg，3.50mmol)、2-(Boc-氨基)乙基溴化物(864mg，3.85mmol)、K

步骤2

向20mL微波小瓶中装入中间体7(0.35g,0.80mmol)、叔丁基(3-(4-溴-1H-咪唑-1-基)丙基)氨基甲酸酯(0.27g，0.92mmol)、KF(140mg，2.41mmol)、1,4-二噁烷(9mL)和水(3mL)。将反应混合物用氮气脱气5分钟。快速添加Pd-118(52mg，0.080mmol)，并将混合物进一步用氮气脱气，然后在50℃搅拌过夜。然后将反应混合物在减压下浓缩。将深色残余物溶解在DCM(20mL)中并用水(2×10mL)洗涤。将有机层经MgSO

步骤3

向10mL微波小瓶中装入叔丁基(2-(4-(6-甲氧基-5-(5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺基)吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)乙基)氨基甲酸酯(50mg，0.10mmol)、HCl(在醚中2M，0.71mL，1.4mmol)和DCM(3mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜。在减压下浓缩反应混合物后，将沉淀物溶解在EtOAc(20mL)中并用饱和NaHCO

实例201 N-[6-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

步骤1

向配备有磁力搅拌棒的干燥100mL RBF中添加5-溴-2-碘嘧啶(0.50g，1.76mmol)和无水THF(10.0mL)。使用干冰-丙酮浴将溶液冷却至-78℃。让反应混合物冷却后，在快速搅拌反应混合物的同时缓慢滴加n-BuLi(1.2M，1.46mL，1.76mmol)。n-BuLi添加完成后立即滴加丙酮(0.300mL)。添加完成后，移去冷却浴并使混合物经1小时逐渐升温至室温。将混合物用水(10mL)淬灭并倒入分液漏斗中。用DCM(4×50mL)萃取所得水相。将合并的有机萃取物经MgSO

步骤2

将KF(26mg，0.45mmol)、中间体7(68mg，0.15mmol)、2-(5-溴嘧啶-2-基)丙-2-醇(34mg，0.15mmol)、1,4-二噁烷(2mL)和水(0.5mL)在20mL Biotage微波小瓶中的溶液脱气10分钟。快速添加Pd-118(10mg，0.010mmol)，盖上微波小瓶并将混合物再脱气10分钟。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用DCM(30mL)稀释并用水(20mL)洗涤。将水相用DCM(2×15mL)反萃取两次，并且将合并的有机萃取物经MgSO

实例202 N-(6-(2-(氨基甲基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-4-(吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺盐酸盐

如针对实例180的合成所述，用N-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-4-(吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺(使用适当的起始物质通过实例154的步骤1中所述的方法合成)代替N-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-4-苯基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺。在最后一步，在减压下浓缩反应混合物后，将1:1MeOH:NaHCO

实例203 N-(6-(2-(氨基甲基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(5-氯吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺盐酸盐

如针对实例180的合成所述，用N-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(5-氯吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺(使用适当的起始物质通过实例154的步骤1中所述的方法合成)代替N-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-1-甲基-4-苯基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺，得到呈淡黄色固体的N-(6-(2-(氨基甲基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(5-氯吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺盐酸盐(45mg，94％产率)。

实例204 3-(4-氟苯基)-N-(6-咪唑-1-基-2-异丙氧基-3-吡啶基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酰胺

步骤1

将氢化钠(在矿物油中60％，700mg，17.5mmol)在干THF(3mL)中的悬浮液装入微波小瓶中。将混合物在冰水浴中冷却至0℃并滴加2-丙醇(3.98mL，51.6mmol)。在0℃搅拌20分钟后，使混合物达到室温并继续搅拌10分钟以上。然后，添加在THF(2mL)中的2,6-二溴吡啶-3-胺(500mg，1.98mmol)，并将反应混合物在80℃加热6小时并在65℃加热10小时。将粗混合物用饱和NH

步骤2

向6-溴-2-异丙氧基-吡啶-3-胺(1.20g，5.19mmol)DIPEA(1.81mL，10.4mmol)在DCM(40mL)中的混合物中滴加3-(4-氟苯基)-5-甲基-异噁唑-4-碳酰氯(13.0mL，5.19mmol)在DCM中的0.4M溶液(使用适当的起始物质通过实例1的步骤1中描述的方法合成)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后，添加水(30mL)并用DCM(3×30mL)萃取反应混合物。将合并的有机物用盐水(30mL)洗涤，经MgSO

步骤3

向10mL微波小瓶中装入N-(6-溴-2-异丙氧基-3-吡啶基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酰胺(0.40g，0.92mmol)、咪唑(78mg，1.2mmol)、L-脯氨酸(42mg，0.37mmol)、K

实例205 N-(6-(2-(氨基甲基)嘧啶-5-基)-2-异丙氧基吡啶-3-基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺盐酸盐

步骤1

将N-(6-溴-2-异丙氧基-3-吡啶基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酰胺(988mg，2.28mmol)(根据实例204中的步骤1和2合成)、双(频哪醇)二硼(750mg，2.96mmol)和KOAc(670mg，6.83mmol)添加至100mL三颈RBF中的1,4-二噁烷(15.6mL)中。通过在真空下搅拌25分钟将混合物脱气，然后添加Pd(dppf)Cl

步骤2

向10mL微波小瓶中装入搅拌棒、3-(4-氟苯基)-N-[2-异丙氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-吡啶基]-5-甲基-异噁唑-4-甲酰胺(0.20g，0.42mmol)、中间体11(0.12g，0.42mmol)和KF(72mg，1.3mmol)，并将固体溶解在1,4-二噁烷(3.5mL)和水(0.35mL)中。将混合物脱气，然后用Pd-118(14mg，0.020mmol)处理并将反应混合物在室温下搅拌91小时。添加水(20mL)并用DCM(3×20mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物经MgSO

步骤3

向叔丁基N-[[5-[5-[[3-(4-氟苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]氨基]-6-异丙氧基-2-吡啶基]嘧啶-2-基]甲基]氨基甲酸酯(0.11g，0.20mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中添加HCl(在1,4-二噁烷中4M，1mL，4mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2.5小时。在减压下除去挥发物并将固体在真空烘箱(40℃，30毫巴)中干燥，得到呈灰白色固体的N-[6-[2-(氨基甲基)嘧啶-5-基]-2-异丙氧基-3-吡啶基]-3-(4-氟苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酰胺盐酸盐(0.10g，98％产率)。

实例206 N-(6-(1H-咪唑-1-基)-2-异丙氧基吡啶-3-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

步骤1

向6-溴-2-异丙氧基-吡啶-3-胺(1.4g mg，6.1mmol)(根据实例204中的步骤1合成)、DIPEA(2.11mL，12.1mmol)在DCM(45mL)中的混合物中滴加5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-碳酰氯(15mL，6.1mmol)(根据实例1中的步骤1合成)在DCM中的0.4M溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后，添加水(30mL)并用DCM(3×30mL)萃取反应混合物。将合并的有机物用盐水(30mL)洗涤，经MgSO

步骤2

向10mL微波小瓶中装入N-(6-溴-2-异丙氧基-3-吡啶基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺(0.30g，0.72mmol)、咪唑(54mg，0.79mmol)、L-脯氨酸(25mg，0.22mmol)、K

实例207 N-(6-(2-(氨基甲基)嘧啶-5-基)-2-异丙氧基吡啶-3-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺盐酸盐

将搅拌棒装入10mL微波小瓶中，将N-[2-异丙氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺(0.30g，0.65mmol)(使用适当的起始原料，采用实例204中步骤1和2中所述的方法合成)、中间体11(0.18mL，0.71mmol)和KF(113mg，1.94mmol)溶解在1,4-二噁烷(5mL)和水(1mL)中。将混合物脱气，然后用Pd-118(0.02g，0.03mmol)处理，密封小瓶并在室温下搅拌16小时。添加水(20mL)并用DCM(3×20mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物经MgSO

实例208 3-(4-氟苯基)-N-(2-异丙氧基-6-(5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺盐酸盐

向10mL微波小瓶中装入搅拌棒、3-(4-氟苯基)-N-[2-异丙氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-吡啶基]-5-甲基-异噁唑-4-甲酰胺(0.30g，0.65mmol)(如实例205中所述合成)，7-boc-3-溴-5,6-二氢-8H-咪唑并[1,2-a]吡嗪(0.18mL，0.71mmol)和KF(113mg，1.94mmol)，将固体溶解在1,4-二噁烷(5mL)和水(1mL)中。将混合物脱气，然后用Pd-118(21mg，0.03mmol)处理，密封小瓶并在室温下搅拌16小时。添加水(20mL)并用DCM(3×20mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物经MgSO

实例209 3-(4-氟苯基)-N-(2-异丙氧基-6-(7-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺盐酸盐

向10mL微波小瓶中添加在甲酸(2.2mL)中的叔丁基3-[6-甲氧基-5-[(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-羰基)氨基]-2-吡啶基]-6,8-二氢-5H-咪唑并[1,2-a]吡嗪-7-甲酸酯(50mg，0.10mmol)(作为如实例208所述粗中间体合成)和多聚甲醛(13mg，0.42mmol)，并将反应在95℃下加热2小时。将反应混合物冷却至室温并用DCM稀释，然后依次用2M NaOH、水和盐水洗涤。将有机层经MgSO

实例210 5-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(4-氟苯基)-N-(6-异噁唑-4-基-2-甲氧基-3-吡啶基)异噁唑-4-甲酰胺

步骤1

向500mL RBF中自然盐酸羟胺(10.0g,144mmol)和Na

步骤2

经5分钟向4-氟苯甲醛肟(15.68g，112.7mmol)在干DMF(110mL)中的搅拌溶液中分批添加N-氯代琥珀酰亚胺(15.05g，112.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过周末。添加另外的N-氯代琥珀酰亚胺(1.50g，11.3mmol)并将反应混合物在室温下进一步搅拌。用水(200mL)淬灭反应，然后用醚(2×200mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经MgSO

步骤3

在3颈500mL RBF中，将4-氟-N-羟基-苯甲亚胺基酰氯(7.84g，45.2mmol)和氰基乙酸甲酯(5.18mL，58.7mmol)在MeOH(200mL)中的溶液冷却至-10℃。达到该温度后，经5分钟分批添加甲醇钠(7.32g，135mmol)，同时保持温度<-5℃。将反应混合物在-10℃下搅拌5分钟，然后在室温下搅拌2小时，在此期间黄色澄清溶液产生沉淀。在减压下除去溶剂，将固体悬浮于水(100mL)中并真空过滤。将固体用另外的水(50mL)洗涤并在真空烘箱(40℃)中过夜干燥，得到呈黄色固体的甲基5-氨基-3-(4-氟苯基)异噁唑-4-甲酸酯(9.10g，81％产率)。

步骤4

将甲基5-氨基-3-(4-氟苯基)异噁唑-4-甲酸酯(5.00g，21.17mmol)和碳酸铯(13.79g，42.34mmol)在DMF(100mL)中的搅拌悬浮液在冰浴中冷却然后用1,3-二溴丙烷(2.2 6mL，22.23mmol)处理5分钟。将反应在室温下搅拌5小时。将水(100mL)加入到反应中，然后用醚(3×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经MgSO

步骤5

向甲基5-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(4-氟苯基)异噁唑-4-甲酸酯(2.02g，7.31mmol)在THF(8mL)和MeOH(8mL)中的溶液中添加2M NaOH(8.01mL，16.01mmol)并将反应混合物在室温60℃下搅拌过夜。完成后，在减压下除去挥发物并用2M HCl将水溶液酸化至pH 2-3。在真空过滤下收集固体，用水(50mL)洗涤并在真空烘箱(40℃)中干燥3小时，得到呈白色固体的5-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(4-氟苯基)异噁唑-4-甲酸(1.70g，84％产率)。

步骤6

向5-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(4-氟苯基)异噁唑-4-甲酸(671mg，2.56mmol)在DMF(5ml)中的搅拌溶液中添加草酰氯(0.21ml，2.5mmol)。15分钟后，在0℃下将后一混合物添加至6-溴-2-甲氧基-3-吡啶胺(400mg，1.97mmol)和Et

步骤7

向25mL微波小瓶中装入搅拌棒、5-(氮杂环丁烷-1-基)-N-(6-溴-2-甲氧基-3-吡啶基)-3-(4-氟苯基)异噁唑-4-甲酰胺(0.20g，0.45mmol)、KF(78mg，1.3mmol)和4-异噁唑硼酸频哪醇酯(87mg，0.45mmol)，并将固体溶解在1,4-二噁烷(8mL)和水(2mL)中。通过向溶液中鼓泡氮气来将混合物脱气10分钟。将Pd-118(29mg，0.040mmol)添加至混合物中，并盖上小瓶，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩并将残余物在DCM(10mL)和水(10mL)之间分配。分离各层并用DCM(2×10mL)进一步萃取水相。将合并的有机萃取物经MgSO

实例211 N-[6-[2-(氨基甲基)嘧啶-5-基]-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-(3-氯丙基氨基)-3-(4-氟苯基)异噁唑-4-甲酰胺盐酸盐

步骤1

在微波小瓶中添加在1,4-二噁烷(1.5mL)中的5-(氮杂环丁烷-1-基)-N-(6-溴-2-甲氧基-3-吡啶基)-3-(4-氟苯基)异噁唑-4-甲酰胺(79mg，0.18mmol)(如实例210的步骤1-6中所述合成)、双(频哪醇)二硼(58mg，0.23mmol)和KOAc(52mg，0.53mmol)。通过在真空下搅拌5分钟将混合物脱气，然后添加Pd-118(15mg，0.020mmol)并将反应混合物在90℃加热2小时。使反应混合物冷却并在减压下除去溶剂。将粗残余物溶解在EtOAc(10mL)中并用水(10mL)洗涤。分离各层，并且将有机层经MgSO

步骤2

向5mL微波小瓶中装入搅拌棒、中间体11(47mg，0.16mmol)，5-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(4-氟苯基)-N-[2-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-吡啶基]异噁唑-4-甲酰胺(89mg，0.16mmol)和KF(28mg，0.48mmol)，并将固体溶解在1,4-二噁烷(1.5mL)和水(0.15mL)中。通过向溶液中鼓泡氮气来将混合物脱气10分钟。将Pd-118(5mg，0.01mmol)添加至混合物中，并盖上小瓶，并将反应混合物在室温下搅拌。添加水(10mL)并用DCM(3×10mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物经MgSO

步骤3

向叔丁基N-[[5-[5-[[5-(氮杂环丁烷-1-基)-3-(4-氟苯基)异噁唑-4-羰基]氨基]-6-甲氧基-2-吡啶基]嘧啶-2-基]甲基]氨基甲酸酯(49mg，0.090mmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加HCl溶液(在1,4-二噁烷中4N，0.51mL，2.1mmol)并将反应混合物在室温下搅拌直至LCMS表明反应完成。添加另一份HCl并将反应混合物搅拌总共21小时。在减压下除去挥发物，在EtOAc中研磨，并将固体在真空烘箱(40℃)中干燥过夜，得到呈橙色固体的N-[6-[2-(氨基甲基)嘧啶-5-基]-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-(3-氯丙基氨基)-3-(4-氟苯基)异噁唑-4-甲酰胺盐酸盐(35mg，70％产率)。

实例212 N-(6-咪唑-1-基-2-氧代-1H-吡啶-3-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

向实例1(36mg，0.10mmol)在DCM(2mL)中的在冰浴中的溶液中缓慢添加DCM中的1MBBr

实例213 N-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-3-(4-氟苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酰胺

将5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-嘧啶胺(109mg，0.49mmol)、中间体12(200mg，0.49mmol)和氟化钾(87mg，1.48mmol)在1,4-二噁烷(4mL)和水(0.4mL)中的混合物通过用N

实例214 N-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-异丙氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

步骤1

将N-(6-溴-2-异丙氧基-3-吡啶基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺(602mg，1.45mmol)(根据实例206的步骤1合成)、B

步骤2

将N-[2-异丙氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺(300mg，0.62mmol)、2-氨基-5-溴嘧啶(112mg，0.65mmol)和KF(109mg，1.85mmol)在1,4-二噁烷(5mL)和水(0.5mL)中的混合物脱气5分钟。添加Pd-118(20mg，0.03mmol)并将反应混合物在80℃加热1小时。在减压下除去挥发物，并且将残余物在EtOAc(20mL)和水(20mL)之间分配，并分离。用EtOAc(2×20mL)萃取水层，并将合并的有机萃取物经MgSO

实例215 N-[6-(6-氨基-3-吡啶基)-2-异丙氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

步骤1

将N-[2-异丙氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺(351mg，0.72mmol)(根据实例214中的步骤1合成)、叔丁基(5-溴吡啶-2-基)氨基甲酸酯(196mg，0.72mmol)和KF(128mg，2.16mmol)在1,4-二噁烷(6mL)和水(0.6mL)中的混合物脱气5分钟。添加Pd-118(24mg，0.04mmol)并将反应混合物在90℃下加热2小时。在减压下除去溶剂，通过快速二氧化硅柱色谱(用0-100％ EtOAc/CH

步骤2

将叔丁基N-[5-[6-异丙氧基-5-[(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-羰基)氨基]-2-吡啶基]-2-吡啶基]氨基甲酸酯(240mg，0.43mmol)在CH

实例216 N-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-3-吡啶基]-3-(4-氟苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酰胺

步骤1

向氧杂环丁烷-3-醇(89mg，1.2mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的冰冷溶液中分5份添加NaH(56mg，1.4mmol，在矿物油中60％)。将混合物在室温下搅拌15分钟，然后一次性添加2,6-二溴吡啶-3-胺(252mg，1.0mmol)并将反应混合物在100℃下加热。17小时后，用氧杂环丁烷-3-醇(222mg，3.0mmol)和NaH(120mg，3.0mmol，在矿物油中60％)处理反应混合物，并将反应混合物在100℃搅拌21小时。在减压下除去溶剂并将残余物在CH

步骤2

向6-溴-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)吡啶-3-胺(78mg，0.31mmol)和DIPEA(0.080mL，0.47mmol)的CH

步骤3

将N-[6-溴-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-3-吡啶基]-3-(4-氟苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酰胺(67mg，0.14mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-嘧啶胺(33mg，0.15mmol)和KF(25mg，0.43mmol)在1,4-二噁烷(1.5mL)和水(0.15mL)中的混合物通过用N

实例217 N-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-3-吡啶基]-3-(4-氟苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酰胺

步骤1

将NaH(640mg，16.0mmol，在矿物油中60％)装入25mL微波小瓶中，并用石油醚洗涤以除去矿物油。将固体悬浮于THF(3mL)中，然后在0℃添加2-甲氧基乙醇(3mL)。在室温下搅拌2小时后，将2,6-二溴吡啶-3-胺(504mg，2.0mmol)添加至浅棕色溶液中并将反应混合物在80℃下加热。添加饱和水性NH

步骤2

向6-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-胺(431mg，1.74mmol)和DIPEA(0.45mL，2.62mmol)在CH

步骤3

将N-[6-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)-3-吡啶基]-3-(4-氟苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酰胺(360mg，0.80mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-嘧啶胺(186mg，0.84mmol)和KF(142mg，2.40mmol)在1,4-二噁烷(7mL)和水(0.7mL)中的混合物脱气5分钟。添加Pd-118(26mg，0.040mmol)并将反应混合物在80℃下加热16小时。添加Pd-118(26mg，0.040mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-嘧啶胺(88mg，0.40mmol)并将反应混合物在80℃加热1小时。在减压下除去挥发物，并通过快速二氧化硅柱色谱(用0-100％ EtOAc/CH

实例218 N-[6-(2-氨基嘧啶-5-基)-2-(2-羟基乙氧基)-3-吡啶基]-3-(4-氟苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酰胺

步骤1

在-78℃下向N-[6-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)-3-吡啶基]-3-(4-氟苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酰胺(300mg，0.67mmol)(根据实例217中的步骤1和2合成)在CH

步骤2

将N-[6-溴-2-(2-羟基乙氧基)-3-吡啶基]-3-(4-氟苯基)-5-甲基-异噁唑-4-甲酰胺(166mg，0.34mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-嘧啶胺(79mg，0.36mmol)和KF(61mg，1.03mmol)在1,4-二噁烷(3mL)和水(0.3mL)中的混合物脱气5分钟。添加Pd-118(11mg，0.017mmol)并将反应混合物在80℃下加热16小时。添加Pd-118(11mg，0.017mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-嘧啶胺(38mg，0.17mmol)并将反应混合物在80℃加热1小时。在减压下除去挥发物，并通过快速二氧化硅柱色谱(用0-100％ EtOAc/CH

实例219 N-[6-[4-(羟基甲基)苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

按照实例27步骤2所述方法合成，用4-溴苯甲醇代替(5-溴吡啶-2-基)甲醇，并且在45℃加热18小时。得到呈浅棕色棉花糖样固体的N-[6-[4-(羟基甲基)苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺(370.0mg，75％产率)。

实例220 N-[6-(4-甲酸基苯基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

将实例219(360.0mg，0.9mmol)和氧化锰(IV)(850.0mg，9.8mmol)在DCM(20mL)中的悬浮液在密封管中加热至60℃持续2小时。通过硅藻土过滤并用80mL DCM洗涤滤饼。浓缩至干，得到呈浅棕色固体的N-[6-(4-甲酰基苯基)-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺(330.0mg，88％产率)。

实例221 3-(4-氟苯基)-N-(6-(异噁唑-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺

向反应小瓶中添加4-异噁唑硼酸频哪醇酯(96.0mg，0.49mmol)、氟化钾(87.0mg，1.47mmol)、中间体12(200.0mg，0.49mmol)、1,4-二噁烷(4.8mL)和水(4.8mL)。将混合物用氮气脱气，然后添加双[2-(二叔丁基磷烷基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁；二氯化钯(32.0mg，0.05mmol)并且将混合物在室温下搅拌过夜。添加另一份4-异噁唑硼酸频哪醇酯(96.0mg，0.49mmol)和双[2-(二叔丁基膦烷基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁；二氯化钯(32.0mg，0.05mmol)，将反应脱气并在室温下搅拌72小时。将反应用EtOAc稀释，依次用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗物质通过ISCO系统上的快速二氧化硅柱色谱(0-90％石油醚/EtOAc梯度)纯化，得到3-(4-氟苯基)-N-(6-(异噁唑-4-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺(66mg，产率34％)。

实例222 N-(6'-氨基-6-甲氧基-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺

步骤1

将2-(Boc-氨基)-5-溴吡啶(200.0mg，0.73mmol)、双(频哪醇)二硼(241.7mg，0.95mmol)和乙酸钾(217.8mg，2.20mmol)的1,4-二噁烷(2mL)中的溶液通过用N2吹扫脱气5分钟。添加[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(26.9mg，0.04mmol)，并将反应混合物密封并在100℃下加热2小时。在减压下除去溶剂，所得残余物通过ISCO系统上的快速二氧化硅柱色谱(0-100％ EtOAc/石油醚梯度)纯化，然后用石油醚研磨，得到呈无色固体的叔丁基(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯(140mg，60％产率)。

步骤2

将叔丁基N-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]氨基甲酸酯(137.0mg，0.43mmol)、中间体12(173.8mg，0.43mmol)和乙酸钾(75.9mg，1.28mmol)在水(0.4mL)和1,4-二噁烷(4mL)中的混合物用N

步骤3

将叔丁基N-[5-[5-[[3-(4-氟苯基)-5-甲基-异噁唑-4-羰基]氨基]-6-甲氧基-2-吡啶基]-2-吡啶基]氨基甲酸酯(137.0mg，0.24mmol)在DCM(2mL)和三氟乙酸(2mL，26.1mmol)中的溶液在室温下搅拌16小时。将溶液用DCM(10mL)和水(10mL)稀释，然后添加2M NaOH直至水层呈碱性。分离各层并用DCM(2×20mL)萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈黄色固体的N-(6'-氨基-6-甲氧基-[2,3'-联吡啶]-5-基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺(100mg，95％产率)。

实例223 N-(2'-氨基-4-甲氧基-[2,5'-联嘧啶]-5-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

/>

步骤1

将甲醇中的25％甲醇钠溶液(2.1mL，9.1mmol)滴加至2,4-二氯嘧啶-5-基胺(1.00g，6.1mmol)在甲醇(12.5mL)中的溶液中，并在室温下搅拌该混合物2小时。将混合物用EtOAc稀释并用水淬灭。分离有机物并用EtOAc萃取水层。将合并的有机物用水洗涤，干燥(MgSO

步骤2

向2-氯-4-甲氧基-嘧啶-5-胺(628.3mg，3.94mmol)和5-甲基-3-苯基-1,2-噁唑-4-甲酸(800.0mg，3.94mmol)在DCM(16mL)中的搅拌悬浮液中添加HATU(1.80g，4.72mmol)，然后添加N-乙基二异丙胺(2.02mL，11.81mmol)，并将反应物在室温下老化过夜。在减压下除去溶剂并添加DCM。添加NaHCO

步骤3

向5mL微波小瓶中添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-嘧啶胺(117.8mg，0.53mmol)、N-(2-氯-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺(175.0mg，0.51mmol)，然后添加水(1mL)和1,4-二噁烷(4mL)并在添加氟化钾(90.0mg，1.52mmol)和双[2-(二叔丁基膦烷基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁；二氯化钯(16.6mg，0.03mmol)之前将反应混合物用N2鼓泡脱气。将反应混合物再脱气10分钟，然后在90℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后添加水和DCM。分离有机物并用DCM(x3)萃取水相。合并有机物，通过疏水玻璃料并真空浓缩。将所得固体溶解在DCM中并负载到硅藻土上。通过柱色谱(0-10％ DCM-MeOH梯度)纯化粗混合物，得到呈米色固体的N-(2'-氨基-4-甲氧基-[2,5'-联嘧啶]-5-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺(131mg，61％)。

实例224 N-[6-[4-(氯甲基)苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

/>

在0℃向实例219(300.0mg，0.72mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加亚硫酰氯(0.11mL，1.44mmol)。将反应在0℃搅拌3小时。将混合物用饱和碳酸氢钠稀释并用DCM萃取。将有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈浅棕色固体的N-[6-[4-(氯甲基)苯基]-2-甲氧基-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺(290mg，产率88％)。

实例225 N-[2-甲氧基-6-[4-(吗啉代甲基)苯基]-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

将实例224(70.0mg，0.16mmol)、碳酸钾(44.6mg，0.32mmol)、碘化钾(53.9mg，0.32mmol)和吗啉(0.02mL，0.19mmol)悬浮于DMF(5mL)中。将反应混合物在45℃搅拌过夜。将混合物用DCM(10mL)稀释并用饱和碳酸氢钠(3×20mL)萃取三次。将有机层经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将粗品通过快速柱色谱(用DCM中的0-10％甲醇梯度洗脱)纯化，得到呈橙色固体的N-[2-甲氧基-6-[4-(吗啉代甲基)苯基]-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺(52mg，63％产率)。

实例226 N-[2-甲氧基-6-[4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基甲基)苯基]-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

使用类似于实例225的方法合成，用2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷代替吗啉。提供呈淡橙色固体的N-[2-甲氧基-6-[4-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基甲基)苯基]-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺(72mg，产率60％)。

实例227 N-(2-异丙氧基-6-(异噁唑-4-基)吡啶-3-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

向微波小瓶中装入氟化钾(64.0mg，1.08mmol)、双[2-(二叔丁基膦烷基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁；二氯化钯(25.0mg，0.04mmol)和N-(6-溴-2-异丙氧基-3-吡啶基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺(参见实例206，步骤1)(150.0mg，0.36mmol)。将混合物用1,4-二噁烷(3mL)和水(0.3mL)溶剂化，用氮气脱气10分钟，然后添加4-异噁唑硼酸频哪醇酯(72.0mg，0.37mmol)。将混合物再次用氮气吹扫5分钟，然后加热至50℃过夜。通过旋转蒸发除去溶剂。将所得粗棕色固体悬浮在水中并过滤，用另外的水洗涤烧结物。将固体进行硅胶柱色谱(石油醚:DCM，1:0→0:1)；从选定的级分中除去溶剂导致分离出呈白色固体的预期产物，在最终分析之前将其在MeOH中研磨为N-(2-异丙氧基-6-(异噁唑-4-基)吡啶-3-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺。

实例228 N-[2-甲氧基-6-[4-(3-氧杂-7-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基甲基)苯基]-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

使用类似于实例225的方法合成，用3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷取代吗啉。提供呈无色固体的N-[2-甲氧基-6-[4-(3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基甲基)苯基]-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺(70mg，产率55％)。

实例229 N-(2-异噁唑-4-基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺

将4-异噁唑硼酸频哪醇酯(75mg，0.38mmol)、N-(2-氯-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺(125mg，0.36mmol)(来自实例3的中间体3)、1,4-二噁烷(2.9mL)和水(0.70mL)装入微波小瓶中并密封。将混合物用氮气吹扫5分钟，然后添加氟化钾(65mg，1.1mmol)和双[2-(二叔丁基膦烷基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁；二氯化钯(Pd 118)(12mg，0.02mmol)。将混合物重新密封并用氮气吹扫五分钟，然后加热至90℃过夜。将冷却的反应混合物用水淬灭并用DCM(2x)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并通过旋转蒸发除去溶剂。将由此分离的粗物质进行硅胶柱色谱(洗脱剂DCM:MeOH，1:0→95:5)。将如此分离的物质再次进行硅胶柱色谱(洗脱剂，石油醚:EtOAc:DCM:MeOH，1:0:0:0→0:1:0:0→0:0:1:0→0:0:95:5)。通过旋转蒸发浓缩鉴定为含有预期产物的级分，并将由此分离的物质在MeOH中研磨并过滤，得到呈棕色固体的预期产物N-(2-异噁唑-4-基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺(18mg，0.0477mmol，13.156％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),9.13(s,1H),8.93(s,1H),7.70-7.64(m,2H),7.59-7.50(m,4H),4.01(s,3H),2.63(s,3H)。m/z 378.2[M+H]

实例230 N-(6-甲氧基-6'-(吗啉代甲基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

步骤1-实例27-N-(6'-(羟基甲基)-6-甲氧基-[2,3'-联吡啶]-5-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺的合成

将N-[2-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-吡啶基]-5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-甲酰胺(中间体7)(1500mg，3.45mmol)、(5-溴吡啶-2-基)甲醇(777.51mg，4.14mmol)和氟化钾(611.03mg，10.34mmol)在二噁烷/水(24:6mL)中的悬浮液用氮气吹扫5分钟。然后添加双[2-(二-叔丁基膦烷基)环戊-2,4-二烯-1-基]铁二氯化钯(225.29mg，0.34mmol)并将混合物用氮气再吹扫5分钟。将小瓶密封并将悬浮液在45℃下搅拌过夜。将溶液用EtOAc(100mL)稀释并用水(2x 100mL)洗涤；将有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。使用ISCO系统(24g二氧化硅，DCM中的0-5％ MeOH梯度)通过快速色谱法纯化所得残余物。将含有产物的级分合并并浓缩，得到呈浅棕色固体的N-(6'-(羟基甲基)-6-甲氧基-[2,3'-联吡啶]-5-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺(实例27)(510mg，1.1635mmol，33.762％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl

步骤2-中间体16-N-(6'-(氯甲基)-6-甲氧基-[2,3'-联吡啶]-5-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺的合成

在0℃下向N-(6'-(羟基甲基)-6-甲氧基-[2,3'-联吡啶]-5-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺(实例27)(500mg，1.2mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加亚硫酰氯(0.18mL，2.4mmol)。将反应在0℃搅拌2小时。将混合物用DCM(20mL)稀释并用饱和碳酸氢钠(3x20 mL)洗涤三次。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈浅棕色固体的N-(6'-(氯甲基)-6-甲氧基-[2,3'-联吡啶]-5-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺(中间体16)(430mg，0.9394mmol，78.236％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.09(t,J＝6.8Hz,1H),8.69(t,J＝7.0Hz,1H),8.20(t,J＝7.0Hz,1H),7.73(t,J＝6.9Hz,1H),7.63-7.41(m,6H),7.36-7.25(m,1H),4.79-4.54(m,2H),3.76-3.52(m,3H),2.91-2.71(m,3H)。

ACQUITY

步骤3

将N-(6'-(氯甲基)-6-甲氧基-[2,3'-联吡啶]-5-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺(中间体16)(100mg，0.23mmol)、吗啉(0.02mL，0.28mmol)、碳酸钾(64.49mg，0.46mmol)和碘化钾(76.81mg，0.46mmol)悬浮于DMF(5mL)中并将反应在45℃搅拌3小时。将混合物用DCM(20mL)稀释并用饱和碳酸氢钠(3x 20mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过ISCO快速柱色谱(4g二氧化硅，0-5％甲醇/DCM梯度)纯化粗品。将含有产物的级分合并并浓缩成呈淡橙色固体的N-(6-甲氧基-6'-(吗啉代甲基)-[2,3'-联吡啶]-5-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺(95mg，0.1917mmol，83.386％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.49(s,1H),9.17(d,J＝2.3Hz,1H),8.38(dd,J＝8.2,2.4Hz,2H),7.70(dd,J＝26.2,7.5Hz,3H),7.60-7.49(m,4H),3.92(s,3H),3.65(s,2H),3.61(t,J＝4.7Hz,4H),2.67(s,3H),2.44(s,4H)。ACQUITY

实例231 N-(6'-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲基)-6-甲氧基-[2,3'-联吡啶]-5-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

将N-(6'-(氯甲基)-6-甲氧基-[2,3'-联吡啶]-5-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺(中间体16)(100mg，0.23mmol)、碳酸钾(64.49mg，0.46mmol)、碘化钾(76.81mg，0.46mmol)和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(27.35mg，0.28mmol)悬浮于DMF中(5mL)。

将反应在45℃搅拌2小时。将混合物用DCM(20mL)稀释并用饱和碳酸氢钠(3x20mL)洗涤。将合并的有机物经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过快速柱色谱使用ISCO系统(4g二氧化硅，0-5％甲醇/DCM梯度)纯化粗产物。将含有产物的级分合并并浓缩，得到呈橙色固体的N-(6'-((2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)甲基)-6-甲氧基-[2,3'-联吡啶]-5-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺(88mg，0.1733mmol，75.376％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.49(s,1H),9.14(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),8.50-8.26(m,2H),7.69(dd,J＝29.8,7.5Hz,3H),7.61-7.49(m,3H),7.45-7.39(m,1H),4.63(s,4H),3.92(s,3H),3.67(s,2H),3.40(s,4H),2.67(s,3H)。ACQUITY

实例232 N-(6'-((3-氧杂-7-氮杂二环[3.3.1]壬-7-基)甲基)-6-甲氧基-[2,3'-联吡啶]-5-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

将N-(6'-(氯甲基)-6-甲氧基-[2,3'-联吡啶]-5-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺(中间体16)(100mg，0.23mmol)、碳酸钾(64.49mg，0.46mmol)、碘化钾(76.81mg，0.46mmol)和3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷(35.09mg，0.28mmol)悬浮于DMF中(5mL)。

将反应在45℃搅拌2小时。将混合物用DCM(20mL)稀释并用饱和碳酸氢钠(3x20mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过ISCO快速柱色谱(4g二氧化硅，0-5％甲醇/DCM梯度)纯化粗品。将含有产物的级分合并并浓缩，得到呈灰白色固体的N-(6'-((3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)甲基)-6-甲氧基-[2,3'-联吡啶]-5-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺(77mg，0.1436mmol，62.434％产率)。1HNMR(500MHz,DMSO)δ9.48(s,1H),9.15(d,J＝2.2Hz,1H),8.40(dd,J＝8.2,2.3Hz,2H),7.72(d,J＝7.0Hz,2H),7.67(d,J＝8.2Hz,2H),7.60-7.54(m,3H),3.92(s,3H),3.82(d,J＝10.9Hz,2H),3.68(dt,J＝11.1,2.3Hz,2H),3.63-3.54(m,2H),2.94(d,J＝10.7Hz,2H),2.68(s,3H),2.41(d,J＝10.8Hz,2H),1.78(d,J＝12.0Hz,1H),1.72(s,2H),1.57(d,J＝12.1Hz,1H)。ACQUITY

实例233 N-(2-甲氧基-6-(4-((四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)甲基)苯基)吡啶-3-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺

将N-(6-(4-(氯甲基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺(实例224)(100mg，0.23mmol)、碳酸钾(96.95mg，0.69mmol)、碘化钾(76.98mg，0.46mmol)和六氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯盐酸盐(41.38mg，0.28mmol)悬浮于DMF(5mL)中并将反应在45℃搅拌3小时。将混合物用DCM(15mL)稀释并用饱和碳酸氢钠(3x 20mL)洗涤。将有机相经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过ISCO快速柱色谱(4g二氧化硅，0-5％甲醇/DCM梯度)纯化粗品。将含有产物的级分合并并浓缩，得到呈橙色固体的N-(2-甲氧基-6-(4-((四氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-基)甲基)苯基)吡啶-3-基)-5-甲基-3-苯基异噁唑-4-甲酰胺(75mg，0.1395mmol，60.548％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.45(s,1H),8.35(d,J＝8.2Hz,1H),8.02(d,J＝7.8Hz,2H),7.78-7.70(m,2H),7.57(dtd,J＝7.4,5.4,5.0,3.0Hz,4H),7.40(d,J＝7.9Hz,2H),3.91(s,3H),3.72(d,J＝7.2Hz,2H),3.59(s,2H),3.48-3.36(m,2H),2.72(s,2H),2.67(s,3H),2.54(d,J＝8.6Hz,2H),2.43-2.24(m,2H)。ACQUITY

生物学数据

表1中所示的化合物在本文描述的体外放射性配体结合测定和体外α5-GABA

表1

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体外电生理记录测定(α5-GABA

在添加实例1的化合物(1μM)之前和之后，使用本文描述的体外电生理记录测定法，在QPatch系统上记录表达α5β3γ2GABA

海马体切片的电生理学-长时程增强测定

图2展示了在小鼠海马体脑切片中实例1的化合物对依托咪酯介导的长时程增强(LTP)缺陷的挽救。

LTP是衡量突触功效增加的量度，是使用涉及4-θ爆发刺激(4-TBS)的标准范例诱导的。fEPSP斜率(表示为4-TBS之前的对照fEPSP的％)与时间的关系图如图2A所示。记录fEPSP(1/30秒)后，在零时间处递送4-TBS以诱导对照LTP(n＝8)。LTP的程度被依托咪酯(3μM；n＝17)降低，但通过共同添加实例1的化合物(1μM；n＝6)而被挽救。

在4-TBS递送后50-60分钟内确定的LTP程度如图2B中的柱形图所示。与对照相比，依托咪酯在50-60分钟时显著降低fEPSP斜率。切片与实例1的化合物共孵育显著增加了fEPSP斜率(使用事后Tukey检验的单向ANOVA，p<0.05)，使得与对照LTP的程度没有差异。

体内脑受体占据测定

在本文所述的体内脑受体占据测定中评估实例1的化合物对大鼠脑α5-GABA

进一步的实施例

本发明通过以下编号的条款进一步说明：

P1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

环A选自：A1、A2和A3：

R

R

其中该C

R

R

R

其中R

X

R

R

其中R

环B选自任选被一个或多个R

R

其中所述C

R

Q

其中所述C

其中所述苯基、苯基-C

L

R

其中所述C

R

其中所述C

R

或取代基内的任何-NR

P2.如条款P1所述的化合物，其中R

P3.如任一前述条款所述的化合物，其中R

其中：

X

R

任选地，其中R

P4.如条款P1所述的化合物，其中环A具有选自以下的结构：

P5.如任一前述条款所述的化合物，其中X

P6.如任一前述条款所述的化合物，其中X

P7.如条款P1至P4中任一项所述的化合物，其中X

P8.如任一前述条款所述的化合物，其中R

R

R

R

P9.如条款P1至P7中任一项所述的化合物，其中：

(i)R

(ii)R

(iii)R

(iv)R

P10.如条款P1至P9中任一项所述的化合物，其中：

(i)环B'选自：苯基和单环或双环5元至12元杂芳基，其各自任选被一个或多个R

(ii)环B选自：5元或6元杂芳基，其各自任选被一个或多个R

(iii)环B选自：任选被一个或多个R

任选地，其中(i)、(ii)和(iii)中任一项中的所述杂芳基含有1个环氮原子和任选地1至3个选自O、S和N的环杂原子。

P11.如条款P1至P9中任一项所述的化合物，其中环B选自：

其中p’是0或1；

p”是0、1或2；

p”’是0、1、2或3；并且

表示与该式(I)的化合物的其余部分的附接点。

P12.如条款P1至P11中任一项所述的化合物，其中环B通过环B中的芳族环中的环碳原子与该式(I)的化合物的其余部分键合。

P13.如条款P1至P11中任一项所述的化合物，其中环B通过环B中的芳族环中的环氮原子与该式(I)的化合物的其余部分键合。

P14.如条款P1至P9中任一项所述的化合物，其中：

(i)环B是：

其中p”是0、1或2，任选地其中p”’是0；或者

(ii)环B选自：

其中p是0、1、2或3，并且其中/>

(iii)环B选自：

其中p是0或1；并且

P15.如任一前述条款所述的化合物，其中：

(i)R

其中Q

其中所述4元至6元杂环基选自：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，其各自任选被一个或多个(例如1或2个)选自以下的取代基取代：卤代、＝O、C

其中所述5元或6元杂芳基选自：吡咯基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其各自任选被一个或多个(例如1或2个)选自以下的取代基取代：卤代、C

L

(ii)R

(iii)R

(iv)R

/>

P16.如条款P1至P9中任一项所述的化合物，其中环B选自：

P17.如条款1所述的化合物，其中该化合物选自说明书中的化合物列表1，或其药学上可接受的盐。

P18.一种药物组合物，其包含如条款P1至P17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的赋形剂。

P19.如条款P1至P17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或如条款P8所述的药物组合物，用于作为药物使用。

P20.如条款P1至P17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或如条款P18所述的药物组合物，用于在预防或治疗由α5-GABA

P22.如条款P1至P17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或如条款P18所述的药物组合物，用于在预防或治疗与α5-GABA

P22.一种预防或治疗受试者中由α5-GABA

P23.如条款P20或条款P21所述使用的化合物，或如条款P22所述的方法，其中由α5-GABA

任选地，如条款P1至P17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或如条款P18所述的药物组合物，用于在治疗或预防术后认知功能障碍，例如麻醉诱导的认知功能障碍中使用。

P24.如条款P1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或如条款P18所述的药物组合物，用于在预防或治疗由α5-GABA

任选地其中该神经障碍是神经发育障碍(例如注意力缺陷障碍(ADHD)、唐氏综合征、学习障碍、脑瘫、自闭症或言语障碍)；

任选地其中该神经退行性病症(例如阿尔茨海默病、痴呆、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)或克雅氏病(CJD))；

例如，其中该神经障碍是亨廷顿病。

P25.如条款P1至P17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或如条款P18所述的药物组合物，用于在治疗或预防由以下引起或与以下相关的精神症状和/或神经症状(特别是认知功能障碍)中使用：病毒或细菌感染。

1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：

其中

环A选自：A1、A2和A3：

R

R

其中该C

R

R

R

其中R

R

R

其中R

环B选自任选被一个或多个R

R

其中所述C

R

Q

其中所述C

其中所述苯基、苯基-C

L

R

其中所述C

R

其中所述C

R

或取代基内的任何-NR

其条件是(i)和(ii)：

(i)当环A为A2且R

(ii)该式(I)的化合物不是

2.如条款1所述的化合物，其中R

3.如任一前述条款所述的化合物，其中R

其中：

X

R

任选地，其中R

4.如条款1所述的化合物，其中环A具有选自以下的结构：

5.如任一前述条款所述的化合物，其中X

6.如任一前述条款所述的化合物，其中X

7.如条款1至4中任一项所述的化合物，其中X

8.如任一前述条款所述的化合物，其中R

R

R

R

9.如条款1至7中任一项所述的化合物，其中R

10.如条款1至7中任一项所述的化合物，其中：

(i)R

(ii)R

(iii)R

11.如条款1至7中任一项所述的化合物，其中R

12.如条款1至7中任一项所述的化合物，其中R

13.如条款1至12中任一项所述的化合物，其中环B选自：苯基和单环或双环5元至12元杂芳基，其各自任选被一个或多个R

14.如条款1至12中任一项所述的化合物，其中环B选自：5元或6元杂芳基，其各自任选被一个或多个R

15.如条款1至12中任一项所述的化合物，其中环B选自：任选被一个或多个R

16.如条款13至15中任一项所述的化合物，其中该杂芳基含有1个环氮原子和任选的1至3个选自O、S和N的环杂原子。

17.如条款1至12中任一项所述的化合物，其中环B选自：

其中p’是0或1；

p”是0、1或2；

p”’是0、1、2或3；并且

表示与该式(I)的化合物的其余部分的附接点。

18.如条款1至17中任一项所述的化合物，其中环B通过环B中的芳族环中的环碳原子与该式(I)的化合物的其余部分键合。

19.如条款1至17中任一项所述的化合物，其中环B通过环B中的芳族环中的环氮原子与该式(I)的化合物的其余部分键合。

20.如条款1至12中任一项所述的化合物，其中环B是：

其中p”是0、1或2，任选地其中p”’是0。

21.如条款1至12中任一项所述的化合物，其中环B选自：

其中p是0、1、2或3，并且其中/>

22.如条款1至12中任一项所述的化合物，其中环B选自：

其中p是0或1；并且

23.如任一前述条款所述的化合物，其中R

其中Q

其中所述4元至6元杂环基选自：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，其各自任选被一个或多个(例如1或2个)选自以下的取代基取代：卤代、＝O、C

其中所述5元或6元杂芳基选自：吡咯基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、噁二唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基，其各自任选被一个或多个(例如1或2个)选自以下的取代基取代：卤代、C

L

24.如条款1至22中任一项所述的化合物，其中R

25.如条款1至22中任一项所述的化合物，其中R

26.如条款1至22中任一项所述的化合物，其中R

/>

/>

27.如条款1至12中任一项所述的化合物，其中环B选自：

任选地，其中环B是

28.如条款1所述的化合物，其中该化合物选自说明书中的化合物列表1，或其药学上可接受的盐。

29.一种药物组合物，其包含如条款1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的赋形剂。

30.如条款1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或如条款29所述的药物组合物，用于作为药物使用。

31.如条款1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或如条款29所述的药物组合物，用于在预防或治疗由α5-GABA

32.如条款1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或如条款29所述的药物组合物，用于在预防或治疗与α5-GABA

33.一种预防或治疗受试者中由α5-GABA

34.如条款31或条款32所述使用的化合物，或如条款33所述的方法，其中由α5-GABA

任选地，如条款1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或如条款29所述的药物组合物，用于在治疗或预防术后认知功能障碍，例如麻醉诱导的认知功能障碍中使用。

35.如条款1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或如条款29所述的药物组合物，用于在预防或治疗由α5-GABA

任选地其中该神经障碍是神经发育障碍(例如注意力缺陷障碍(ADHD)、唐氏综合征、学习障碍、脑瘫、自闭症或言语障碍)；

任选地其中该神经退行性病症(例如阿尔茨海默病、痴呆、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)或克雅氏病(CJD))；

例如，其中该神经障碍是亨廷顿病。

36.如条款1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或如条款29所述的药物组合物，用于在治疗或预防由以下引起或与以下相关的精神症状和/或神经症状(特别是认知功能障碍)中使用：病毒或细菌感染。