一种高灵敏可穿戴慢性肾病检测凝胶及其制备方法与应用

技术领域

本发明涉及凝胶技术领域，尤其涉及一种高灵敏可穿戴慢性肾病检测凝胶及其制备方法与应用。

背景技术

因各种原因引起的肾脏结构或功能异常超过3个月即为慢性肾病。若未能及时有效救治，慢性肾病会进一步恶化为慢性肾功能不全、肾衰竭，最终演变成尿毒症。慢性肾病的早发现和早干预可以显著延缓患者的病程，有效遏制病情恶化，提高远期生存率。目前，慢性肾病的常规检测方法如血检尿检等均须在医疗机构进行，费时费力，不利于患者实时掌握自身肾病情况。可穿戴氨气传感器具有便携性好、实时性高、体积小、成本低、操作简单等优点，通过检测呼吸气中的氨气浓度可以间接监控患者血尿素氮浓度，是理想的慢性肾病无创检测方法。现阶段可穿戴氨气传感器通常分为电信号传感(如电阻传感)与光信号传感(如比色传感)两大类，由于呼吸气中水的存在，电阻传感信号波动较大，准确度低。相比之下，比色传感受外界环境影响较小，信号稳定性高，但其检出限和灵敏度较差，亟需开发新的具有更高灵敏度和更低检测限的氨气比色传感材料。

发明内容

本发明的目的在于克服现有可穿戴氨气传感器的缺点与不足，提出了一种高灵敏可穿戴慢性肾病检测凝胶及其制备方法与应用，该方法制备的慢性肾病检测凝胶能够快速吸收和富集呼吸气中的氨气，并使凝胶内变色物质呈现不同的颜色。根据凝胶的变色程度，可以估算在一定时间内凝胶吸收的氨气总量，该值也反映了呼吸气中氨气浓度的高低。由于呼吸中氨浓度指标与慢性肾病患者血尿素氮指标高度正相关，通过这种对呼吸氨的快速检测方法，可实现对慢性肾病患者的定期筛查和居家检测。

为实现上述目的，本发明所提供的技术方案如下。

一种高灵敏可穿戴慢性肾病检测凝胶的制备方法，包括以下步骤：

1)将可光聚合的聚合物单体材料A溶解于含有变色物质B的共晶溶液C中，加热搅拌均匀，再加入光引发剂D，得到混合溶液E；

2)使用3D打印设备将步骤1)得到的混合溶液E通过光固化打印生成具有3D结构的多孔变色凝胶材料；

3)将步骤2)得到的多孔变色凝胶材料浸入步骤1)的含有变色物质B的共晶溶液C中，加热使分散介质充分交换得到最终的凝胶。

优选的，所述共晶溶液C是由氢键供体F与氢键受体G混合加热形成的；其中氢键供体F是指乙二醇、丙三醇、尿素和1，2-丙二醇中的一种或其混合物；氢键受体G是指甜菜碱、氯化胆碱和脯氨酸中的一种或其混合物。

进一步优选的，所述共晶溶液C是乙二醇与甜菜碱、尿素与脯氨酸、甘油与氯化胆碱、1，2-丙二醇与氯化胆碱的组合。

优选的，在步骤1)中，所述可光聚合的聚合物单体材料A是指丙烯酸甲酯、丙烯酰胺、N-丙烯酰基甘氨酰胺(NAGA)、乙烯基苯的一种或多种单体混合物。

优选的，所述变色物质B是指溴甲酚蓝、溴甲酚绿、紫色石蕾溶液和溴酚蓝中的一种或多种混合。

优选的，在步骤1)中，所述光引发剂D是指2，2-二羟基-2-苯基乙酮(1173)、苯基(2，4，6-三甲基苯甲酰基)磷酸锂盐(LAP)、2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮(2959)、1-羟基环己基苯酮(184)的一种或多种混合物。

优选的，所述聚合物单体材料A占混合溶液E质量的10％～50％，变色物质B的含量为0.01～2mg/g，光引发剂D含量占混合溶液E质量的0.05～4％。

优选的，在步骤1)中，所述加热的温度为60-120℃。

由以上任一项所述的制备方法制得的凝胶。

以上所述的凝胶应用于制备氨气传感器。

以上所述的凝胶应用于制备慢性肾病检测装置。

以上所述的凝胶应用于制备呼吸面罩。

进一步优选的，所述的呼吸面罩为口罩或其它可穿戴呼吸面罩，该呼吸面罩的变色凝胶部分能够接触患者的呼出气体，快速富集并吸收其中氨气，并利用内含变色物质的颜色变化来显示呼吸气中氨气浓度，进一步计算出患者体内血尿素氮含量，实现对慢性肾病患者的定期筛查和居家检测。

本发明采用共晶溶液，设计并制备了一种3D打印变色共晶凝胶用于检测呼吸气中的氨气，在此基础上，可进一步构建柔性可穿戴氨气传感器件。特别地，本发明涉及的共晶凝胶具有对氨气的双重富集效应，一方面，共晶凝胶可与氨气形成多重氢键，促进氨气的溶解，另一方面，3D打印制备的蜿蜒孔道可进一步延长氨气在凝胶中的驻留，从而提升可变色共晶凝胶对氨气的吸收速度，加速凝胶颜色的改变，实现对呼吸气中氨气浓度的快速检测。基于该共晶凝胶的氨气传感器在慢性肾病患者的居家检测和定期筛查方面有着巨大的应用潜力。

与现有技术相比，本发明具有如下优点与有益效果：

1、本发明利用氨气可与凝胶材料形成更多氢键导致体系能量进一步降低的特点，设计并制备了具有氨气富集效应的凝胶材料，遇到氨气时可以快速吸收并富集，有效提高了凝胶材料对氨气的灵敏度与检出限。

2、通过光固化打印的凝胶材料具有3D多孔结构，提供了蜿蜒的氨气通路，提升了氨气在传感器内部停留的时间，同时提高了凝胶材料的比表面积，加强了氨气富集效果，进一步改善了基于该凝胶材料的氨气传感器的灵敏度与检出限。

3、为了实现氨气的直观检测，本发明向共晶凝胶材料中加入了对氨气敏感的变色物质，实现了稳定且良好的可视化氨气检测效果，所构建的氨气传感凝胶片受外界环境干扰小，且特异性高。

4、本发明设计的传感凝胶片体积小，与口罩或其它呼吸面罩简单组合即可构建可穿戴设备，便于大规模生产以及肾病患者的使用。

5、本发明设计的传感凝胶片变色程度与肾病患者血尿素氮含量具有良好的相关性，可作为一种可靠、快速且无创的慢性肾病患者自我检测手段。

6、本发明的变色凝胶片价格低廉，对皮肤无刺激性，可作为一种高灵敏的可穿戴慢性肾病检测材料，有良好的应用前景。

附图说明

图1为本发明凝胶材料用于检测慢性肾病的示意图。

图2为光固化打印凝胶材料实物图。

图3为具有3D多孔结构的凝胶材料实物图。

图4为复合了凝胶材料的口罩以及佩戴志愿者图。

图5为实际病人检测时凝胶材料变色情况与血尿素氮含量对照图。

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。

实施例1

(1)取出10mL甘油与氯化胆碱以5:1摩尔比混合加热形成的共晶溶液与0.3mg溴甲酚绿混合加入50mL西林瓶中，在80℃下搅拌2小时，冷却到室温，得到含有变色物质的共晶溶液；

(2)将1.25g NAGA溶解于3.75g上述含有变色物质的共晶溶液中，80℃下混合搅拌120分钟，加入1wt％光引发剂LAP，充分溶解；

(3)使用光固化打印设备将步骤(2)所得溶液3D打印为多孔凝胶圆片，其厚度1.5mm，直径6mm，孔隙率为60％；

(4)将步骤(3)得到的具有3D多孔结构的凝胶片浸入10g步骤(1)含有变色物质的共晶溶液中，60℃加热使分散介质充分交换，每次交换时间为5h，共计交换3次。

实施例2

(1)取出10mL乙二醇与甜菜碱以2:1摩尔比混合加热形成的共晶溶液与0.2mg溴甲酚绿混合加入50mL西林瓶中，在95℃下搅拌1小时，冷却到室温，得到含有变色物质的共晶溶液；

(2)将1.5g丙烯酰胺溶解于3.5g上述含有变色物质的共晶溶液中，75℃下混合搅拌20分钟，加入0.3wt％1173光引发剂，充分溶解；

(3)使用光固化打印设备将步骤(2)所得溶液3D打印为多孔共晶凝胶圆片，其厚度1.5mm，直径7mm，孔隙率为60％；

(4)将步骤(3)得到的具有多孔3D结构的凝胶片浸入15g步骤(1)含有变色物质的共晶溶液中，80℃加热使分散介质充分交换，每次交换时间为4h，共计交换2次。

实施例3

(1)取出15mL丙三醇与氯化胆碱以3:2摩尔比混合加热形成的共晶溶液与0.1mg溴甲酚绿混合加入50mL西林瓶中，在105℃下搅拌1.5小时，冷却到室温，得到含有变色物质的共晶溶液；

(2)将2g乙烯基苯溶解于4g上述含有变色物质的共晶溶液中，90℃下混合搅拌40分钟，加入0.4wt％2959光引发剂，充分溶解；

(3)使用光固化打印设备将步骤(2)所得溶液3D打印为多孔共晶凝胶圆片，其厚度1.0mm，直径6mm，孔隙率为60％；

(4)将步骤(3)得到的具有多孔3D结构的凝胶片浸入20g步骤(1)含有变色物质的共晶溶液中，95℃加热使分散介质充分交换，每次交换时间为6h，共计交换2次。

实施例4

(1)取出10mL尿素与脯氨酸以1:1摩尔比混合加热形成的共晶溶液与0.25mg溴甲酚绿混合加入50mL西林瓶中，在70℃下搅拌1.5小时，冷却到室温，得到含有变色物质的共晶溶液；

(2)将1.2g丙烯酸甲酯溶解于3.8g上述含有变色物质的共晶溶液中，55℃下混合搅拌25分钟，加入0.6wt％LAP光引发剂，充分溶解；

(3)使用光固化打印设备将步骤(2)所得溶液3D打印为多孔共晶凝胶圆片，其厚度1.5mm，直径6mm，孔隙率为60％；

(4)将步骤(3)得到的具有多孔3D结构的凝胶片浸入12g步骤(1)含有变色物质的共晶溶液中，65℃加热使分散介质充分交换，每次交换时间为3h，共计交换3次。

实施例5

(1)取出12mL乙二醇与甜菜碱以1:3摩尔比混合加热形成的共晶溶液与0.15mg溴甲酚绿混合加入50mL西林瓶中，在85℃下搅拌2小时，冷却到室温，得到含有变色物质的共晶溶液；

(2)将0.8g NAGA与0.4g丙烯酸甲酯溶解于4.8g上述含有变色物质的共晶溶液中，75℃下混合搅拌45分钟，加入0.5wt％2959光引发剂，充分溶解；

(3)使用光固化打印设备将步骤(2)所得溶液3D打印为多孔共晶凝胶圆片，其厚度1.5mm，直径6mm，孔隙率为60％；

(4)将步骤(3)得到的具有多孔3D结构的凝胶片浸入14g步骤(1)含有变色物质的共晶溶液中，80℃加热使分散介质充分交换，每次交换时间为4h，共计交换3次。

实施例6

(1)取出8mL1，2-丙二醇与氯化胆碱以2:3摩尔比混合加热形成的共晶溶液与0.2mg溴甲酚绿混合加入50mL西林瓶中，在70℃下搅拌1小时，冷却到室温，得到含有变色物质的共晶溶液；

(2)将1g丙烯酰胺溶解于4g上述含有变色物质的共晶溶液中，65℃下混合搅拌35分钟，加入0.4wt％1173光引发剂，充分溶解；

(3)使用光固化打印设备将步骤(2)所得溶液3D打印为多孔共晶凝胶圆片，其厚度1.5mm，直径6mm，孔隙率为60％；

(4)将步骤(3)得到的具有多孔3D结构的凝胶片浸入10g步骤(1)含有变色物质的共晶溶液中，70℃加热使分散介质充分交换，每次交换时间为4h，共计交换2次。

实施例7

(1)取出8mL1，2-丙二醇与氯化胆碱以2:3摩尔比混合加热形成的共晶溶液与0.2mg溴甲酚绿混合加入50mL西林瓶中，在60℃下搅拌1小时，冷却到室温，得到含有变色物质的共晶溶液；

(2)将1g丙烯酰胺溶解于4g上述含有变色物质的共晶溶液中，65℃下混合搅拌35分钟，加入0.4wt％1173光引发剂，充分溶解；

(3)使用光固化打印设备将步骤(2)所得溶液3D打印为多孔共晶凝胶圆片，其厚度1.5mm，直径6mm，孔隙率为60％；

(4)将步骤(3)得到的具有多孔3D结构的凝胶片浸入10g步骤(1)含有变色物质的共晶溶液中，70℃加热使分散介质充分交换，每次交换时间为4h，共计交换2次。

实施例8

(1)取出8mL1，2-丙二醇与氯化胆碱以2:3摩尔比混合加热形成的共晶溶液与0.2mg溴甲酚绿混合加入50mL西林瓶中，在120℃下搅拌1小时，冷却到室温，得到含有变色物质的共晶溶液；

(2)将1g丙烯酰胺溶解于4g上述含有变色物质的共晶溶液中，65℃下混合搅拌35分钟，加入0.4wt％1173光引发剂，充分溶解；

(3)使用光固化打印设备将步骤(2)所得溶液3D打印为多孔共晶凝胶圆片，其厚度1.5mm，直径6mm，孔隙率为60％；

(4)将步骤(3)得到的具有多孔3D结构的凝胶片浸入10g步骤(1)含有变色物质的共晶溶液中，70℃加热使分散介质充分交换，每次交换时间为4h，共计交换2次。

实施例1-8的整体示意图如图1所示，使用聚合后的单体作为凝胶骨架，不同组成的共晶溶液为分散介质，溴甲酚绿作为变色物质，制备了多种共晶凝胶。

实施例1-8中光固化打印的凝胶材料实物图见图2和图3所示，虽然打印物很小，但细节仍然非常清晰，足以证明光固化打印可以制备具有精细3D多孔结构的凝胶材料。

复合了实施例1-8所得的凝胶材料的口罩以及佩戴志愿者的照片见图4所示，可以看出该传感片可以轻松复合在口罩上并且由志愿者佩戴。

利用复合了实施例1-8所得的凝胶材料的口罩检测实际病人时，凝胶材料的变色情况与病人血尿素氮含量对照图见图5所示，可以看出该凝胶材料的变色情况与病人血尿素氮含量有较好相关性，通过这种对呼吸氨的快速检测，可以实现对血尿素氮的检测。

对比例1

与实施例2不同的是步骤1)中将含有变色物质的共晶溶液改为去离子水溶液。

对比例2

将实施例2中的凝胶材料替换成质量相同的聚二甲基硅氧烷(PDMS)做氨气测试。

对比例3

将实施例2中的凝胶材料替换成质量相同的沸石做氨气测试。

对比例4

将实施例2中的共晶溶液改为三氟乙酸与甘油以1：6的摩尔比例混合形成的共晶溶液。

对比例5

将实施例2中的共晶溶液改为三氟巴豆酸与甘油以1：6的摩尔比例混合形成的共晶溶液。

表1

表2

由表1中凝胶材料力学性能对比可知，实施例1-8所使用的凝胶材料的力学性能均不错，能够满足可穿戴设备的要求，也能够支撑3D打印结构。

由表2中氨气吸收速率对比可知，实施例1-8所制备的凝胶材料有着比其他材料更快的初始氨气吸收速率，这是由于本发明设计的凝胶材料可与氨气形成多重氢键，加强了对氨气的富集效果；对比例1中由去离子水溶液制备的水凝胶材料其初始氨气吸收速度较低，这是由于水凝胶对氨气的吸收速度较慢，且溶解的氨气有再次挥发逃逸的可能；对比例2中PDMS对氨气的初始吸附速率最低，这是由于PDMS几乎不吸收氨气的原因。对比例3中沸石对氨气的初始吸收速率相对较快，可能是由于沸石的高孔隙率对氨气有较强的物理吸附效应，但由于氨气无法真正被吸收到沸石物质内部，所以仍比实施例1-8中初始吸收速率低；对比例4、5单体无法溶解，说明所选的共晶溶液需要有良好的单体溶解性能。述结果说明了实施例1-8中设计的共晶凝胶的氨气富集性能良好，能快速吸收氨气，有利于提升氨气传感灵敏度。

本发明的实施例仅仅是为清楚地说明本发明所举的例子，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的专业人员而言，在上述实施例的基础上还可以做出其他不同形式的变化或变动，这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改，等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。