一种石杉碱甲冻干粉针剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种石杉碱甲冻干粉针剂及其制备方法。

背景技术

石杉碱甲(Huperzine A)，别名哈伯因，化学名：(5R，9R，11E)-5-氨基-11-乙叉基-5，6，9，10-四氢-7-甲基-5，9-甲撑环辛并(b)吡啶-2(1H)酮；分子式：C

石杉碱甲为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，味微苦；有引湿性。熔点：230℃，旋光度：-150.4°，在甲醇中易溶，在乙醇中溶解，在水中不溶；在0.01mol/L盐酸溶液中微溶。

石杉碱甲是从我国中草药蛇足石杉中提取的一种高效，高选择性的中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂，对真性乙酰胆碱酯酶具有选择性抑制作用，易通过血脑屏障，作用时间长，具有促进记忆再现，增强记忆保持的作用，1985年国内首先开发注射液应用于重症肌无力，后来在临床还使用于治疗老年痴呆，良性记忆障碍等病症。目前市场销售主要有石杉碱甲片剂，胶囊剂，针剂。

由于石杉碱甲水溶性很差，常规方法制成的小水针稀释后很不稳定，很难进行静脉注射。CN101991859A专利采用β-环糊精进行包合，增加溶解性；但β-环糊精有一定的副作用，具有肾毒性。因此，亟需提供一种稳定性良好且安全性高的石杉碱甲冻干粉针剂。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种石杉碱甲冻干粉针剂及其制备方法，本发明提供的石杉碱甲冻干粉针剂稳定性良好，使用方面，安全性高，给老年病人提供了很大方便，大大提高用药的顺应性。

本发明提供了一种石杉碱甲冻干粉针剂，制备原料包括石杉碱甲、酸性氨基酸、醇类溶剂、支撑剂和pH调节剂。

优选的，所述石杉碱甲冻干粉针剂包括以下质量份的原料：

1质量份的石杉碱甲；

1～2质量份的酸性氨基酸；

5～10质量份的支撑剂；

10～50质量份的醇类溶剂；

以及将原料pH调节至4.0～7.0的量的pH调节剂。

优选的，所述氨基酸选自谷氨酸和/或天冬氨酸。

优选的，所述醇类溶剂选自叔丁醇、乙醇、乙二醇中的一种或多种，优选为叔丁醇和/或乙醇。

优选的，所述支撑剂选自甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖或右旋糖酐，优选为甘露醇。

优选的，所述pH调节剂选自盐酸、氢氧化钠和碳酸氢钠中的一种或多种。

本发明还提供了一种上述石杉碱甲冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：

石杉碱甲、氨基酸、醇类溶剂、支撑剂、pH调节剂和注射用水混合后进行过滤和冷冻干燥，得到石杉碱甲冻干粉针剂。

优选的，包括以下步骤：

A)将石杉碱甲与醇类溶剂混合，得到石杉碱甲的醇类溶液；

将氨基酸与石杉碱甲的醇类溶液混合，得到混合溶液；

B)将支撑剂与注射用水混合，得到支撑剂的水溶液；

C)将所述混合溶液与所述支撑剂的水溶液混合后，调节pH至4.0～7.0，再补加注射用水至处方量，得到石杉碱甲药液；

D)将所述石杉碱甲药液过滤、灌装和冷冻干燥，得到石杉碱甲冻干粉针剂。

优选的，所述冷冻干燥的方法为：

预冻阶段：在0℃维持0～4h，将温度降至-40℃，保温2～7h；

一次升华：-40～-35℃保持8～12小时，-35～-30℃保持10～22小时，-25℃保持10～24小时，-20℃～-15℃保持4～6小时，-10℃保持3～6小时，0℃保持4小时；

二次干燥：30℃保持4～6小时。

与现有技术相比，本发明提供了一种石杉碱甲冻干粉针剂，制备原料包括石杉碱甲、酸性氨基酸、醇类溶剂、支撑剂和pH调节剂。本发明用酸性氨基酸、醇类溶剂作为助溶剂，加入支撑剂和注射用水，通过冷冻干燥的方法可以得到一种质量稳定、安全可控的石杉碱甲冻干粉针剂。本发明提供的石杉碱甲冻干粉针剂解决了石杉碱甲难溶于水的问题，且稳定性良好，使用方便，安全性高，给老年病人提供了很大方便，大大提高用药的顺应性。本发明还提供了适合工业化生产上述石杉碱甲冻干粉针剂的方法。通过加速稳定性试验证明，本发明的处方质量稳定。

具体实施方式

本发明提供了一种石杉碱甲冻干粉针剂，制备原料包括石杉碱甲、酸性氨基酸、醇类溶剂、支撑剂和pH调节剂。

在本发明的一些具体实施方式中，所述石杉碱甲冻干粉针剂包括以下质量份的原料：

1质量份的石杉碱甲；

1～2质量份的酸性氨基酸；

5～10质量份的支撑剂；

10～50质量份的醇类溶剂；

以及将原料pH调节至4.0～7.0的量的pH调节剂。

具体的，所述石杉碱甲冻干粉针剂中，以1质量份的石杉碱甲为基准，包括1～2质量份的酸性氨基酸，优选为1、1.2、1.4、1.6、1.8、2.0，或1～2质量份之间的任意值。在本发明中，所述酸性氨基酸选自谷氨酸和/或天冬氨酸。

以1质量份的石杉碱甲为基准，所述石杉碱甲冻干粉针剂的制备原料还包括5～10质量份的支撑剂，优选为5、6、7、8、9、10，或5～10质量份之间的任意值。所述支撑剂选自甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖或右旋糖酐，优选为甘露醇。

以1质量份的石杉碱甲为基准，所述石杉碱甲冻干粉针剂的制备原料还包括10～50质量份的醇类溶剂，优选为10、15、20、25、30、35、40、45、50，或10～50质量份之间的任意值。所述醇类溶剂选自叔丁醇、乙醇、乙二醇中的一种或多种，优选为叔丁醇和/或乙醇。

所述石杉碱甲冻干粉针剂的制备原料还包括以及将原料pH调节至4.0～7.0的量的pH调节剂。所述pH调节剂选自盐酸、氢氧化钠和碳酸氢钠中的一种或多种。

本发明还提供了一种上述石杉碱甲冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：

石杉碱甲、氨基酸、醇类溶剂、支撑剂、pH调节剂和注射用水混合后进行过滤和冷冻干燥，得到石杉碱甲冻干粉针剂。

具体的，A)将石杉碱甲与醇类溶剂混合，得到石杉碱甲的醇类溶液；

将氨基酸与石杉碱甲的醇类溶液混合，得到混合溶液，所述混合的时间为15～30分钟；

B)将支撑剂与部分注射用水混合，得到支撑剂的水溶液；

C)将所述混合溶液与所述支撑剂的水溶液混合后，调节pH至4.0～7.0，再补加注射用水至处方量，得到石杉碱甲药液；

D)将所述石杉碱甲药液过滤、灌装和冷冻干燥，得到石杉碱甲冻干粉针剂。

其中，所述调节pH至4.0～7.0，优选为4.0

部分注射用水的量与补加注射用水的量的总和为处方量的注射用水。

本发明对所述过滤的方式并没有特殊限制，本领域技术人员公知的方法即可。

本发明对所述冷冻干燥的方法并没有特殊限制，在本发明中，优选的，所述冷冻干燥的具体方法为：

预冻阶段：在0℃维持0～4h，将温度降至-40℃，保温2～7h；

一次升华：-40～-35℃保持8～12小时，-35～-30℃保持10～22小时，-25℃保持10～24小时，-20℃～-15℃保持4～6小时，-10℃保持3～6小时，0℃保持4小时；

二次干燥：30℃保持4～6小时。

本发明用酸性氨基酸、醇类溶剂作为助溶剂，加入支撑剂和注射用水，通过冷冻干燥的方法可以得到一种质量稳定、安全可控的石杉碱甲冻干粉针剂。本发明提供的石杉碱甲冻干粉针剂解决了石杉碱甲难溶于水的问题，且稳定性良好，使用方便，安全性高，给老年病人提供了很大方便，大大提高用药的顺应性。本发明还提供了适合工业化生产上述石杉碱甲冻干粉针剂的方法。通过加速稳定性试验证明，本发明的处方质量稳定。

为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的石杉碱甲冻干粉针剂及其制备方法进行说明，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。

实施例1

(1)处方：

(2)制备方法

将处方量的石杉碱甲加入处方量的叔丁醇中，搅拌溶解，得到澄清溶液；将处方量的谷氨酸加入中叔丁醇溶液中，搅拌15分钟；溶解；将甘露醇加入含有80％处方量的注射用水中；再将叔丁醇溶液加入含有甘露醇的80％处方量的注射用水中，用盐酸和氢氧化钠调节pH至5.7；补加射用水至处方量，得石杉碱甲药液；过滤，灌装，冷冻干燥，得石杉碱甲冻干粉针。

其中，冷冻干燥的方法为：

预冻阶段：在0℃维持4h，将温度降至-40℃，保温5h；

一次升华：-40℃保持12小时，-35℃保持10小时，-25℃保持10小时，-20℃保持6小时，-10℃保持3～小时，0℃保持4小时；

二次干燥：30℃保持6小时。

实施例2

(1)处方：

(2)制备方法

将处方量的石杉碱甲加入处方量的叔丁醇中，搅拌溶解，得到澄清溶液；将处方量的天冬氨酸加入中叔丁醇溶液中，搅拌30分钟；溶解；将甘露醇加入含有80％处方量的注射用水中；将叔丁醇溶液加入含有甘露醇的80％处方量的注射用水中，用碳酸氢钠和盐酸调节pH至6.2；补加射用水至处方量，得石杉碱甲药液；过滤，灌装，冷冻干燥，得石杉碱甲冻干粉针。

其中，冷冻干燥的方法为：

预冻阶段：在0℃维持2h，将温度降至-40℃，保温2h；

一次升华：-35℃保持8小时，-35保持22小时，-25℃保持24小时，-15保持4小时，-10℃保持3小时，0℃保持4小时；

二次干燥：30℃保持4小时。

实施例3

(1)处方：

(2)制备方法

将处方量的石杉碱甲加入处方量的乙二醇中，搅拌溶解，得到澄清溶液；将处方量的谷氨酸加入中乙二醇溶液中，搅拌25分钟，溶解；将甘露醇加入含有80％处方量的注射用水中；将乙二醇溶液加入含有甘露醇的80％处方量的注射用水中，用碳酸氢钠和盐酸调节pH至6.5；补加射用水至处方量，得石杉碱甲药液；过滤，灌装，冷冻干燥，得石杉碱甲冻干粉针。

其中，冷冻干燥的方法为：

预冻阶段：在0℃维持0h，将温度降至-40℃，保温7h；

一次升华：-38℃保持10小时，-35℃保持17小时，-25℃保持20小时，-20℃保持5小时，-10℃保持4小时，0℃保持4小时；

二次干燥：30℃保持5小时。

对比实施列1

(1)处方：

(2)制备方法

将处方量的石杉碱甲加入处方量的乙醇中，搅拌溶解，得到澄清溶液；将处方量的精氨酸加入中乙二醇溶液中，搅拌25分钟；溶解；将甘露醇加入含有80％处方量的注射用水中；将乙二醇溶液加入含有甘露醇的80％处方量的注射用水中，用氢氧化钠调节pH至6.5；补加射用水至处方量，得石杉碱甲药液；过滤，灌装，冷冻干燥，得石杉碱甲冻干粉针。

其中，冷冻干燥的方法如下：

预冻阶段：在0℃维持2h，将温度降至-40℃，保温2h；

一次升华：-40℃保持12小时，-30℃保持22小时，-25℃保持14小时，-18℃保持5小时，-10℃保持5小时，0℃保持4小时；

二次干燥：30℃保持6小时。

对比实施列2

(1)处方：

(2)制备方法

将处方量的石杉碱甲加入处方量的叔丁醇中，搅拌溶解，得到澄清溶液；将处方量的半胱氨酸加入到叔丁醇溶液中，搅拌23分钟；溶解；将乳糖加入含有80％处方量的注射用水中；将叔丁醇溶液加入含有乳糖的80％处方量的注射用水中，用盐酸和碳酸氢钠调节pH至6.5；补加射用水至处方量，得石杉碱甲药液；过滤，灌装，冷冻干燥，得石杉碱甲冻干粉针。

其中，冷冻干燥的方法如下：

预冻阶段：在0℃维持3h，将温度降至-40℃，保温6h；

一次升华：-25℃保持9小时，-39℃保持16小时，-25℃保持19小时，-20℃保持4小时，-10℃保持5小时，0℃保持4小时；

二次干燥：30℃保持6小时。

实验例4：稳定性试验

1.高温试验

取实施例1-3和对比实施例1-2中制备的石杉碱甲冻干粉针剂，置于密闭洁净容器中，在38±2℃的温度下放置10天，分别于第0天、第5天、第10天取样，对其外观、含量、无菌和有关物质等进行检查，试验结果见表1。

表1高温对石杉碱甲冻干粉针剂的稳定性影响

2：加速试验

按照实施例1的方法制备三批石杉碱甲冻干粉针剂，分别按照市售包装，在40±2℃，RH80％±5％的条件下放置6个月，分别于第1、2、4、6个月取样，对其外观、澄清度、可见异物、有关物质、含量、和无菌进行检测，试验结果见表2。

表2石杉碱甲冻干粉针剂加速试验结果

结果表明，由本发明制备得到的石杉碱甲冻干粉针剂，经加速6个月试验后，其稳定性良好，与0月相比，各项性能均无明显差异。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。