用于确定患者对I型干扰素治疗的响应性的方法以及I型干扰素治疗具有指定的单核苷酸多态性的患者的用途

技术领域

本发明涉及用于确定患者对包括I型干扰素的施用的疗法的响应性的方法，以便做出用I型干扰素治疗患者的决定，以及特异性单核苷酸多态性作为用于确定患者对所述疗法的响应性的标记物的用途。本发明还涉及I型干扰素治疗具有指定的单核苷酸多态性的患者的用途。

背景技术

I型干扰素(尤其是α和β干扰素)是我们在感染中的第一道防线(Levy等人，2003年)。作为针对急性损伤的对策措施，I型干扰素增强细胞膜和血管完整性。血管渗漏是以下中的重要特征：败血症；严重的呼吸道病毒感染，例如MERS、SARS和流行性感冒；病毒性出血热，例如埃博拉出血热；由重大创伤或心血管手术引起的全身炎症反应综合征(SIRS)和缺血再灌注损伤。I型干扰素具有上调CD73的能力，所述CD73是产生抗炎腺苷的分子(Jalkanen和Salmi，2006)。CD73衍生的腺苷增强内皮屏障功能并导致血管渗漏的预防，所述血管渗漏是急性器官损伤中的占优势病理生理事件(Kiss等人，2007)，所述急性器官损伤即急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性肾损伤(AKI)和多器官衰竭(MOF)。急性肺损伤(ARDS)中的血管渗漏允许血浆渗出到肺泡腔内，导致潜在地危及生命的低氧血症。干扰素β-1a已显示通过降低血管渗漏来降低ARDS的影响(Bellingan等人，2014)。

与所有基于蛋白质的生物药剂一样，在使用I型干扰素(例如α或β干扰素)作为治疗剂中，必须克服的一个主要障碍是其在个体中的生物活性并发挥其预料的效应。分子途径中的遗传差异威胁药物中的多肽活性和功效。已知这些变化中的一些导致目的蛋白质的药物生物活性丧失或降低。当施用少量激素肽时，患者响应治疗也很关键。

I型干扰素也广泛用于治疗多发性硬化(MS)，但超过50%的患者并不响应该治疗。关于这点的原因尚不清楚(Mahurkar等人2016)。由于MS通常是缓慢进展的疾病，因此平均需要长达2年才能在临床上确定MS患者是否响应治疗。预先确定患者是否响应干扰素治疗的手段在MS以及危及生命的急性病况(例如ARDS和/或与血管渗漏和器官功能障碍相关的病况)两者中是迫切需要的，其中I型干扰素可以用于增强血管完整性并预防急性器官衰竭。

发明内容

本发明的一个目的是降低或甚至消除现有技术中出现的上述问题。

本发明的一个目的是提供做出用I型干扰素治疗患者的临床决定，并且预测需要用I型干扰素的药物干预的疾病和/或病症中的结果和应答的方法。一个目的是提供用于预测患者对包括I型干扰素的施用的疗法的响应性的标记物。

通过具有关于治疗应答的预测性测试，医生可以容易且有效地优化患者的护理。因此，本发明的一个目的是提供基因测试以及用I型干扰素的药物干预的组合，以帮助医师进行决策。

进一步地，本发明的一个目的是提供基于患者选择的用药物干预的治疗。尤其地，本发明的一个目的是提供针对具体鉴定的患者组用I型干扰素的治疗方法，即个体化疗法。

为了尤其实现上文呈现的目的，本发明的特征在于所附独立权利要求中呈现的内容。本发明的一些优选实施方案将在其它权利要求中描述。

在本文中提到的实施方案和优点在适用时既涉及根据本发明的方法又涉及根据本发明的用途，即使并不一定具体提到。

根据本发明的典型方法用于确定患者对用I型干扰素且任选地伴随皮质类固醇的治疗的响应性，该方法包括

- 从得自患者的样品中，确定染色体21中的干扰素α和β受体的亚基2 (IFNAR2)中的单核苷酸多态性(SNP) rs9984273 (C/T)的存在或不存在，和

- 根据所述SNP的存在或不存在，对患者进行分类，其中

i)所述SNP的存在指示对伴随或不伴随皮质类固醇、包括I型干扰素的治疗的响应性，或

ii)所述SNP的不存在指示对伴随皮质类固醇、包括I型干扰素的治疗的无响应性，以及对不伴随皮质类固醇、包括I型干扰素的治疗的适度响应性。

本发明还涉及在染色体21中的干扰素α和β受体的亚基2 (IFNAR2)中的单核苷酸多态性(SNP) rs9984273 (C/T)和/或与SNP rs9984273 (C/T)处于连锁不平衡的SNP用于标记物的用途，所述标记物用于确定患者对包括I型干扰素的施用且任选地皮质类固醇的伴随施用的疗法的响应性，即所述SNP可以用作针对包括I型干扰素并且任选地伴随皮质类固醇的治疗的患者选择中的标记物。在本发明的一个优选实施方案中，在染色体21中的干扰素α和β受体的亚基2 (IFNAR2)中的单核苷酸多态性(SNP) rs9984273 (C/T)和/或与SNPrs9984273 (C/T)处于连锁不平衡的SNP，用作针对伴随皮质类固醇、包括I型干扰素的治疗的患者选择中的标记物。

进一步地，本发明涉及包含I型干扰素作为活性成分的组合物，其用于预防和/或治疗个体中需要或受益于用I型干扰素的药物干预的疾病或病症，其中所述个体具有在染色体21中的干扰素α和β受体的亚基2 (IFNAR2)中，检测到的单核苷酸多态性(SNP)rs9984273 (C/T)和/或检测到的与SNP rs9984273 (C/T)处于连锁不平衡的SNP。

目前，已观察到接受I型干扰素治疗，并且在干扰素α和β受体的亚基2 (IFNAR2)中具有单核苷酸多态性(SNP) rs9984273 (C/T)的患者，具有比不含所述SNP rs9984273 (C/T)、接受干扰素治疗的患者明显更好的结果。结果显示了，SNP rs9984273 (染色体21：染色体位置34635065)标记物与对I型干扰素疗法的应答相关。含有这种多态性标记物的序列是IFNAR2基因中的糖皮质激素受体结合位点。在大规模的III期随机化安慰剂对照研究中，已观察到在IFNAR2中具有CT而不是TT的患者在应答者中富集，并且他们在ARDS中也具有更好的存活。因此，已观察到IFNAR2中的SNP rs9984273 (C/T)和/或与SNP rs9984273 (C/T)处于连锁不平衡的SNP可以作为标记物，以在患有需要或受益于I型干扰素施用的疾病或病症的患者中，辅助做出起始或不起始I型干扰素的药物干预的临床决策。这项发现允许根据IFNAR2中SNP rs9984273 (C/T)的存在或不存在，来个体化患者的治疗方法。IFNAR2中SNPrs9984273 (C/T)的存在或不存在可以通过使用特异性基因组测试简单地确定，并且测试的结果可以用于估计需要用I型干扰素干预的疾病或病症中的结果和应答。

进一步地，已观察到与I型干扰素(例如干扰素α或干扰素β)的伴随糖皮质激素使用，并不影响在IFNAR2中具有SNP rs9984273 (C/T)的患者中的治疗应答。尽管伴随糖皮质激素使用，但在IFNAR2中具有SNP rs9984273 (C/T)的患者中，具有对I型干扰素例如干扰素α或干扰素β药物干预的响应性。尽管伴随糖皮质激素使用，但患者中的IFNAR2中的SNPrs9984273 (C/T)的存在，提供了通过使用I型干扰素上调CD73的治疗方法。患者中的IFNAR2中的SNP rs9984273 (C/T)的存在还可以用作标记物，以辅助做出起始或不起始与I型干扰素治疗组合的糖皮质激素施用的临床决策。

根据本发明的一个方面，基因测试和I型干扰素治疗的组合可以用于预防和/或治疗急性器官损伤(ARDS、AKI、SIRS和MOF)和严重的病毒感染。一种此类治疗是静脉内干扰素β-1a，其被视为例如在急性器官损伤(ARDS、AKI、SIRS和MOF)和严重的病毒感染的治疗中是有益的。

根据本发明的另一个方面，基因测试和I型干扰素治疗的组合可以用于预防和/或治疗患有败血症的人中的血管内皮疾病，严重的急性病毒感染，正在经历导致缺血再灌注损伤的重大心血管手术的人，以及称为AKI、ARDS、SIRS、MOF以及MS的疾病状态。

根据本发明的另外一个方面，基因测试和I型干扰素治疗的组合可以用于预防和/或治疗人中的恶性疾病，所述恶性疾病包含毛细胞白血病、恶性黑色素瘤、滤泡性淋巴瘤、尖锐湿疣、AIDS有关的卡波西氏肉瘤、慢性丙型肝炎、急性丙型肝炎和慢性乙型肝炎。

根据本发明，IFNAR2中的SNP rs9984273 (C/T)和/或与SNP rs9984273 (C/T)处于连锁不平衡的SNP，可以用作上文提到的病况/疾病中的预后生物标记物。

附图说明

图1显示了III期临床研究中接受静脉内干扰素-β-1a (FP-1201-lyo)或安慰剂的ARDS患者的卡普兰-迈耶存活曲线，

图2显示了IFNAR2中的单核苷酸多态性(SNP) rs9984273 (C/T)，其根据本发明被指定为决定性因素，以做出用或不用I型干扰素治疗患者的临床决定，

图 3a和3b显示了在III期临床研究中，在IFNAR2中具有或不具有(SNP)rs9984273 (C/T)、接受静脉内干扰素-β-1a的ARDS患者的卡普兰-迈耶存活曲线(0 = 无多态性，1 = 存在多态性)，和

图 4和5显示了III期临床研究的多变量逻辑回归模型的结果。

具体实施方式

术语和定义

术语“患者”或“个人”指人。

术语

术语“预防”应该理解为包括完全预防、防止以及降低个体患有所述疾病或病症的风险。

发明发现

在研究静脉内干扰素β-1a治疗急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的用途的大规模的III期随机化安慰剂对照研究中，没有发现它优于安慰剂。

该研究的方案在Bellingan等人2017中更详细地进行描述。III期试验研究作为双盲、1对1随机化、平行组试验执行，其中在ARDS的成人患者的治疗中，与安慰剂比较研究了静脉内施用的重组人干扰素β-1a的疗效和安全性。招募了300个患者的该研究在比利时、捷克共和国、芬兰、法国、德国、意大利、西班牙和英国的64个医院重症监护病房(ICU)中进行。患者被随机分配为接受每天静脉内施用一次的10 μg重组人干扰素β-1a或安慰剂，共6天，并监测28天，或直至从重症监护病房出院。主要终点为复合终点，其包括在28天任何原因的死亡以及存活者中在28天内的无机械通气的天数。尽管较早的I/II期研究显示了降低的死亡率，但在该研究中，与安慰剂相比，用重组人干扰素β-1a的治疗并未导致降低的死亡率或增加的无呼吸机天数。试验结果的卡普兰-迈耶存活曲线呈现于图1中。因此，现在执行研究结果和治疗患者的更详细分析。

对于III期随机化安慰剂对照研究结果的更详细分析，已观察到接受静脉内干扰素β-1a，并且在干扰素α和β受体的亚基2 (IFNAR2)中具有单核苷酸多态性(SNP)rs9984273 (C/T)的研究受试者，具有比不含所述SNP rs9984273 (C/T)、接受干扰素治疗的受试者明显更好的结果，如图3a中所示。这在图3b中呈现的安慰剂组中未见。无论他们是否具有所述SNP rs9984273 (C/T)，安慰剂组中受试者的结果并无不同。进一步地，如下文详细解释的，在对于疾病严重程度调整的多变量逻辑回归模型中，显示了皮质类固醇的同时施用与死亡率独立地相关，而SNP rs9984273 (C/T)和干扰素治疗的组合对存活具有非常显著的作用。

为了更详细地分析上述III期随机化安慰剂对照研究的结果，执行了线性后退(stepdown)多变量回归模型，以研究在起始治疗后的第28天(D28)影响结果的最显著因素。根据单变量分析选择模型中包括的变量。将测试P值<0.15的变量输入模型内。这些是在试验研究中的干扰素β治疗期过程中(即从第0天到第7天)皮质类固醇的重叠使用，以及干扰素α和β受体的亚基2中的C/T多态性(INFAR2，多态性ID：rs9984273)的存在。连续数字APACHE II得分用于调整疾病的严重程度，因为它在单变量分析中也具有与死亡率的相关性。

III期研究的多变量逻辑回归模型的结果呈现于图4和5中。图4呈现中的表来自用干扰素治疗的患者组，而图5中呈现的表来自用安慰剂治疗的患者组。在表中，SNP：1 = 存在基因，0 = 不存在基因和皮质类固醇效应：cstart2 = 针对APACHE得分(AP30)进行调整的，在给药期间调整的皮质类固醇。

多变量回归模型显示了，接受干扰素β-1a治疗并携带SNP rs9984273 (C/T)的患者在D28存活的可能性是不含所述突变的患者的5.7倍(p = 0.0057)，而在治疗期过程中接受糖皮质激素(cstart2)的患者在D28死亡的可能性是7.6倍(优势比0.13，p = 0.0008)。在安慰剂组中，可见在治疗的前几天过程中使用皮质类固醇的类似有害效应(在D28死亡的可能性是3.5倍，p = 0.06)，但在安慰剂组中对于C/T多态性中未见存活效应。这意味着干扰素α和β受体的亚基2中的C/T多态性(INFAR2，多态性ID：rs9984273)和干扰素β-1a治疗一起，是对于患者结果和干扰素治疗功效的最有利组合，即存活的最具预测性的值是具有确定的SNP和接受I型干扰素治疗的组合。

本发明的实施方案

如上文呈现的，本发明的发现提供了用于将患者分类为更可能响应I型干扰素疗法的方法。

用于确定患者对疗法(其包括I型干扰素的施用和任选地皮质类固醇的伴随施用)的响应性的方法包括：

- 获得来自患者的样品，

- 从得自患者的样品中，确定患者的染色体21中的干扰素α和β受体的亚基2(IFNAR2)中的单核苷酸多态性(SNP) rs9984273 (C/T)的存在或不存在，和

- 根据所述SNP的存在或不存在，对患者进行分类，其中

i)所述SNP的存在指示对疗法的响应性，所述疗法包括向所述患者的I型干扰素施用，具有或不具有皮质类固醇的伴随施用，或

ii)所述SNP的不存在指示对具有皮质类固醇的伴随施用的疗法的无响应性、以及对不具有皮质类固醇的伴随施用的所述疗法的适度响应性。

根据本发明的一个实施方案，用于确定患者对疗法(其包括伴随皮质类固醇、用I型干扰素的治疗)的响应性的方法包括

- 从得自患者的样品中，确定染色体21中的干扰素α和β受体的亚基2 (IFNAR2)中的单核苷酸多态性(SNP) rs9984273 (C/T)的存在或不存在，和

- 根据所述SNP的存在或不存在，对患者进行分类，其中

i)所述SNP的存在指示对疗法的响应性，所述疗法包括用I型干扰素和皮质类固醇的治疗，或

ii)所述SNP的不存在指示对疗法的无响应性，所述疗法包括用I型干扰素和皮质类固醇的治疗。

根据本发明的方法简单地基于确定在从患者获取的样品中，单核苷酸多态性(SNP) rs9984273 (C/T)的存在或不存在。所讨论的SNP rs9984273 (C/T)位于染色体21中的干扰素α和β受体的亚基2 (IFNAR2) (智人：染色体21：染色体位置34635065)中。它在PubMed

样品中SNP rs9984273 (C/T)的存在或不存在，可以通过检测染色体21中的干扰素α和β受体的亚基2(IFNAR2)中的SNP rs9984273 (C/T)和/或与SNP rs9984273 (C/T)处于连锁不平衡的SNP进行分析。根据本发明的一个实施方案，样品中SNP rs9984273 (C/T)和/或与SNP rs9984273 (C/T)处于连锁不平衡的SNP的存在或不存在，可以通过商购可得的测定法和测量方法进行确定。本发明并不限于任何具体方法或测定法，而是所有合适的测定法和/或方法都可以用于扩增和检测基因组DNA样品中的所述SNP。基因组DNA可以起源于源自患者的各种样品类型，例如组织、唾液、血液或血清样品。例如，可以通过使样品与识别SNP rs9984273 (C/T)和/或与SNP rs9984273 (C/T)处于连锁不平衡的SNP的寡核苷酸探针接触，来确定所述SNP的存在。关于上述III期研究的患者组的更详细分析，通过使用Taqman

样品中SNP rs9984273 (C/T)的存在或不存在可以像这样通过使用合适的探针，通过检测SNP rs9984273 (C/T)来确定。可替代地，可以通过检测与SNP rs9984273 (C/T)处于连锁不平衡的SNP，来确定样品中SNP rs9984273 (C/T)的存在或不存在。连锁不平衡意味着遗传样品中同时存在两个(或更多个)多态性(其概率多于50%)。还意味着处于连锁不平衡的这些多态性的两个(或更多个)不同基因座之间的物理距离很短，这意味着这些基因座并非彼此独立地遗传，而是具有它们一起遗传的高概率(> 50%)。因此，患者的筛选方法可以包括确定样品中单核苷酸多态性(SNP)的存在或不存在，所述SNP是IFNAR2中的SNPrs9984273 (C/T)和/或与SNP rs9984273 (C/T)处于连锁不平衡的SNP。

当已从患者中检测到SNP rs9984273 (C/T)的存在时，它指示了患者对疗法的响应性，所述疗法包括向所述患者的I型干扰素施用，具有或不具有皮质类固醇的伴随施用。然而，样品中所述SNP的不存在指示了对具有皮质类固醇的伴随施用的疗法的无响应性、以及对不具有皮质类固醇的伴随施用的所述疗法的适度响应性，即如果不具有SNPrs9984273 (C/T)的患者通过I型干扰素进行治疗，则它应该不伴随皮质类固醇而完成。通过确定所述SNP的存在或不存在，医生可以决定起始或不起始I型干扰素的施用。进一步地，所述SNP还可以用作标记物，以辅助做出起始或不起始与I型干扰素治疗组合的皮质类固醇施用的临床决策。

根据本发明，在样品中具有SNP rs9984273 (C/T)的存在的患者用疗法具有>0.8，优选> 0.85，或更优选> 0.9的存活概率，所述疗法包括向所述患者的I型干扰素施用，具有或不具有皮质类固醇的伴随施用。因此，根据本发明的筛选方法显著改善了患者的存活可能性，因为治疗可以在疗法的早期阶段进行个体化。

在本申请中，术语I型干扰素指所有形式的干扰素β和干扰素α及其亚型。在根据本发明的一个优选实施方案中，干扰素β可以是干扰素β-1a、干扰素β-1b和/或干扰素β-2 (即白介素-6)。在根据本发明的一个优选实施方案中，I型干扰素包含干扰素β-1a。在根据本发明的一个实施方案中，干扰素α可以选自干扰素α-1、干扰素α-2、干扰素α-8、干扰素α-10、干扰素α-14和干扰素α-21。假定根据本发明的筛选方法适用于筛选患有疾病或病症的任何患者，所述疾病或病症需要或受益于用I型干扰素的药物干预。

根据本发明的一个实施方案，当疗法还包括与I型干扰素组合的皮质类固醇施用时，皮质类固醇选自糖皮质激素。根据本发明的一个实施方案，糖皮质激素可以是氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、倍他米松和/或地塞米松。

根据本发明，包含I型干扰素作为活性成分的组合物用于预防和/或治疗个体中的疾病或病症，所述疾病或病症需要或受益于I型干扰素药物干预。根据本发明的一个实施方案，组合物的药物制剂还包含合适的药学上可接受的载体，所述载体包含促进活性化合物加工成可以在药学上使用的制剂的赋形剂和助剂。组合物包含药理学有效量的I型干扰素。表述“

本发明基于I型干扰素药物治疗连同在治疗决定之前进行的基因测试。所指定的基因测试还可以用于预测患者结果，以及在需要天然I型干扰素应答的疾病状态下的干扰素干预需求，所述疾病状态例如严重危及生命的病毒感染，例如EBOLA、MERS、流行性感冒、禽流感、猪流感，以及导致全身炎症反应综合征(SIRS)和中枢器官功能障碍的其它类似病况，即急性肾损伤(AKI)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和/或多器官衰竭(MOF)；以及由重大创伤、多次输血或心血管手术引起的缺血性和全身性炎症损伤，所述心血管手术例如开放性主动脉重建术、开放性心脏手术、器官移植或需要体外循环和大动脉横断钳闭的任何其它手术干预。

包括I型干扰素的施用的本发明可以用于治疗人中的一系列血管内皮疾病。CD73，可以产生局部腺苷的内皮胞外酶，是维持内皮细胞屏障和肺功能的关键分子。干扰素-β增加CD73表达，导致局部腺苷增加。已知许多炎性病况导致CD73从发炎/受伤的内皮细胞表面的丧失，因此降低了可用的腺苷含量。腺苷的抗炎性质在文献中是众所周知的，并且已知起因于局部腺苷效应丧失的任何病况都受益于CD73表达的上调。如果需要永久性帮助，则CD73的上调应该基于从头合成。

包括I型干扰素的施用的本发明还适用于预防和/或治疗起因于血管或心脏手术、器官移植、中风、心肌梗塞或急性冠状动脉综合征的缺血再灌注损伤，或者用于在大血管或心脏手术以及器官移植之前的缺血预处理。另外，本发明适用于预防和/或治疗心肌梗塞和中风中的缺血再灌注损伤。

包括I型干扰素的施用的本发明适用于导致全身炎症反应综合征(SIRS)和多器官衰竭(MOF)的严重细菌性肺炎和败血症。

包括I型干扰素的施用的本发明适用于导致全身炎症反应综合征(SIRS)和多器官衰竭(MOF)的严重病毒性呼吸道或出血性感染。

包括I型干扰素的施用的本发明适用于治疗多发性硬化(MS)。

包括I型干扰素的施用，尤其是干扰素α的施用的本发明适用于治疗人中的恶性疾病，所述恶性疾病包含毛细胞白血病、恶性黑色素瘤、滤泡性淋巴瘤、尖锐湿疣、AIDS有关的卡波西氏肉瘤、慢性丙型肝炎、急性丙型肝炎和慢性乙型肝炎。

根据本发明的一个实施方案，需要或受益于I型干扰素药物干预的疾病或病症可以选自

- 血管内皮疾病，

- 急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、全身炎症反应综合征(SIRS)或其它创伤性病况，

- 缺血再灌注损伤，

- 在大血管或心脏手术以及器官移植之前的缺血预处理，

- 急性胰腺炎，

- 急性肾损伤，

- 多器官衰竭(MOF)，

- 严重的呼吸道或出血性病毒感染，和

- 多发性硬化(MS)。

在本文描述的治疗患者的方法的实施方案之一中，患者患有血管内皮疾病或本申请中描述的任何其它病况。I型干扰素的施用应该在疾病诊断和基因测试后尽早起始。

根据本发明的一个实施方案，用于确定患者对用I型干扰素，任选地伴随皮质类固醇的治疗的响应性的方法，用于筛选患有ARDS的患者，并且使得能够根据IFNAR2中SNPrs9984273 (C/T)的存在或不存在，来个体化治疗方法。

根据本发明的一个实施方案，用于治疗患者的方法包括确定IFNAR2中SNPrs9984273 (C/T)的存在或不存在，以及施用包含I型干扰素的组合物，任选地伴随或不伴随皮质类固醇。

患者将接受有效量的作为主要活性成分的I型干扰素，所述有效量即足以治疗、改善或预防所讨论的疾病或病症的量。对于任何特定受试者，I型干扰素的最佳有效量和浓度将取决于各种因素，包括患者的年龄、尺寸、健康和/或性别，病况的性质和程度，以及与I型干扰素组合施用的任何可能的进一步治疗剂，例如皮质类固醇的同时施用，其被宣告干扰干扰素活性。对于给定情形所递送的有效量可以通过临床医生的判断和所执行的基因测试来确定。

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