作为细胞周期蛋白依赖性激酶7（CDK7）抑制剂的三环吡啶

本申请要求2021年3月9日提交的EP申请号21161543的权益，该申请据此全文以引用方式并入本文。

技术领域

本发明涉及药物化合物和包含所述化合物的药物组合物、用于制备所述化合物的方法和所述化合物作为细胞周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)抑制剂的用途以及它们在治疗疾病例如癌症中的用途。

背景技术

细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)家族的成员在增殖中起关键的调节作用。CDK7在哺乳动物CDK中是独特的，具有整合的激酶活性，调节细胞周期和转录。在胞质溶胶中，CDK7作为异源三聚体复合物存在，并被认为起CDK1/2活化激酶(CAK)的作用，由此CDK7对CDK1/2中保守残基的磷酸化是完全催化CDK活性和细胞周期进程所必需的。在细胞核中，CDK7形成RNA聚合酶(RNAP)II通用转录因子复合物的激酶核，并负责磷酸化RNAP II的C-末端结构域(CTD)，这是基因转录起始的必要步骤。CDK7的两种功能，即CAK和CTD磷酸化，共同支持细胞增殖、细胞周期和转录的关键方面。

RNAP IICTD磷酸化的破坏已经显示优先影响具有短半衰期的蛋白质，包括抗细胞凋亡BCL-2家族的那些蛋白质。癌细胞已被证明能够通过上调BCL-2家族成员来规避促细胞死亡信号转导。因此，抑制人CDK7激酶活性可能导致抗增殖活性。

CDK家族成员的激酶结构域的高度序列和结构相似性阻碍了CDK7的选择性抑制剂的发现。因此，需要发现和开发选择性CDK7抑制剂。此类CKD7抑制剂有望作为治疗慢性淋巴细胞白血病和其他癌症的治疗剂。

发明内容

本发明涉及一种式(I)的化合物，包括任何互变异构和立体化学异构形式、同位素标记的衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中，

X为5-6元非芳族杂环；–NH–C(O)–；–NH–CH

R

A为CR

R

R

R

R

所述硫，如果存在的话，被二氧代基、或被氧代基和亚氨基取代；

所述一个、两个或三个氮，如果存在的话，能够各自独立地任选地被C

这些环的碳原子中的任一者能够任选地被C

R

R

R

R

本发明涉及一种如上所定义的化合物，包括任何互变异构和立体化学异构形式、同位素标记的衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，

X为4-7元非芳族杂环、4-10元非芳族桥接杂环、C

R

A为CR

R

R

R

R

所述硫，如果存在的话，被二氧代基、或被氧代基和亚氨基取代；

所述一个、两个或三个氮，如果存在的话，能够各自独立地任选地被C

这些环的碳原子中的任一者能够任选地被C

R

R

R

本发明涉及一种如上所定义的化合物，包括任何互变异构和立体化学异构形式、同位素标记的衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，

X为任选地被-C

R

A为CR

R

R

R

R

R

R

R

本发明涉及一种如上所定义的化合物，其中该化合物具有式(II)，包括任何互变异构和立体化学异构形式、同位素标记的衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，

其中X、R

本发明涉及一种如上所定义的化合物，其中该化合物具有式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)，包括任何互变异构和立体化学异构形式、同位素标记的衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中在式(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)或(IIf)的化合物中的每一者中，

每个Q独立地为CH或N；

每个Z独立地为CH或N；

R

每个R

每个虚键独立地为任选的双键。

本发明涉及一种如上所定义的化合物，其中该化合物具有式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IIId)、(IIIe)或(IIIf)，包括任何互变异构和立体化学异构形式、同位素标记的衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中

每个R

每个R

R

本发明涉及一种如上所定义的化合物，其中该化合物具有式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)、(IVf)、(IVg)、(IVh)、(IVi)、(IVj)、(IVk)、(IVl)、(IVm)、(IVn)、(Ivo)、(IVp)或(IVq)，包括任何互变异构和立体化学异构形式、同位素标记的衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中

X、R

本发明涉及一种如上所定义的化合物，其中该化合物具有式(Va)或(Vb)，包括任何互变异构和立体化学异构形式、同位素标记的衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中，

X、R

本发明涉及一种式(VI)的化合物，包括任何互变异构和立体化学异构形式、同位素标记的衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，

其中X、R

本发明涉及一种式(VI)的化合物，包括任何互变异构和立体化学异构形式、同位素标记的衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中，

X为4-7元非芳族杂环；

R

R

R

R

所述硫，如果存在的话，被二氧代基、或被氧代基和亚氨基取代；

所述一个、两个或三个氮，如果存在的话，能够各自独立地任选

地被C

这些环的碳原子中的任一者能够任选地被C

氧基、C

R

R

本公开涉及一种式(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)、(VIId)、(VIIe)或(VIIf)的化合物，包括任何互变异构和立体化学异构形式、同位素标记的衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中，

每个Q独立地为CH或N；

每个Z独立地为CH或N；

R

本发明涉及一种式(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)、(VIIId)、(VIIIe)或(VIIIf)的化合物，包括任何互变异构和立体化学异构形式、同位素标记的衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中

R

X、R

本发明涉及一种式(IXa)、(IXb)、(IXc)、(IXd)、(IXe)、(IXf)、(IXg)、(IXh)、(IXi)、(IXj)、(IXk)、(IXl)、(IXm)、(IXn)、(IXo)、(IXp)或(IXq)的化合物，包括任何互变异构和立体化学异构形式、同位素标记的衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中，

X、R

本发明涉及一种式(VI)的化合物，包括任何互变异构和立体化学异构形式、同位素标记的衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中，

R

X、R

本发明涉及一种式(Xa)或(Xb)的化合物，包括任何互变异构和立体化学异构形式、同位素标记的衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

其中，

X、R

本发明特别涉及一种化合物，包括任何互变异构和立体化学异构形式、同位素标记的衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中该化合物选自权利要求中列出的化合物。

本发明进一步涉及包含本文所公开的化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。

本发明进一步涉及在治疗中使用的本文所公开的任何化合物。

本发明进一步涉及本文所公开的任何化合物，在预防和/或治疗由细胞周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)介导的疾病状态或病状中使用。

本发明进一步涉及用于上文所公开的用途的任何化合物，其中由CDK7介导的疾病状态或病状为选自以下的增殖性疾病：癌症、白血病、急性骨髓性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性淋巴母细胞白血病(ALL)、T细胞急性淋巴母细胞白血病(T-ALL)、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、骨癌、骨肉瘤、尤因肉瘤(Ewing’s sarcoma)、乳腺癌、三阴性乳腺癌(TNBC)、脑癌、神经母细胞瘤、肺癌、小细胞肺癌(SCLC)、大细胞肺癌、良性赘生物、血管生成、炎性疾病、类风湿性关节炎、自身炎性疾病或自体免疫性疾病。

本发明还涉及本文所公开的任何化合物用于制备用于预防或治疗增殖性疾病的药物的用途。

增殖性疾病可以为癌症、白血病、急性骨髓性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性淋巴母细胞白血病(ALL)、T细胞急性淋巴母细胞白血病(T-ALL)、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、骨癌、骨肉瘤、尤因肉瘤、乳腺癌、三阴性乳腺癌(TNBC)、脑癌、神经母细胞瘤、肺癌、小细胞肺癌(SCLC)、大细胞肺癌、良性赘生物、血管生成、炎性疾病、类风湿性关节炎、自身炎性疾病或自体免疫性疾病。

本发明还涉及一种用于预防或治疗由CDK7介导的疾病状态或病状的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如本文所公开的化合物。

这些疾病或病状选自增殖性疾病、癌症、白血病、急性骨髓性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性淋巴母细胞白血病(ALL)、T细胞急性淋巴母细胞白血病(T-ALL)、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤、骨癌、骨肉瘤、尤因肉瘤、乳腺癌、三阴性乳腺癌(TNBC)、脑癌、神经母细胞瘤、肺癌、小细胞肺癌(SCLC)、大细胞肺癌、良性赘生物、血管生成、炎性疾病、类风湿性关节炎、自身炎性疾病或自体免疫性疾病。

受试者可以为哺乳动物。

本发明还涉及一种调节CDK7活性的体外方法，包括使CDK7蛋白或其部分与如本文所公开的化合物接触。

本说明书中提及的所有出版物、专利、专利申请和公布的核苷酸和氨基酸序列(例如，可在GenBank或其他数据库中获得的序列)均以引用的方式并入本文，其程度如同每个单独的出版物、专利、专利申请或公布的核苷酸和氨基酸序列被具体地和单独地指示以引用的方式并入本文一样。

具体实施方式

除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与所要求保护的主题所属的通常理解相同的含义。在引用URL或其他此类标识符或地址的情况下，应当理解，此类标识符可以改变，并且因特网上的特定信息可以不断变化，但是通过搜索因特网可以找到等效信息。对其的引用证明了此类信息的可用性和公众传播。

应当理解，前述一般描述和以下详细描述仅为示例性和说明性的，并且不对所要求保护的任何主题构成限制。

在本申请中，除非另外特别说明，否则单数的使用包括复数。必须注意，除非上下文明确地指明，否则如本说明书和所附权利要求所用，单数形式“一个”、“一种”、“该”和“所述”包括复数指代物。在本申请中，除非另外说明，否则“或”的使用意指“和/或”。

当前面使用“约”将值表示为近似值时，应当理解，该具体值构成了另一个实施方案。如本文所用，“约X”(其中X为数值)优选地指所引用值±10％，包括端值在内。例如，短语“约8”是指7.2至8.8的值，包括端值在内；又如，短语“约8％”是指7.2％至8.8％的值，包括端值在内。在存在的情况下，所有范围均包括端值在内并且是可组合的。例如，当引用“1至5”的范围时，所引用的范围应当理解为包括“1至4”、“1至3”、“1至2”、“1至2和4至5”、“1至3和5”等范围。此外，当肯定地提供替代方案的列表时，此类列表也可包括其中可能排除替代方案中的任一个的实施方案。例如，当描述“1至5”的范围时，此类描述可涵盖其中排除1、2、3、4或5中的任一项的情形；因此，对“1至5”的引用可涵盖“1和3至5，但不包括2”，或者仅仅是“其中不包括2”。

本文给出的一些数量表述没有用术语“约”修饰。应当理解，无论是否明确地使用了术语“约”，本文所给出的每个量都意在指代实际的给定值，并且还意在指代由本领域的普通技术人员可合理推测出的这些给定值的近似值，包括这些给定值的由实验和/或测量条件和可接受的误差容限所引起的近似值。

如本文所用，表述“一个或多个”是指至少一个，例如一个、两个、三个、四个、五个或更多个，只要可能并且取决于上下文。

此外，使用的术语“包括”以及其它形式，如“包括”、“包含”和“含有”不是限制性的。

本文所用的章节标题仅用于组织目的，而不应被解释为限制所描述的主题。

标准化学术语的定义可以在参考文献中找到，包括但不限于Carey and Sundberg“Advanced Organic Chemistry 4

除非提供具体定义，否则本文所述的分析化学、合成有机化学以及医学和药物化学所采用的命名法以及实验室程序和技术是本领域公认的那些。标准技术可以用于化学合成、化学分析、药物制备、配制和递送以及患者的治疗。标准技术可以用于重组DNA、寡核苷酸合成以及组织培养和转化(例如，电穿孔、脂质转染)。反应和纯化技术可以例如使用制造商说明书的试剂盒或如本领域通常完成的或如本文所述来进行。前述技术和程序通常可以按照常规方法进行，并且如在本说明书的全文中所引用和讨论的各种一般和更具体的参考文献中所述。

应当理解，本文所述的方法和组合物不限于本文所述的特定方法、方案、细胞系、构建体和试剂，并且因此可以变化。还应当理解，本文所用的术语只是为了描述具体实施方案的目的，并非旨在限制本文所述的方法、化合物、组合物的范围。

在上文和下文中，术语“式(I)的化合物”意指包括其加成盐、溶剂化物和立体异构体。

如本文所用，“C

术语“卤基”或另选地“卤素”是指氟、氯、溴和碘。

“烷基”基团可以具有1至6个碳原子(在本文中出现时，诸如“1至6”的数值范围是指给定范围中的每个整数；例如，“1至6个碳原子”意指该烷基基团可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等组成，至多包含6个碳原子，但本发明的定义还涵盖在未指定数值范围的情况下出现的术语“烷基”)。本文所述的化合物的烷基基团可以指定为“C

例如，在本文中作为基团或基团的一部分使用的术语“C

术语“烯基”是指其中烷基基团的至少两个原子形成不是芳族基团的一部分的双键的烷基类型。烯基基团的非限制性示例包括-CH＝CH

术语“炔基”是指其中烷基基团的至少两个原子形成三键的烷基基团的类型。炔基基团的非限制性示例包括-C≡CH、-C≡CCH

“烷氧基”是指“-O-烷基”基团，其中烷基如本文所定义。

在本文中作为基团或基团的一部分使用的术语“C

在本文中作为基团或基团的一部分使用的术语“羟基C

术语“卤代烷基”是指其中一个或多于一个氢原子被一个或多个卤素替代的如本文所定义的烷基基团。术语“卤代烷基”包括“卤代C

术语“杂烷基”是指其中一个或多个骨架链原子选自除碳以外的原子，例如氧、氮、硫、磷、硅或它们的组合的烷基。杂原子可以位于杂烷基基团的任何内部位置。示例包括但不限于-CH

在本文中作为基团或基团的一部分使用的术语“卤代C

术语“氟烷基”和“氟烷氧基”分别包括被一个或多个氟原子取代的烷基和烷氧基基团。氟烷基的非限制性示例包括-CF

如本文所用，术语“氰基C

“氨基”是指-NH

术语“烷基胺”或“烷基氨基”是指-N(烷基)

术语“羧基(carboxy)”或“羧基(carboxyl)”是指-CO

除非上下文另有说明，否则本文所用的术语“碳环基”包括芳族、非芳族、不饱和、部分饱和和完全饱和的碳环系。一般来讲，除非上下文另有说明，否则此类环系可以为单环或双环或桥接的，并且可以含有例如3至12个环成员，或4至10个环成员，或更通常5至10个环成员。提及3至6个环成员包括环中的3、4、5或6个原子，提及4至7个环成员包括环中的4、5、6或7个原子，并且提及4至6个环成员包括环中的4、5或6个原子。单环碳环基环系的示例为含有3、4、5、6、7和8个环成员，更通常3至7个环成员，并且优选地4、5、6或7个环成员，更优选地5或6个环成员的环系。双环碳环基环系的示例为含有8、9、10、11和12个环成员，并且更通常9或10个环成员的那些。在本文中提及碳环基环系的情况下，除非上下文另外指明，否则碳环基环可以任选地被一个或多个如本文所述的取代基取代(即未取代或取代)。3至12元碳环的具体示例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、苯基萘基、茚基、四氢萘基、薁基、降冰片烷(1,4-内-亚甲基-环己烷)、金刚烷环系。

术语“芳族”是指具有包含4n+2π电子的离域π电子体系的平面环，其中n为整数。芳族环可以由五个、六个、七个、八个、九个或多于九个原子形成。芳族可以为任选取代的。术语“芳族”包括芳基基团(例如，苯基、萘基)和杂芳基基团(例如，吡啶基、喹啉基)。

除非上下文另有说明，术语“非芳族基团”包括没有芳族特征的不饱和环系、部分饱和和完全饱和的杂环基环系。

术语“不饱和”和“部分饱和”是指其中环结构含有共享多于一个价键的原子的环，即该环含有至少一个多重键，例如C＝C、C℃或N＝C键。

术语“完全饱和”是指其中环原子之间没有多重键的环。饱和杂环基基团包括哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪。部分饱和的杂环基基团包括吡唑啉类，例如2-吡唑啉和3-吡唑啉。

碳环基环系可以为芳基环系。

如本文所用，术语“芳基”是指碳环基芳族基团并且包括多环(例如双环)环系，其中一个或多个环为非芳族的，条件是至少一个环为芳族的。在此类多环体系中，环系可以通过芳族环或通过非芳族环附接到化合物的剩余部分。术语“芳基”包括苯基、萘基(naphthyl)或萘基(naphthalenyl)、茚基和四氢萘基。根据结构，芳基基团可以为单价基团或二价基团(即亚芳基基团)。

术语“环烷基”是指单环或多环非芳族基团，其中每一个成环原子(即，骨架原子)均为碳原子。环烷基可以为饱和的或部分不饱和的。“环烷基”的示例为“C

术语“杂环基”、“杂环烷基”或“杂脂环”基团是指如本文所定义的碳环基，该碳环基含有至少一个通常选自氮、氧或硫的杂原子，特别是含有至多5个、至多4个、至多3个、至多2个或单个杂原子。在本文中提及杂环基环系的情况下，除非上下文另外说明，否则杂环基环可以任选地被一个或多个如本文所述的取代基取代(即未取代或取代)。该基团可以与芳基或杂芳基稠合。杂环烷基基团(也称为非芳族杂环)的例示性示例包括：

术语杂脂环族还包括糖类的所有环形式，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。除非另有说明，否则杂环烷基在环中具有2至10个碳。应当理解，当提及杂环烷基中的碳原子数时，杂环烷基中的碳原子数与构成杂环烷基的原子(包括杂原子)(即，杂环烷基环的骨架原子)的总数不同。

杂环基环系可以为具有5至12个环成员、更通常5至10个环成员的杂芳基环系。

术语“杂芳基”在本文中用于表示具有芳族特性的杂环基环系。术语“杂芳基”包括多环(例如双环)环系，其中一个或多个环为非芳族的，条件是至少一个环为芳族的。在此类多环体系中，环系可以通过芳族环或通过非芳族环附接到化合物的剩余部分。

杂芳基基团的示例为含有五至十二个环成员，并且更通常五至十个环成员的单环和双环基团。杂芳基基团可以为例如五元或六元单环或由稠合的五元环和六元环或两个稠合的六元环或两个稠合的五元环形成的双环结构。杂芳基环系可以含有至多约五个通常选自氮、氧和硫的杂原子。通常，杂芳基环将含有至多4个杂原子，更通常至多3个杂原子，更通常至多2个，例如单个杂原子。在一个实施方案中，杂芳基环含有至少一个环氮原子。杂芳基环中的氮原子可以是碱性的，如在咪唑或吡啶的情况下，或者基本上是非碱性的，如在吲哚或吡咯氮的情况下。一般来讲，杂芳基基团中存在的碱性氮原子(包括环的任何氨基基团取代基)的数目将小于五。

五元杂芳基基团的示例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、

六元杂芳基基团的示例包括但不限于吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和三嗪基基团。

双环杂芳基基团可以为例如选自以下的基团：与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的苯环；与含有0、1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的吡啶环；与含有0、1或2个环杂原子的5或6元环稠合的嘧啶环；与含有0、1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的吡咯环；与含有0、1或2个环杂原子的5或6元环稠合的吡唑环；与含有0、1或2个环杂原子的5或6元环稠合的咪唑环；与含有0、1或2个环杂原子的5或6元环稠合的

含有与另一个五元环稠合的五元环的双环杂芳基基团的具体示例包括但不限于咪唑并噻唑基(例如咪唑并[2,1-b]噻唑)和咪唑并咪唑基(例如咪唑并[1,2-a]咪唑)。

含有与五元环稠合的六元环的双环杂芳基基团的具体示例包括但不限于苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并

含有两个稠合的六元环的双环杂芳基基团的具体示例包括但不限于喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、色满基、异色满基、硫代色满基、苯并吡喃基、苯并二

含有两个稠合的六元环的双环杂芳基基团的具体示例包括但不限于喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并吡喃基、苯并二

含有芳族环和非芳族环的多环杂芳基基团的示例包括四氢异喹啉基、四氢喹啉基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、2,3-二氢-苯并[1,4]二

含氮杂芳基环必须含有至少一个环氮原子。此外，每个环可以含有至多约四个通常选自氮、硫和氧的其他杂原子。通常，杂芳基环将含有至多3个杂原子，例如1、2或3个，更通常至多2个氮，例如单个氮。杂芳基环中的氮原子可以是碱性的，如在咪唑或吡啶的情况下，或者基本上是非碱性的，如在吲哚或吡咯氮的情况下。一般来讲，杂芳基基团中存在的碱性氮原子(包括环的任何氨基基团取代基)的数目将小于五。

含氮杂芳基基团的示例包括但不限于吡啶基、吡咯基、咪唑基、

含有芳族环和非芳族环的含氮多环杂芳基基团的示例包括四氢异喹啉基、四氢喹啉基和二氢吲哚基。

非芳族杂环基基团的示例为具有3至12个环成员，更通常5至10个环成员的基团。例如，此类基团可以为单环或双环的，并且通常具有1至5个通常选自氮、氧和硫的杂原子环成员(更通常为1、2、3或4个杂原子环成员)。杂环基基团可以含有例如环醚部分(例如，如在四氢呋喃和二

具体示例包括吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷基(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、氮杂环丁烷基、吡喃基(2H-吡喃基或4H-吡喃基)、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、二氢噻唑基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二

在含氮非芳族杂环基环中，该环必须含有至少一个环氮原子。

含氮非芳族杂环基基团的具体示例包括氮丙啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷基(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、二氢噻唑基、咪唑啉基、

3至6元单环饱和杂环基的具体示例包括吗啉基、硫代吗啉基、二

3至6元单环杂环基的具体示例包括吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷基(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、咪唑烷基、吡唑烷基、

3至12元杂环的具体示例包括吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷基(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、咪唑烷基、吡唑烷基、

5至6元芳族杂环的具体示例包括但不限于吡咯基、呋喃基、苯硫基、咪唑基、呋咱基(furazanyl)、

杂环基和碳环基环还包括桥接环系，例如桥接环烷烃，例如降冰片烷(1,4-内-亚甲基-环己烷)、金刚烷、氧杂金刚烷；桥接吗啉环，诸如8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷；桥接哌嗪环，诸如3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷；桥接哌啶环，诸如1,4-亚乙基哌啶。对于稠合环系和桥接环系之间的区别的解释，参见Jerry March的Advanced Organic Chemistry，第4版，WileyInterscience，第131-133页，1992。

向环系中划的线指示该键可以附接到任何合适的且可用的环原子。

术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件可能发生或可能不发生。该术语包括事件可能发生或可能不发生的情况。

在本公开的化合物中，在绘制的式中用“*”表示的碳原子为手性中心。当碳原子用“(R*)”表示时，它是指其为纯对映体，但不知道它是R对映体还是S对映体。类似地，当碳原子用“(S*)”表示时，它是指其为纯对映体，但不知道它是R对映体还是S对映体。

术语“键”或“单键”是指两个原子之间的化学键，或者当通过键接合的原子被认为是较大子结构的一部分时两个部分之间的化学键。

术语“部分”是指分子的特定链段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子中的化学实体。

如本文所用，取代基“R”单独出现且没有指定数字，是指选自烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂环烷基的取代基。

如果没有明确定义，则术语“任选取代的”或“取代的”是指所提及的基团可以被一个或多个另外的基团取代，该另外的基团单独且独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-OH、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、-CN、炔基、C

如本文所用，术语“治疗有效量”是指当施用于有需要的哺乳动物时，有效地至少部分改善或至少部分预防本文所述的疾病、病症或病状的活性化合物或药剂的量。

如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及通过组合指定量的指定成分而直接或间接得到的任何产品。

如本文所用，术语“表达”包括将多核苷酸转录成mRNA并翻译成肽、多肽或蛋白质的过程。

术语“活化剂”在本说明书中用于表示导致指定受体活化的任何分子种类，而无论该种类本身是否与受体结合或该种类的代谢物是否与受体结合。因此，活化剂可以为受体的配体，或者它可以为代谢成受体的配体的活化剂，即在组织中形成并且为实际配体的代谢物。

如本文所用，术语“拮抗剂”是指与受体结合并随后降低激动剂诱导的受体转录活性的小分子试剂。

如本文所用，术语“激动剂”是指在不存在已知激动剂的情况下与受体结合并随后增加受体转录活性的小分子药剂。

如本文所用，术语“反向激动剂”是指与受体结合并随后降低在不存在已知激动剂的情况下存在的受体转录活性基础水平的小分子药剂。

如本文所用，术语“调节”是指与靶直接或间接相互作用以改变靶的活性，包括(仅举例而言)增强靶的活性、抑制靶的活性、限制靶的活性或延伸靶的活性。

术语“受试者”或“患者”包括哺乳动物。哺乳动物的示例包括但不限于哺乳动物类的任何成员：人、非人灵长类动物如黑猩猩、以及其他猿和猴物种：家畜，诸如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜，诸如兔、犬和猫；实验动物，包括啮齿动物，诸如大鼠、小鼠和豚鼠等。在一个方面，哺乳动物为人。本领域技术人员认识到，降低一种哺乳动物的病状严重程度的疗法可预测该疗法对另一种哺乳动物的效果。

如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括缓解、减轻或改善疾病或病状的至少一种症状，预防另外的症状，抑制疾病或病状，例如阻止疾病或病状的发展、缓解疾病或病状、引起疾病或病状的消退、缓解由疾病或病状引起的病况、或预防性和/或治疗性地停止疾病或病状的症状。

“增殖性疾病”是指由于细胞的增殖引起的异常生长或扩展而发生的疾病。增殖性疾病可能与以下因素有关：1)正常静止细胞的病理性增殖；2)细胞从其正常位置的病理性迁移(例如，肿瘤细胞的转移)；3)蛋白水解酶如基质金属蛋白酶(例如，胶原酶、明胶酶和弹性蛋白酶)的病理性表达；或4)病理性血管生成，如增殖性视网膜病和肿瘤转移。示例性增殖性疾病包括癌症(即“恶性赘生物”)、良性赘生物、血管生成、炎性疾病、自身炎性疾病和自体免疫性疾病。

术语“赘生物”和“肿瘤”在本文中可互换使用，并且是指异常的组织块，其中该组织块的生长超过正常组织的生长，并且与正常组织的生长不协调。赘生物或肿瘤可能是“良性的”或“恶性的”，这取决于以下特征：细胞分化程度(包括形态和功能性)、生长速率、局部侵袭和转移。“良性赘生物”通常是分化良好的，其特征性生长慢于恶性赘生物，并且仍局限于原发部位。此外，良性赘生物不具有浸润、侵袭或转移至远处部位的能力。示例性的良性赘生物包括但不限于脂肪瘤、软骨瘤、腺瘤、肢端血管瘤、老年性血管瘤、脂溢性角化病、雀斑样痣和皮脂腺增生。在某些情况下，某些“良性”肿瘤随后可能会发展成恶性赘生物，这可能是由肿瘤的赘生性细胞亚群中的额外遗传变化引起的，并且这些肿瘤被称为“恶变前赘生物”。示例性的恶变前赘生物为畸胎瘤。相比之下，“恶性赘生物”通常是分化不良的(发育不全)，并且其特征在于快速生长，伴有周围组织的进行性浸润、侵袭和破坏。此外，恶性赘生物通常具有转移至远端部位的能力。

如本文所用，术语“癌症”是指恶性赘生物。示例性癌症包括但不限于听神经瘤；腺癌；肾上腺癌；肛门癌；血管肉瘤(例如，淋巴管肉瘤、淋巴管内皮细胞肉瘤、血管肉瘤)；阑尾癌；良性单克隆丙球蛋白病；胆道癌(例如，胆管癌)；膀胱癌；乳腺癌(例如，乳腺腺癌、乳腺乳头状癌、乳腺癌、乳腺髓样癌)；脑癌(例如，脑膜瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤(例如，星形细胞瘤、少突神经胶质瘤)、髓母细胞瘤)；支气管癌；类癌瘤；宫颈癌(例如，宫颈腺癌)；绒毛膜癌；脊索瘤；颅咽管瘤；结肠直肠癌(例如，结肠癌、直肠癌、结肠直肠腺癌)；结缔组织癌；上皮癌；室管膜瘤；内皮肉瘤(例如，卡波西肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、多发性特发性出血性肉瘤)；子宫内膜癌(例如子宫癌、子宫肉瘤)；食道癌(例如，食道腺癌、巴雷特腺癌(Barrett’s adenocarcinoma))；尤因肉瘤；眼癌(例如，眼内黑素瘤、成视网膜细胞瘤)；常见的高嗜酸性粒细胞增多症；胆囊癌；胃癌(例如，胃腺癌)；胃肠道间质瘤(GIST)；生殖细胞癌；头颈癌(例如，头颈部鳞状细胞癌、口腔癌(例如，口腔鳞状细胞癌)、咽喉癌(例如，喉癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌))；造血细胞癌(例如，白血病如急性淋巴细胞白血病(ALL)(例如，B细胞ALL、T细胞ALL)、急性骨髓性白血病(AML)(例如，B细胞AML、T细胞AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)(例如，B细胞CML、T细胞CML)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)(例如，B细胞CLL、T细胞CLL))；淋巴瘤如霍奇金淋巴瘤(HL)(例如，B细胞HL、T细胞HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)(例如，B细胞NHL，诸如弥散性大细胞淋巴瘤(DLCL)(例如，弥散性大B细胞淋巴瘤)、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区B细胞淋巴瘤(例如，粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、淋巴节边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤)、原发纵隔B细胞淋巴瘤、柏基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、淋巴浆细胞淋巴瘤(即，华氏巨球蛋白血症(

术语“血管生成”是指新血管的形成和生长。正常的血管生成发生在受试者的健康身体中，用于愈合伤口和在损伤后恢复流向组织的血流。健康身体通过多种方式控制血管生成，例如刺激血管生成的生长因子和血管生成抑制剂。许多疾病状态，诸如癌症、糖尿病性失明、年龄相关性黄斑变性、类风湿性关节炎和牛皮癣的特征在于异常(即，增加或过度)的血管生成。异常血管生成是指比正常身体内的血管生成大的血管生成，特别是与正常血管生成(例如，月经或伤口愈合)无关的成人体内的血管生成。异常血管生成可以提供新血管来滋养患病组织和/或破坏正常组织，并且在癌症的情况下，新血管可以允许肿瘤细胞逃逸到循环中并停留在其他器官中(肿瘤转移)。

如本文所用，“炎性疾病”是指由炎症引起、由炎症导致或导致炎症的疾病。术语“炎性疾病”还可以指失调的炎性反应，其引起巨噬细胞、粒细胞和/或T淋巴细胞的过度应答，导致异常组织损伤和/或细胞死亡。炎性疾病可以为急性或慢性炎性病状，并且可以由感染或非感染性原因引起。炎性疾病包括但不限于动脉粥样硬化、动脉硬化症、自体免疫性疾病、多发性硬化、系统性红斑狼疮、风湿性多肌痛(PMR)、痛风性关节炎、退行性关节炎、腱炎、滑囊炎、银屑病、囊性纤维化、关节骨炎、类风湿性关节炎、发炎性关节炎、舍格伦综合症(Sjogren's syndrome)、巨细胞性动脉炎、进行性全身性硬化(硬皮病)、强直性脊柱炎、多发性肌炎、皮肌炎、天疱疮、类天疱疮、糖尿病(例如，I型)、重症肌无力、桥本甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、格雷夫斯病(Graves'disease)、古德巴斯捷氏病(Goodpasture's disease)、混合性结缔组织病、硬化性胆管炎、炎性肠病、克罗恩病(Crohn's disease)、溃疡性结肠炎、恶性贫血、炎性皮肤病、普通型间质性肺炎(UIP)、石棉沉着病、硅沉着病、支气管扩张症、铍中毒、滑石沉着病、肺尘埃沉着病、结节病、脱屑性间质性肺炎、淋巴细胞性间质性肺炎、巨细胞间质性肺炎、细胞间质性肺炎、外源性变应性肺泡炎、韦格纳肉芽肿(Wegener's granulomatosis)和脉管炎的相关形式(颞动脉炎和结节性多动脉炎)、炎症性皮肤病、肝炎、迟发型过敏性反应(例如，毒叶藤皮炎)、肺炎、呼吸道炎症、成人型呼吸窘迫综合征(ARDS)、脑炎、立即性过敏反应、气喘、花粉症、过敏症、急性过敏反应、风湿热、肾小球肾炎、肾盂肾炎、蜂窝织炎、膀胱炎、慢性胆囊炎、局部缺血(缺血性损伤)、再灌注损伤、同种异体移植排斥、宿主抗移植物排斥、阑尾炎、动脉炎、睑炎、细支气管炎、支气管炎、子宫颈炎、胆管炎、绒膜羊膜炎、结膜炎、泪腺炎、皮肤肌炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、龈炎、回肠炎、虹膜炎、喉炎、脊髓炎、心肌炎、肾炎、脐炎、卵巢炎、睾丸炎(orchitis)、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎、直肠炎、前列腺炎、鼻炎、输卵管炎、窦炎、口炎、滑膜炎、睾丸炎(testitis)、扁桃体炎、尿道炎、膀胱炎、葡萄膜炎、阴道炎、脉管炎、外阴炎、外阴阴道炎、脉管炎、慢性支气管炎、骨髓炎、视神经炎、颞动脉炎、横贯性脊髓炎、坏死性筋膜炎和坏死性小肠结肠炎。

如本文所用，“自体免疫性疾病”是指由受试者身体针对体内正常存在的物质和组织的不适当免疫应答引起的疾病。换句话说，免疫系统将身体的某个部分误认为病原体并攻击其自身的细胞。这可能局限于某些器官(例如，在自体免疫性甲状腺炎中)或涉及不同部位的特定组织(例如，可能影响肺部和肾两者中的基底膜的古德巴斯捷氏病)。自体免疫性疾病的治疗通常使用免疫抑制，例如降低免疫应答的药物。示例性自体免疫性疾病包括但不限于肾小球肾炎、古德帕斯丘综合征(Goodpasture'ssyndrome)、坏死性血管炎、淋巴结炎、结节性多动脉炎、系统性红斑狼疮、类风湿、关节炎、牛皮癣性关节炎、系统性红斑狼疮、牛皮癣、溃疡性结肠炎、全身性硬化症、皮肌炎/多发性肌炎、抗磷脂抗体综合征、硬皮病、寻常型天疱疮、ANCA相关脉管炎(例如，韦格纳肉芽肿、显微镜下多脉管炎)、葡萄膜炎、舍格伦综合症、克罗恩病、莱特尔综合征(Reiter's syndrome)、强直性脊柱炎、莱姆关节炎(Lyme arthritis)、格-巴二氏综合征(Guillain-Barrésyndrome)、桥本甲状腺炎和心肌病。

术语“自身炎性疾病”是指与自体免疫性疾病类似但不同的一类疾病。自身炎性疾病和自体免疫性疾病共有的共同特征在于这两组病症都是由免疫系统攻击受试者自身组织引起的并导致炎症增加。在自身炎性疾病中，受试者的先天免疫系统由于未知原因导致炎症。先天免疫系统即使从未在受试者体内遇到自身抗体或抗原也会做出反应。自身炎性病症的特征在于炎症的剧烈发作，这导致诸如发烧、皮疹或关节肿胀的症状。这些疾病还带有淀粉样变性的风险，这是一种重要器官中血液蛋白的潜在致命积累。自身炎性疾病包括但不限于家族性地中海热(FMF)、新生儿发作的多系统性炎性疾病(NOMID)、肿瘤坏死因子(TNF)相关周期综合征(TRAPS)、白细胞介素-1受体拮抗剂缺乏症(DIRA)和贝赫切特氏病(

术语“生物样品”是指任何样品，包括组织样品(诸如组织切片和组织的针刺活检)；细胞样品(例如，细胞涂片(诸如巴氏涂片或血液涂片)或通过显微解剖获得的细胞样品)；完整生物体的样品(诸如酵母或细菌的样品)；或细胞级分、碎片或细胞器(诸如通过裂解细胞并通过离心或其他方式分离其组分而获得的)。生物样品的其他示例包括血液、血清、尿液、精液、粪便物、脑脊液、间质液、黏液、泪液、汗液、脓液、活检组织(例如，通过手术活检或针刺活检获得的)、乳头抽吸物、乳汁、阴道液、唾液、拭子(诸如口腔拭子)或含有源自第一生物样品的生物分子的任何材料。生物样品还包括转基因的那些生物样品，诸如转基因卵母细胞、精细胞、胚泡、胚胎、胎儿、供体细胞或细胞核。

在上文和下文中，术语“式(I)、(II)、(IIIa)、(IIIb)、(IVa)、(IVb)、(Va)、(Vb)的化合物”、“本公开或本发明的化合物”、“本文提供的化合物”或类似术语意在包括其加成盐、溶剂化物和立体异构体。

在某些实施方案中，本文提供的化合物具有一个或多个立构中心，并且每个中心独立地以R构型或S构型存在。本文提供的化合物包括所有的非对映体、对映体、阻转异构体和差向异构形式以及它们的适当混合物。如果需要，通过诸如立体选择性合成和/或通过手性色谱柱分离立体异构体的方法来获得立体异构体。在一些实施方案中，本公开的化合物作为单一对映体使用。在一些实施方案中，本公开的化合物作为外消旋混合物使用。在一些实施方案中，本公开的化合物具有围绕单键的受阻旋转，产生阻转异构体。

在一些情况下，化合物可以作为互变异构体存在。所有互变异构体都包括在本文所提供化合物的范围内。

为了避免疑问，当化合物可以以几种几何异构体或互变异构体形式中的一者存在并且仅具体描述或显示一种时，仍然包括所有其他形式。互变异构体形式的示例包括例如酮形式、烯醇形式和烯醇化物形式，如在例如以下互变异构体对中：酮/烯醇(如下所示)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/烯二胺、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇和硝基/酸式硝基。

此类形式，只要它们可以存在，旨在被包括在本文提供的化合物的范围内。由此可见，单一化合物可以立体异构体和互变异构体的形式存在。

在本文所述的化合物含有一个或多个手性中心并且可以以两种或更多种旋光异构体的形式存在的情况下，除非上下文另外要求，否则提及本文所述的化合物包括其所有旋光异构体形式(例如，对映体、差向异构体和非对映异构体)，作为单独的旋光异构体，或者两种或更多种旋光异构体的混合物(例如，外消旋混合物)。当化合物具有多于一个手性中心并且一个手性中心被表示为具有绝对立体构型时，除非上下文另有要求，否则其他手性中心包括所有旋光异构体形式，作为单独的旋光异构体或，或者其两种或更多种旋光异构体的混合物(例如，外消旋混合物)。旋光异构体可以通过它们的旋光性来表征和鉴定(即，作为+异构体和-异构体，取决于它们旋转平面偏振光的方向，或d异构体和l异构体)，或者它们可以使用由Cahn、Ingold和Prelog开发的“R和S”命名法根据它们的绝对立体化学来表征，参见Jerry March的Advanced Organic Chemistry，第4版，John Wiley&Sons,NewYork,1992，第109-114页，并且还可参见Cahn,Ingold&Prelog(1966)Angew.Chem.Int.Ed.Engl.,5,385-415。例如，绝对构型未知的拆分的对映体可以根据其旋转平面偏振光的方向由(+)或(–)指定。

旋光异构体可以通过多种技术分离，包括手性色谱法(在手性载体上的色谱法)，并且这些技术是本领域技术人员熟知的。作为手性色谱法的替代方法，旋光异构体可以通过与手性酸如(+)-酒石酸、(-)-焦谷氨酸、(-)-二-甲苯酰基-L-酒石酸、(+)-扁桃酸、(-)-苹果酸和(-)-樟脑磺酸形成非对映异构体盐，通过优先结晶分离非对映异构体，并然后解离盐得到游离碱的单个对映体来分离。

在化合物以两种或更多种异构体形式存在的情况下，一种异构体形式(例如一对对映体中的一种对映异构体)可以表现出优于另一种异构体形式(例如优于另一种对映体)，例如在生物活性方面。因此，在某些情况下，可能需要仅使用一对对映体中的一种对映体，或仅使用多种非对映异构体中的一种非对映异构体作为治疗剂。

当鉴定特定的立体异构体时，这意指所述立体异构体基本上不含其他立体异构体，即与小于50％，优选地小于20％，更优选地小于10％，甚至更优选地小于5％，特别地小于2％以及最优选地小于1％的其他立体异构体相关。因此，当本文所述的化合物例如被指定为(S)时，这意味着该化合物基本上不含(R)异构体；当本文所述的化合物例如被指定为E时，这意味着该化合物基本上不含Z异构体；当本文所述的化合物例如被指定为顺式时，这意味着该化合物基本上不含反式异构体。

如本文所用，具有仅显示为实线的键而不显示为实心楔形或散列楔形键或者以其他方式未指明为在一个或多个原子周围具有特定构型(例如，R、S)的任何化学式设想了每种可能的立体异构体，或者两种或更多种立体异构体的混合物。

术语“立体异构体”、“立体异构形式”或“立体化学异构形式”在上文或下文中可互换使用。

对映体是互为不可重叠镜像的立体异构体。一对对映体的1:1混合物是外消旋体或外消旋混合物。

阻转异构体(或阻转异构体(atropoisomers))是具有特定空间构型的立体异构体，由于大的空间位阻，其产生围绕单键的受限旋转。本文所述的化合物的所有阻转异构形式旨在包括在本发明的范围内。

非对映体(或非对映异构体)是不为对映体的立体异构体，即它们不与镜像相关。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。二价环状(部分)饱和基团上的取代基可以具有顺式或反式构型；例如，如果化合物含有二取代的环烷基基团，则取代基可以是顺式或反式构型。因此，只要化学上可能，本公开包括对映体、阻转异构体、非对映体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体以及它们的混合物。

所有那些术语，即对映体、阻转异构体、非对映体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体以及它们的混合物的含义是技术人员已知的。

本文所述的方法和制剂包括使用具有本文提供的结构的化合物的N-氧化物(如果合适)、结晶形式(也称为多晶型物)、溶剂化物和水合物(也称为假多晶型物)、药学上可接受的盐以及它们的组合，以及这些化合物的具有相同类型的活性的活性代谢物。

在一些实施方案中，本文所述的化合物为各种形式，包括但不限于无定形形式、研磨形式和纳米颗粒形式。此外，本文所述的化合物包括结晶形式，也称为多晶型物。多晶型物包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列。多晶型物通常具有不同的X射线衍射图、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学性质、稳定性和溶解度。各种因素如重结晶溶剂、结晶速率和储存温度可能导致单一晶形形式占主导地位。

在具体实施方案中，本文所述的化合物与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等以溶剂化形式存在。在其他实施方案中，本文所述的化合物以非溶剂化形式存在。

在一些实施方案中，本文所述的化合物包括其溶剂加成形式或晶体形式，特别是溶剂化物或多晶型物。如本文所用，术语“溶剂化物”意指本发明的化合物与一种或多种溶剂分子以及其药学上可接受的加成盐的物理缔合。该物理缔合涉及不同程度的离子键合和共价键合，包括氢键合。在某些情况下，溶剂化物将能够在例如一个或多个溶剂分子掺入在结晶固体的晶格中时分离出来。术语“溶剂化物”旨在既涵盖溶液相溶剂化物又涵盖可分离的溶剂化物。溶剂化物含有化学计量或非化学计量的溶剂，并且可用药学上可接受的溶剂如，水、乙醇、异丙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺等在结晶的过程中形成。当溶剂为水时，形成水合物，或者当溶剂为醇时，形成醇化物。本文所述的化合物可以在它们处于溶液中时发挥它们的生物学效应。

本文所呈现的化合物的盐形式通常是药学上可接受的盐，并且药学上可接受的盐的示例在Berge等人(1977)“Pharmaceutically Acceptable Salts,”J.Pharm.Sci.，第66卷，第1-19页中讨论。然而，非药学上可接受的盐也可制备为中间体形式，然后可将中间体形式转化为药学上可接受的盐。可用于例如纯化或分离本发明的化合物的此类非药学上可接受的盐形式也构成本发明的一部分。

药学上可接受的盐包括药学上可接受的酸和碱加成盐，并且意在包括本文所述的化合物能够形成的治疗活性的无毒酸和碱加成盐形式。

本公开的盐可通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成，这些常规化学方法诸如描述于“Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”,P.Heinrich Stahl(编辑),Camille G.Wermuth(编辑),ISBN:3-90639-026-8，精装本，第388页，2002年8月中的方法。一般来讲，此类盐可通过以下过程制备：使这些化合物的游离酸或碱形式与适当碱或酸在水中或在有机溶剂中或者在这两者的混合物中反应；通常使用非水性介质，诸如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。本发明的化合物可作为单盐或二盐存在，这取决于形成盐的酸的pKa。

药学上可接受的酸加成盐可方便地通过用阴离子形式的此类适当的无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)或有机酸(诸如乙酸、甲磺酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸等)处理碱形式来获得。

适当的阴离子包括例如乙酸盐、2,2-二氯乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐(例如，L-抗坏血酸盐)、L-天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、4-乙酰氨基苯甲酸盐、丁酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、(+)樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸盐、依地酸钙、樟脑磺酸盐、癸酸盐、己酸盐、辛酸盐、碳酸盐、氯化物、肉桂酸盐、柠檬酸盐、环己基氨基磺酸盐(cyclamate)、二盐酸盐、十二烷基硫酸盐、依地酸盐、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐、乙烷-1,2-二磺酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、半乳糖酸盐、龙胆酸盐、葡庚酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、D-葡糖酸盐、葡糖醛酸盐(例如，D-葡糖醛酸盐)、谷氨酸盐(例如，L-谷氨酸盐)、α-氧代戊二酸盐、乙醇酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐、马尿酸盐、海巴明盐(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐(isethionate)、乳酸盐(例如，(+)-L-乳酸盐、(±)-DL-乳酸盐)、乳糖醛酸盐(lactobionate)、苹果酸盐、(-)-L-苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、(±)-DL扁桃酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、甲磺酸盐(methansulfonate)、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐(例如，萘-2-磺酸盐)、萘-1,5-二磺酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐(embonate))、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、丙酸盐、聚半乳糖醛酸盐、L-焦谷氨酸盐、丙酮酸盐、水杨酸盐、4-氨基-水杨酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、(+)-L-酒石酸盐、茶氯酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulphonate)(例如，对甲苯磺酸盐)、甲苯磺酸盐(tosylate)、三乙基碘化物、十一碳烯酸盐、戊酸以及酰化氨基酸和阳离子交换树脂。相反地，所述盐形式可通过用适当的碱处理而转化成游离碱形式。

含有酸性质子的本公开化合物也可通过用适当的阳离子形式的有机碱和无机碱处理而转化成其无毒的金属或胺加成盐形式。适当的碱式盐包括与有机阳离子形成的那些盐，有机阳离子诸如精氨酸、苄星、苄胺、丁胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、二普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、二环己胺、二乙醇胺、二乙胺、乙醇胺、乙胺、乙二胺、赖氨酸、葡甲胺、苯基苄胺、哌嗪、普鲁卡因、三乙胺、氨丁三醇等；与铵离子(即NH

相反地，所述盐形式可通过用适当的酸处理而转化成游离形式。

药学上可接受的盐、多晶型物和/或溶剂化物的筛选和表征可以使用多种技术来完成，包括但不限于热分析、X射线衍射、光谱学、蒸气吸附和显微术。热分析方法涉及热化学降解或热物理过程，包括但不限于多晶型转变，并且此类方法用于分析多晶型形式之间的关系、确定重量损失、发现玻璃化转变温度或用于赋形剂相容性研究。此类方法包括但不限于差示扫描量热法(DSC)、调制差示扫描量热法(MDCS)、热重分析(TGA)以及热重和红外分析(TG/IR)。X射线衍射方法包括但不限于单晶和粉末衍射仪以及同步加速器源。所使用的各种光谱技术包括但不限于拉曼光谱、FTIR、UV-VIS和NMR(液态和固态)。固态NMR(SS-NMR)也被称为魔角旋转NMR或MAS-NMR。各种显微技术包括但不限于偏振光显微术、具有能量分散X射线分析(EDX)的扫描电子显微术(SEM)、具有EDX的环境扫描电子显微术(在气体或水蒸气气氛中)、IR显微术和拉曼显微术。

在一些实施方案中，将本文所述的化合物制备为前药。“前药”是指在体内转化为母体药物的药剂。前药通常是有用的，因为在某些情况下，它们可能比母体药物更容易施用。例如，它们可以通过口服施用而被生物利用，而母体则不能。与母体药物相比，前药在药物组合物中还可以具有改善的溶解度。在一些实施方案中，前药的设计提高了有效的水溶性。在某些实施方案中，在体内施用后，前药被化学转化为该化合物的生物学、药学或治疗活性形式。在某些实施方案中，前药通过一个或多个步骤或过程被酶促代谢为该化合物的生物学、药学或治疗活性形式。

本文所述的化合物的前药包括但不限于酯、醚、碳酸酯、硫代碳酸酯、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、叔胺的季衍生物、N-曼尼希碱、席夫碱(Schiff bases)、氨基酸缀合物、磷酸酯和磺酸酯。参见例如Vivekkumar K.和Bari S.“Prodrug Design”,AcademicPress,2016；Rautio,J.和Laine,K.“Textbook of Drug Design and Development”中的“Prodrugs in Drug Design and Development”,

本文所述的化合物的前药形式包括在权利要求的范围内，其中该前药在体内被代谢以产生如本文所述的本公开的化合物。在一些情况下，本文所述的一些化合物可以为另一种衍生物或活性化合物的前药。

在一些实施方案中，本文公开的化合物上的位点易受各种代谢反应的影响。因此，在代谢反应位置处掺入合适的取代基将减少、最小化或消除代谢途径。在具体实施方案中，降低或消除芳族环对代谢反应的敏感性的合适取代基为(仅举例而言)卤素、氘或烷基基团。

本公开的化合物包括同位素标记(即，具有一个或多个同位素取代)的化合物。这些化合物与本文所呈现的各种化学式和结构中列举的那些化合物相同，但是事实上一个或多个原子被原子质量或质量数不同于在自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子替代。对特定元素的提及在其范围内包括该元素的所有同位素，无论是天然存在的还是合成产生的，无论是具有天然丰度还是以同位素富集形式。例如，对氢的提及在其范围内包括

在整个说明书中，可以选择它们的基团和取代基以提供稳定的部分和化合物。

本文所述的化合物的合成，特别是在实施例部分中，是使用化学文献中所述的手段、使用本文所述的方法或它们的组合来完成的。此外，本文所呈现的溶剂、温度和其他反应条件可以变化。本领域公认的技术和材料描述于例如Fieser and Fieser’s Reagentsfor Organic Synthesis，第1-17卷(John Wiley and Sons,1991)；Rodd的Chemistry ofCarbon Compounds，第1-5卷和增刊(Elsevier Science Publishers,1989)；OrganicReactions，第1-40卷(John Wiley and Sons,1991),Larock’s Comprehensive OrganicTransformations(VCH Publishers Inc.,1989),March,Advanced Organic Chemistry第4版，(Wiley1992)；Carey和Sundberg,Advanced Organic Chemistry第4版，卷A和B(Plenum2000,2001)，和Green和Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis第3版，(Wiley1999)(所有这些文献以引用的方式并入本公开)。用于制备如本文公开的化合物的一般方法可以来源于反应，并且该反应可以使用合适的试剂和条件进行修饰，以引入如本文提供的式中所见的各种部分。

用于合成本文所述的化合物的起始材料和试剂可以合成或可购自商业来源，诸如但不限于Sigma-Aldrich、FischerScientific(Fischer Chemicals)和AcrosOrganics。

在本文所述的反应中，可能有必要保护反应性官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、硫代基或羧基基团，其中这些是最终产物所需要的，以避免它们不必要地参与反应。保护基团用于封闭一些或所有的反应性部分，并防止此类基团参与化学反应，直到保护基团被去除。优选的是，每个保护基团可通过不同方式去除。在完全不同的反应条件下断裂的保护基团满足了差别去除的要求。

保护基团可以通过酸、碱、还原条件(例如，氢解)和/或氧化条件去除。基团诸如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、缩醛和叔丁基二甲基甲硅烷基是酸不稳定的，并且可以用于在用可以通过氢解去除的Cbz基团和碱不稳定的Fmoc基团保护的氨基基团的存在下保护羧基和羟基反应性部分。羧酸和羟基反应性部分可以用碱不稳定基团(诸如但不限于甲基、乙基和乙酰基)在用酸不稳定基团如氨基甲酸叔丁酯或用酸和碱稳定但可水解去除的氨基甲酸酯封端的胺的存在下封端。

羧酸和羟基反应性部分也可以用可水解去除的保护基团如苄基基团封端，而能够与酸形成氢键的胺基基团可以用碱不稳定基团如乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(CBz)和9-芴基亚甲基氧基羰基(Fmoc)来封端。羧酸反应性部分可以通过转化成如本文举例说明的简单酯化合物来保护，其包括转化成烷基酯，或者它们可以用可氧化去除的保护基团诸如2,4-二甲氧基苄基封端，而共存的氨基基团可以用氟不稳定的氨基甲酸甲硅烷基酯封端。

烯丙基封端基团在酸保护基团和碱保护基团的存在下是有用的，因为前者是稳定的并且可以随后通过金属或π酸催化剂去除。例如，烯丙基封端的羧酸可以在酸不稳定的氨基甲酸叔丁酯或碱不稳定的乙酸胺保护基团的存在下用Pd

通常，封端/保护基团可以选自：

其他保护基团，加上适用于保护基团的产生和去除的技术的详细描述都描述于T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，Wiley,Hoboken,New Jersey,2007中，该文献的公开内容以引用的方式并入本文。

技术人员将认识到，下文方案中所示的中间体和最终化合物可以根据本领域技术人员熟知的方法进一步官能化。

一般来讲，式(XVI)的化合物，其中A、R

在方案1中，应用以下反应条件：

1：在合适的温度诸如例如80℃下，在合适的碱诸如例如K

2：在合适的温度诸如例如室温下，在合适的试剂诸如例如三苯基膦和DIAD以及在合适的溶剂诸如例如THF的存在下；

3：在合适的温度诸如例如室温下，在合适的试剂诸如例如铁粉、合适的酸诸如例如AcOH和合适的溶剂诸如例如MeOH的存在下；

4：在合适的温度诸如例如120℃下，在合适的酸诸如例如三氟乙酸的存在下，与合适的溶剂诸如例如1,4-二

5：在合适的温度诸如例如室温下，在合适的试剂诸如二叔丁基脱碳酸酯的存在下，并且在合适的催化剂诸如例如DMAP和碱诸如例如Et

一般来讲，式(XXV)的化合物，其中A、R

在方案2中，应用以下反应条件：

1：在合适的温度诸如例如50℃下，在合适的试剂诸如苄基溴和碱诸如例如K

2：在合适的温度诸如例如110℃下，在合适的碱诸如例如DIPEA和合适的试剂诸如例如tBuOH和DPPA的存在下，与合适的溶剂诸如例如1,4-二

3：在合适的温度诸如例如100℃下，在氮气气氛下，在合适的试剂诸如例如(1-叔丁氧基羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)硼酸频哪醇酯和合适的碱诸如K

4：在合适的温度诸如例如室温下，在合适的催化剂诸如10％Pd/C的存在下，在合适的溶剂诸如甲醇和THF的混合物中，在氢气气氛(大气压)下；

5：在合适的温度诸如例如80℃下，在合适的碱诸如例如K

6：在合适的温度诸如例如室温下，在合适的试剂诸如例如三苯基膦和DIAD以及在合适的溶剂诸如例如THF的存在下；

7(a)：在合适的温度诸如例如室温下，在合适的酸诸如三氟乙酸的存在下，在合适的溶剂诸如DCM中；

7(b)：在合适的温度诸如例如室温下，在合适的试剂诸如二叔丁基脱碳酸酯和合适的碱诸如DIPEA的存在下，在合适的溶剂诸如DCM中；

8：在合适的温度诸如例如80℃下，在合适的催化剂诸如Pd

9：在合适的温度诸如例如室温下，在合适的试剂诸如二叔丁基脱碳酸酯的存在下，并且在合适的催化剂诸如例如DMAP和碱诸如例如Et

一般来讲，式(XXXV)的化合物，其中A、R

在方案3中，应用以下反应条件：

1：在合适的温度诸如例如100℃下，在氮气气氛下，在合适的试剂诸如例如(1-叔丁氧基羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)硼酸频哪醇酯和合适的碱诸如K

2：在合适的温度诸如例如50℃下，在合适的试剂诸如苄基溴和碱诸如例如K

3：在合适的温度诸如例如100℃下，在合适的试剂诸如氨基甲酸叔丁酯和碱诸如Cs

4：在合适的温度诸如例如室温下，在合适的催化剂诸如10％Pd/C的存在下，在合适的溶剂诸如甲醇中，在氢气气氛(大气压)下；

5：在合适的温度诸如例如5℃下，在合适的试剂诸如硼氢化钠和合适的溶剂诸如MeOH中；

6：在合适的温度诸如例如0℃和室温之间下，在合适的试剂诸如亚硫酰氯的存在下，并且在合适的溶剂诸如DCM中；

7：在合适的温度诸如例如80℃下，在合适的碱诸如K

8：在合适的温度诸如例如室温下，在合适的试剂诸如例如三苯基膦和DIAD以及在合适的溶剂诸如例如THF的存在下；

9：在合适的温度诸如例如100℃或回流下，在合适的催化剂诸如Pd

一般来讲，式(XL)的化合物，其中A、R

在方案4中，应用以下反应条件：

1：在合适的温度诸如例如室温下，在合适的试剂诸如NBS的存在下，并且在合适的溶剂诸如DMF中；

2：在合适的温度诸如例如5℃下，在合适的试剂诸如硼氢化钠和合适的溶剂诸如MeOH中；

3：在合适的温度诸如例如0℃和室温之间下，在合适的试剂诸如亚硫酰氯的存在下，并且在合适的溶剂诸如DCM中；

4：在合适的温度诸如例如80℃下，在合适的碱诸如K

5：在合适的温度诸如例如室温下，在合适的试剂诸如例如三苯基膦和DIAD以及在合适的溶剂诸如例如THF的存在下；

6：在合适的温度诸如例如100℃下，在合适的碱诸如Cs

7：在合适的温度诸如例如100℃下，在合适的试剂诸如锌粉和Zn(CN)

一般来讲，式(XLIII)的化合物，其中A、R

在方案5中，应用以下反应条件：

1：在合适的温度诸如例如80℃下，在合适的试剂诸如N-Boc-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的存在下，并且在合适的催化剂诸如二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)与二氯甲烷(1:1)的络合物以及合适的碱诸如磷酸钾的存在下，并且在合适的溶剂诸如水和1,4-二

2：在合适的温度诸如例如100℃下，在合适的试剂诸如3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯的存在下，并且在合适的催化剂诸如Pd

3：在合适的温度诸如例如室温下，在合适的催化剂诸如10％Pd/C的存在下，在合适的溶剂诸如甲醇和EtOAc的混合物中，在氢气气氛(大气压)下。

一般来讲，式(XLVII)的化合物，其中A、R

在方案6中，应用以下反应条件：

1：在合适的温度诸如例如环境温度下(低于，在合适的试剂诸如N-Boc-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯的存在下，并且在合适的催化剂诸如二氯[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)与二氯甲烷(1:1)的络合物以及合适的碱诸如磷酸钾的存在下，并且在合适的溶剂诸如水和1,4-二

2：在合适的温度诸如例如环境温度(在蓝光LED辐射下，没有风扇冷却)下，在合适的试剂诸如吗啉和合适的碱诸如DABCO的存在下，并且在合适的光-氧化还原催化剂体系诸如NiCl

3：在合适的温度诸如例如室温下，在合适的催化剂诸如10％Pd/C的存在下，在合适的溶剂诸如甲醇和THF的混合物中，在氢气气氛(大气压)下。

4：在合适的温度诸如例如室温下，在合适的试剂诸如活化的锌、吡啶、MgCl

5：在合适的温度诸如例如100℃下，在合适的试剂诸如吗啉的存在下，并且在合适的催化剂诸如Pd(OAc)

一般来讲，式(I)的化合物，其中A、R

在方案7中，应用以下反应条件：

1：在合适的温度诸如例如室温下，在合适的酸诸如三氟乙酸的存在下，在合适的溶剂诸如DCM中；

2：在合适的温度诸如例如室温下，在合适的还原剂诸如NaBH(OAc)

3：在合适的温度诸如例如室温下，在合适的试剂诸如N-Boc-3-氧代氮杂环丁烷的存在下，并且在合适的还原剂诸如NaBH(OAc)

4：在合适的温度诸如例如室温下，在合适的酸诸如三氟乙酸的存在下，在合适的溶剂诸如DCM中；

5：在合适的温度诸如例如室温下，在合适的偶联剂诸如HBTU和合适的酸诸如2-丁炔酸和合适的碱诸如DIPEA的存在下，并且在合适的溶剂诸如DCM中；

6：在合适的温度诸如例如0℃下，在碱诸如Et

7：在合适的温度诸如例如室温下，在合适的还原剂诸如NaBH(OAc)

8：在合适的温度诸如例如室温下，在合适的试剂诸如活化的锌、吡啶、MgCl

9：在合适的温度诸如例如室温下，在合适的酸诸如三氟乙酸的存在下，在合适的溶剂诸如DCM中；

10：在合适的温度诸如例如-15℃和室温之间下，在合适的碱诸如NaOtBu的存在下，并且在合适的溶剂诸如THF中。

式(I)的化合物还可以经由本领域已知的反应或官能团转化而彼此转化。例如，取代基如-C(＝O)-O-C

技术人员将认识到，在本文所述的反应中，在某些情况下，在惰性气氛下，诸如在N

对于技术人员显而易见的是，可能需要在反应后处理之前冷却反应混合物，这意味着分离和纯化化学反应的产物所需的一系列操作，例如淬灭、柱色谱法或萃取。

技术人员将认识到，在搅拌下加热反应混合物可增强反应结果。在一些反应中，可使用微波加热代替常规加热来缩短总反应时间。

在本文所述的方法中制备的本发明化合物可以对映体的混合物，特别是对映体的外消旋混合物的形式合成，所述混合物可按照本领域已知的拆分方法彼此分离。含有碱性氮原子的式(I)的外消旋化合物可以通过与合适的手性酸反应转化成对应的非对映体盐形式。随后例如通过选择性或分级结晶分离所述非对映体盐形式，并且通过碱从其中释放对映体。分离式(I)的化合物和其药学上可接受的加成盐和溶剂化物的对映体形式的替代方式涉及使用手性固定相的液相色谱法，例如通过超临界流体色谱法。所述纯立体化学异构体形式还可衍生自适当起始物质的对应纯立体化学异构体形式，前提条件是反应立体特异性地发生。优选地，如果需要特定的立体异构体，则所述化合物将通过立体特异性制备方法合成。这些方法将有利地采用光学纯的起始物质。

在所有这些制备中，反应产物可以从反应介质中分离，并且如果需要，根据本领域通常已知的方法进一步纯化，诸如萃取、结晶、研磨和色谱法。反应产物的纯度可以根据本领域通常已知的方法来测定，诸如LC-MS、TLC、HPLC。

本发明还提供了用于治疗或预防受试者的增殖性疾病(例如，癌症、良性赘生物、血管生成、炎性疾病、自身炎性疾病或自体免疫性疾病)或感染性疾病(例如，病毒性疾病)的方法。此类方法包括向有需要的受试者施用有效量的本公开的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、或同位素标记的衍生物、或其药物组合物的步骤。

被治疗的受试者为哺乳动物。受试者可以为人。受试者可以为家养动物，诸如犬、猫、牛、猪、马、绵羊或山羊。受试者可以为伴侣动物，诸如犬或猫。受试者可以为家畜动物，诸如牛、猪、马、绵羊或山羊。受试者可以为动物园动物。受试者可以为研究动物诸如啮齿类动物、犬或非人灵长类动物。受试者可以为非人转基因动物，诸如转基因小鼠或转基因猪。

使用式(I)或式(II)的化合物治疗或预防的增殖性疾病通常与CDK7的异常活性有关。CDK7的异常活性可以是升高的和/或不适当的(例如，异常的)CDK7活性。在某些实施方案中，CDK7不过表达，并且CDK7的活性升高和/或不适当。在某些其他实施方案中，CDK7过表达，并且CDK7的活性升高和/或不适当。本公开的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和组合物可以抑制CDK7的活性并且可用于治疗和/或预防增殖性疾病。

增殖性疾病还可能与生物样品或受试者中细胞凋亡的抑制相关。本文所述的或本领域已知的所有类型的生物样品都被认为在本发明的范围内。预期CDK7的活性的抑制会经由诱导细胞凋亡而引起细胞毒性。本公开的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物和组合物可以诱导细胞凋亡，并因此可用于治疗和/或预防增殖性疾病。

可以受益于使用本发明的CDK7抑制剂治疗的癌症包括淋巴瘤、白血病、癌和恶性毒瘤，例如，非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、淋巴细胞T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病(CML)、毛细胞白血病、急性淋巴细胞T细胞白血病(T-ALL)、浆细胞瘤、免疫母细胞性大细胞白血病、巨核细胞白血病、急性巨核细胞白血病、急性骨髓性白血病(AML)、早幼粒细胞白血病、红白血病、脑(胶质瘤)、胶质母细胞瘤、乳腺癌、结直肠癌/结肠癌、前列腺癌、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、胃癌、子宫内膜癌、黑素瘤、胰腺癌、肝癌、肾癌、鳞状细胞癌、卵巢癌、肉瘤、骨肉瘤、甲状腺癌、膀胱癌、头颈癌、睾丸癌、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、髓母细胞瘤、神经母细胞瘤、宫颈癌、肾癌、尿路上皮癌、外阴癌、食道癌、唾液腺癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌和GIST(胃肠道间质瘤)。

本领域技术人员将认识到，本发明化合物的治疗有效量是足以具有治疗活性的量，并且该量尤其根据疾病类型、治疗制剂中化合物的浓度和患者的病状而变化。通常，作为用于治疗本文所指的病症的治疗剂施用的本发明的化合物的量将由主治医师根据具体情况来确定。

治疗此类疾病的技术人员可以从下文给出的测试结果确定有效的治疗每日量。有效的治疗每日量可以为约0.005mg/kg体重至50mg/kg体重。实现治疗效果所需的根据本发明的化合物(在此也称为活性成分)的量可以根据具体情况而变化，例如根据具体化合物、施用途径、接受者的年龄和病状以及所治疗的具体病症或疾病。治疗方法还可以包括以每天一至四次摄入的方案施用活性成分。在这些治疗方法中，优选在施用之前配制根据本发明的化合物。如下文所述，合适的药物制剂是使用众所周知且容易获得的成分通过已知方法制备的。

虽然活性成分可以单独施用，但优选其以药物组合物的形式存在。因此，本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含根据本发明的化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。载体或稀释剂在与组合物的其他成分相容的意义上必须是“可接受的”，并且对其接受者无害。

本发明的药物组合物可以通过药房领域熟知的任何方法制备，例如，使用诸如描述于Gennaro等人.Remington's Pharmaceutical Sciences(第18版，Mack PublishingCompany,1990，尤其参见Part 8:Pharmaceutical preparations and theirManufacture)中的那些的方法。将作为活性成分的治疗有效量的碱形式或加成盐形式的特定化合物与药学上可接受的载体以紧密混合物的形式组合，该载体可以根据施用所需的制剂形式而采用多种形式。这些药物组合物有利地为优选适于全身施用，诸如口服、经皮或肠胃外施用；或局部施用，诸如经由吸入或鼻喷雾剂的单位剂型。例如，在制备口服剂型的组合物时，在口服液体制剂如悬浮液、糖浆、酏剂和溶液的情况下，可以采用任何常用的药物介质，例如水、二醇、油、醇等；或者在粉剂、丸剂、胶囊和片剂的情况下，可以使用固体载体，诸如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。由于其在施用方面的方便性，片剂和胶囊剂代表了最有利的口服单位剂型，在这种情况下显然采用固体药用载体。对于肠胃外组合物，载体将通常至少大部分包括无菌水，但也可包括例如有助于溶解的其他成分。例如，可以制备可注射溶液，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。还可以制备可注射混悬剂，在这种情况下，可以采用合适的液体载体、悬浮剂等。在适于经皮施用的组合物中，载体任选地包括渗透增强剂和/或合适的可润湿剂，任选地与小比例的任何性质的合适添加剂组合，该添加剂不对皮肤造成任何显著的有害作用。所述添加剂可促进对皮肤的施用和/或可有助于制备期望的组合物。这些组合物可以各种方式施用，例如作为透皮贴剂、滴剂(spot-on)或软膏剂。

尤其有利的是将上述药物组合物配制成便于施用和剂量均匀的单位剂型。如本说明书和本文的权利要求中所用的单位剂型是指适合作为单一剂量的物理离散单元，每个单元含有预定量的活性成分，其经计算为与所需的药物载体相结合产生期望的治疗效果。此类单位剂型的示例为片剂(包括刻痕片剂或包衣片剂)、胶囊剂、丸剂、粉包、干胶片、可注射溶液或混悬剂、一茶匙量、一汤匙量等、以及它们分开的多倍剂型。

正如本领域技术人员所熟知的，施用的确切剂量和频率取决于所用的具体化合物、所治疗的特定病状、所治疗的病状的严重程度、具体患者的年龄、体重、性别、病症程度和一般身体状况以及个体可能正在服用的其他药物。此外，显然所述有效每日量可以根据所治疗的受试者的反应和/或根据开具本发明的化合物的医师的评价而降低或增加。

本文所述的方法还可以包括将一种或多种另外的药剂与本发明的化合物、其药学上可接受的盐或包含此类化合物或其药学上可接受的盐的组合物组合施用的另外的步骤。此类另外的药剂包括但不限于抗增殖剂、抗癌剂、抗糖尿病剂、抗炎剂、免疫抑制剂和止痛剂。另外的药剂可以协同增强生物样品或受试者中由本发明化合物或本发明的组合物诱导的CDK7或CDK12和/或CDK13的抑制。因此，本发明化合物或组合物和另外的药剂的组合可以用于治疗对使用不含本发明化合物或组合物的另外的药剂的治疗有抗性的增殖性疾病。

本发明的化合物可单独施用或与一种或多种附加的治疗剂组合施用。组合疗法包括施用含有根据本发明的化合物和一种或多种附加的治疗剂的单一药物剂量制剂，以及施用在其各自单独的药物剂量制剂中的根据本发明的化合物和每种附加的治疗剂。例如，根据本发明的化合物和治疗剂可以在单一口服剂量组合物如片剂或胶囊中一起施用于患者，或者每种药剂可以在单独的口服剂量制剂中施用。

对于上述病状的治疗，本发明的化合物可以有利地与一种或多种其他药剂组合使用，更具体地，与其他抗癌剂或癌症治疗中的助剂组合使用。

抗癌剂或助剂(治疗中的载剂)的示例包括但不限于：

-铂配位化合物，例如任选地与氨磷汀(amifostine)、卡铂(carboplatin)或奥沙利铂(oxaliplatin)组合的顺铂(cisplatin)；

-紫杉烷化合物，例如紫杉醇(paclitaxel)、紫杉醇蛋白结合颗粒(Abraxane

-拓扑异构酶I抑制剂，诸如喜树碱化合物，例如伊立替康(irinotecan)、SN-38、拓扑替康(topotecan)、盐酸拓扑替康(topotecan hcl)；

-拓扑异构酶II抑制剂，诸如抗肿瘤表鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物，例如依托泊苷(etoposide)、磷酸依托泊苷(etoposide phosphate)或替尼泊苷(teniposide)；

-抗肿瘤长春花生物碱，例如长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)或长春瑞滨(vinorelbine)；

-抗肿瘤核苷衍生物，例如5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、吉西他滨(gemcitabine)、盐酸吉西他滨(gemcitabine hcl)、卡培他滨(capecitabine)、克拉屈滨(cladribine)、氟达拉滨(fludarabine)、奈拉滨(nelarabine)；

-烷基化剂，诸如氮芥或亚硝基脲，例如环磷酰胺、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、卡莫司汀(carmustine)、噻替哌(thiotepa)、马法兰(mephalan)(美法仑(melphalan))、洛莫司汀(lomustine)、六甲蜜胺(altretamine)、白消安(busulfan)、达卡巴嗪(dacarbazine)、雌莫司汀(estramustine)、异环磷酰胺，任选地与美司钠(mesna)、哌泊溴烷(pipobroman)、甲基苄肼(procarbazine)、链脲霉素(streptozocin)、替莫唑胺(temozolomide)、尿嘧啶组合；

-抗肿瘤蒽环霉素衍生物，例如柔红霉素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)，任选地与右雷佐生(dexrazoxane)、多喜(doxil)、伊达比星(idarubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、表柔比星(epirubicin)、盐酸表柔比星(epirubicin hcl)、戊柔比星(valrubicin)组合；

-靶向IGF-1受体的分子，例如苦鬼臼毒素(picropodophilin)；

--氧化四膦(tetracarcin)衍生物，例如氧化四膦A；

--糖皮质激素，例如泼尼松(prednisone)或泼尼松龙(prednisolone)；

--抗体，例如曲妥珠单抗(trastuzumab)(HER2抗体)、利妥昔单抗(rituximab)(CD20抗体)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumab ozogamicin)、西妥昔单抗(cetuximab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、贝伐单抗(bevacizumab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、依库丽单抗(eculizumab)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、若莫单抗(nofetumomab)、帕尼单抗(panitumumab)、托西莫单抗(tositumomab)、CNTO 328；

-雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂或雌激素合成抑制剂，例如他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)、托瑞米芬(toremifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、氟维司琼(faslodex)、雷洛昔芬(raloxifene)或来曲唑(letrozole)；

-芳香酶抑制剂，诸如依西美坦(exemestane)、阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑、睾内酯(testolactone)和伏氯唑(vorozole)；

-分化剂，诸如类维生素A(retinoid)、维生素D或视黄酸和视黄酸代谢阻断剂(RAMBA)，例如异维A酸(accutane)；

-DNA甲基转移酶抑制剂，例如氮杂胞苷(azacytidine)或地西他滨(decitabine)；

-抗叶酸剂，例如培美曲塞二钠(premetrexed disodium)；

-抗菌素，例如放线菌素D(antinomycin D)、博莱霉素(bleomycin)、丝裂霉素C(mitomycin C)、放线菌素D(dactinomycin)、洋红霉素(carminomycin)、道诺霉素(daunomycin)、左旋咪唑(levamisole)、普卡霉素(plicamycin)、光神霉素(mithramycin)；

-抗代谢药，例如氯法拉滨(clofarabine)、氨基蝶呤(aminopterin)、阿糖胞苷(cytosine arabinoside)或甲氨蝶呤(methotrexate)、阿扎胞苷(azacitidine)、阿糖胞苷(cytarabine)、氟尿苷(floxuridine)、喷司他丁(pentostatin)、硫鸟嘌呤(thioguanine)；

-细胞凋亡诱导剂和抗血管生成剂，诸如Bcl-2抑制剂，例如YC 137、BH 312、维奈托克(venetoclax)、ABT 737、棉酚、HA 14-1、TW 37或癸酸；

-微管蛋白结合剂，例如康普瑞汀(combrestatin)、秋水仙碱(colchicines)或诺考达唑(nocodazole)；

-激酶抑制剂(例如EGFR(上皮生长因子受体)抑制剂、MTKI(多靶激酶抑制剂)、mTOR抑制剂)，例如弗拉平度(flavoperidol)、甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)、埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、达沙替尼(dasatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、马来酸舒尼替尼(sunitinib maleate)、西罗莫司(temsirolimus)；

-法呢基转移酶抑制剂，例如替吡法尼(tipifarnib)；

-组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂，例如丁酸钠、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、缩酚酸肽(FR 901228)、NVP-LAQ824、R306465、奎西诺司他(quisinostat)、曲古抑菌素A(trichostatin A)、伏立诺他(vorinostat)；

-泛素-蛋白酶体路径的抑制剂，例如PS-341、万珂(Velcade)(MLN-341)或硼替佐米(bortezomib)；

-友待(Yondelis)；

-端粒酶抑制剂，例如替莫美他汀(telomestatin)；

-基质金属蛋白酶抑制剂，例如巴马司他(batimastat)、马立马司他(marimastat)、普立司他(prinostat)或美他司他(metastat)；

-重组白介素，例如阿地白介素(aldesleukin)、地尼白介素(denileukindiftitox)、干扰素α2a、干扰素α2b、聚乙二醇干扰素α2b；

-MAPK抑制剂；

-类维生素A，例如阿利维A酸(alitretinoin)、贝沙罗汀(bexarotene)、维甲酸(tretinoin)；

-三氧化二砷；

-天冬酰胺酶；

-类固醇，例如丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)、诺龙(nandrolone)(癸酸盐、苯丙酸盐)、地塞米松(dexamethasone)；

-促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂，例如阿巴瑞克(abarelix)、醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、醋酸组氨瑞林(histrelin acetate)、醋酸亮丙瑞林(leuprolideacetate)；

-沙利度胺(Thalidomide)、来那度胺(lenalidomide)；

--巯嘌呤、米托坦(mitotane)、帕米磷酸二钠(pamidronate)、培加酶(pegademase)、培门冬酶(pegaspargase)、拉布立酶(rasburicase)；

--BH3模拟物，例如ABT-199；

-MEK抑制剂，例如PD98059、AZD6244、CI-1040；

-集落刺激因子类似物，例如非格司亭(filgrastim)、培非格司亭(pegfilgrastim)、沙莫司亭(sargramostim)；红细胞生成素或其类似物(例如达依泊汀α(darbepoetin alfa))；白介素11；奥普瑞白介素(oprelvekin)；唑來磷酸(zoledronate)、唑来膦酸(zoledronic acid)；芬太尼(fentanyl)；双膦酸酯；帕利夫明(palifermin)；

-类固醇细胞色素P450 17α-羟化酶-17,20-裂解酶抑制剂(CYP17)，例如阿比特龙(abiraterone)、醋酸阿比特龙(abiraterone acetate)；

-mTOR抑制剂，诸如雷帕霉素(rapamycins)和雷帕霉素类似物，以及mTOR激酶抑制剂；

-PI3K抑制剂和双重mTOR/PI3K抑制剂；PI3Kδ抑制剂，例如艾代拉里斯(idelalisib)和杜韦利西布(duvelisib)；

-BTK抑制剂，例如依鲁替尼(Ibrutinib)、ONO-4059、ACP-196；

-R-CHOP(向CHOP中添加美罗华(Rituxan)-环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙)；

-达雷木单抗(daratumumab)；

-BRD4抑制剂；

-CDK9抑制剂；

-SYK抑制剂；

-PKC抑制剂；

-JAK抑制剂；

-PIM激酶抑制剂；

-免疫细胞重定向剂(例如博纳吐单抗(Blinatumomab)或CAR T细胞)；和

-免疫调节剂(例如抗PD1抗体)。

因此，本发明的一个实施方案涉及一种产品，所述产品包含作为第一活性成分的根据本发明的化合物以及作为另外的活性成分的一种或多种抗癌剂，作为组合制剂用于在治疗患有癌症的患者中同时、单独或依序使用。

一种或多种其他药剂和根据本发明的化合物可以同时(例如，在单独或单一组合物中)或按任一顺序依序施用。在后一种情况下，两种或更多种化合物将在足以确保实现有利或协同作用的时间段内且以足以确保实现有利或协同作用的量和方式施用。应当理解，组合的每种组分的优选施用方法和顺序以及相应的剂量和方案将取决于所施用的特定其他药剂和本发明的化合物、它们的施用途径、所治疗的特定肿瘤和所治疗的特定宿主。最佳施用方法和顺序以及剂量和方案可以由本领域技术人员使用常规方法并根据本文列出的信息容易地确定。

当以组合形式给药时，根据本发明的化合物与一种或多种其他抗癌剂的重量比可以由本领域技术人员确定。如本领域技术人员所熟知的，所述比率以及确切剂量和施用频率取决于根据本发明的具体化合物和所使用的其他抗癌剂、所治疗的特定病状、所治疗的病状的严重程度、具体患者的年龄、体重、性别、饮食、施用时间和一般身体状况、施用方式以及个体可能正在服用的其他药物。此外，显然有效每日量可以根据所治疗的受试者的反应和/或根据开具本发明的化合物的医师的评价而降低或增加。本发明的式(I)的化合物与另一种抗癌剂的具体重量比可以在1/10至10/1，更特别地1/5至5/1，甚至更特别地1/3至3/1的范围内。

以下实施例是为了说明的目的而提供的，并不旨在限制本文提供的权利要求的范围。在这些实施例和整个说明书中引用的所有文献以引用的方式并入本文，用于所有法律目的。用于合成本文所述的化合物的起始材料和试剂可以合成或可以购自商业来源，诸如但不限于Sigma-Aldrich、Acros Organics、Fluka和Fischer Scientific。

当立体中心用“RS”表示时，这意味着获得了外消旋混合物。

对于可以作为粗产物或作为部分纯化的中间体用于下一反应步骤的中间体，理论摩尔量可以在下述反应方案中指出。

如本领域技术人员所理解的，使用所示方案合成的化合物可含有残余溶剂或少量杂质。

技术人员将认识到，即使在以下实验方案中未明确提及的情况下，通常在柱色谱法纯化之后，收集所需的级分并且蒸发溶剂。

在未指示立体化学的情况下，这意味着其是立体异构体的混合物，除非另外指明或从上下文中是清楚的。

在下文中，术语：“ACN”意指乙腈，“AcOH”意指乙酸，“Ar”意指氩气，“BINAP”意指2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘，“BOC”意指叔丁氧基羰基，“Boc

对于在下一反应步骤中作为粗品或作为部分纯化的中间体使用的中间体，在一些情况下，在下一反应步骤中没有提及此类中间体的摩尔量，或另选地在下一反应步骤中此类中间体的估计摩尔量或理论摩尔量在下述反应方案中指出。

向(2,4-二氯吡啶-3-基)甲醇(CAS[945543-24-8]，8.0g，44.940mmol，1当量)的THF(200mL)的溶液中添加4-溴-2-硝基苯酚(9.797g，44.940mmol，1当量)、PPh

在室温下，将中间体1(12g，31.746mmol)、AcOH(50mL)和铁粉(17.730g，317.455mmol，10.0当量)在MeOH(300mL)中搅拌3h。将粗混合物用EtOAc稀释并添加冰。缓慢添加饱和NaHCO

向中间体2(8.0g，22.987mmol)的1,4-二

在5℃下，将NaH(60％分散在矿物油溶液中，1.354g，33.86mmol，2.11当量)分批添加到中间体3(5g，16.048mmol)的THF(105mL)的溶液中。将反应混合物在0℃至5℃下搅拌45min。添加二叔丁基脱碳酸酯(7.398g，33.899mmol，2.11当量)。将反应混合物在室温下搅拌3h。将混合物倾注到冰中。添加水，并将混合物用DCM萃取两次，经MgSO

将中间体4(26g，63.156mmol)、N-Boc-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(CAS[286961-14-6]，19.6g，63.387mmol，1当量)、Pd(dppf)Cl

将中间体5(14.4g，28.014mmol)、3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(CAS[287944-16-5]，6.2g，29.512mmol，1.05当量)、磷酸钾(12g，56.533mmol，2当量)、三环己基膦(1.9g，6.775mmol，0.24当量)和Pd

在大气压和室温下，在作为催化剂的Pd/C(10％，5.4g，5.074mmol，0.49当量)的存在下，在MeOH(50mL)和EtOAc(140mL)中将中间体6(5.84g，10.397mmol)氢化5h。经

在0℃下，将TFA(12mL，156.809mmol，15当量)逐滴添加到中间体7(5.88g，10.394mmol)的DCM(80mL)的溶液中。将反应混合物搅拌6h。蒸发挥发物并将残余物溶于DCM中。在0℃下，添加MeOH/NH

将中间体8(3.4g，9.303mmol)、1-Boc-3-氮杂环丁酮(2.4g，14.019mmol，1.5当量)、NaBH(OAc)

在0℃下，将HCl(17mL，二

在氮气气氛下，将[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]碘化锌(CAS[807618-13-9]，76mL，THF中0.45M，34.2mmol，2当量)添加到密封管中的中间体4(7g，17mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)DCM加合物(CAS[1003846-21-6]，1.4g，1.695mmol，0.1当量)和碘化铜(I)(420mg，2.205mmol，0.13当量)的DMA(80mL)的搅拌溶液中。将混合物在80℃下搅拌1h。在冷却之后，将反应物用饱和NH

将密封管中的中间体11(4g，7.752mmol)、吗啉(1.34mL，15.502mmol，2当量)、乙酸钯(II)(174mg，0.776mmol，0.1当量)、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(CAS[98327-87-8]，966mg，1.550mmol，0.2当量)和碳酸铯(6.314g，19.378mmol，2.5当量)的1,4-二

在0℃下，将TFA(73.5mL，960.456mmol，130当量)添加到中间体12(4.2g，7.411mmol)的DCM(147mL)的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌5h。蒸发溶剂并将残余物倾注到冰中。添加水和NH

将中间体13(2.71g，7.395mmol)、1-Boc-3-氮杂环丁酮(CAS[398489-26-4]，1899mg，11.092mmol，1.5当量)、AcOH(757μL，13.214mmol，1.79当量)和NaBH(OAc)

将中间体14(3.3g，6.326mmol)和HCl(15.897mL，二

在氮气气氛下，将2,4-二氯-3-吡啶甲醇(CAS[945543-24-8]，1g，5.505mmol)、4-溴-2-甲基-6-硝基苯酚(CAS[20294-50-2]，1.277g，5.505mmol，1当量)和三苯基膦(4.332g，16.515mmol，3当量)在无水THF(37mL)中混合。然后，逐滴添加DIAD(CAS[2446-83-5]，3.25mL，16.515mmol，3当量)，并将反应混合物在室温下搅拌30min。将反应混合物在EtOAc和盐水之间分配。将合并的有机层干燥(MgSO

将中间体16(2.125g，5.312mmol)、铁粉(2.996g，53.12mmol，10当量)和AcOH(6.08mL，106.241mmol，20当量)在MeOH(42mL)中的混合物在室温下搅拌2h。将粗混合物溶解于EtOAc中，添加冰，随后添加饱和NaHCO

将中间体17(1.915g，5.289mmol)和TFA(1.21mL，15.868mmol，3当量)溶解于1,4-二

向中间体18(1.325g，3.855mmol)、DMAP(239mg，1.933mmol，0.5当量)和Et

在密封管中，将中间体19(920mg，2.14mmol)、N-Boc-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(CAS[286961-14-6]，662mg，2.14mmol，1当量)和磷酸钾(908mg，4.279mmol，2当量)的1,4-二

将中间体20(846mg，1.442mmol)、吗啉(189μL，2.163mmol，1.5当量)和DABCO(333mg，2.884mmol，2当量)的无水DMA(25mL)的溶液用氮气脱气。然后，添加NiCl

在氮气气氛下，将Pd/C 10％(38mg)添加到中间体21(498mg，0.764mmol)在THF(15mL)和MeOH(15mL)的混合物中的溶液中，将混合物用氮气吹扫，然后用氢气吹扫。将反应混合物在氢气气氛下搅拌15h。将反应混合物通过硅藻土短垫过滤，并将滤饼用MeOH和DCM洗涤。将合并的滤液浓缩，得到中间体22(434mg，收率：98％)，该中间体无需进一步纯化即可使用。

将TFA(3mL，38.6mmol，40当量)添加到在0℃下搅拌的中间体22(561mg，0.966mmol)的DCM(15mL)的溶液中，然后将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物浓缩，并将残余物倾注到水中，用饱和Na

向中间体23(368mg，0.966mmol)的MeOH(20mL)的溶液中添加N-Boc-3-氧代氮杂环丁烷(CAS[398489-26-4]，248mg，1.449mmol，1.5当量)和AcOH(66μL，1.159mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌30min；然后添加NaBH

在0℃下，将TFA(2.18mL，28.45mmol，40当量)添加到中间体24(381mg，0.711mmol)的DCM(11mL)的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌3h。蒸发挥发物，得到中间体25(310mg，定量)，该中间体无需进一步纯化即可使用。

将2-氯-4-(4-吗啉基)-3-吡啶甲醛(CAS[877054-85-8]，10g，42.795mmol)溶解于无水THF(175mL)中，并将反应混合物冷却至-78℃。在-78℃下逐滴添加甲基溴化镁(45.9mL，64.19mmol，1.5当量)，并将反应混合物在-78℃下搅拌1h。在-78℃下逐滴添加更多的甲基溴化镁(6.1mL，8.56mmol，0.2当量)，并将反应混合物在-78℃下搅拌1h。将反应物用饱和NH

在0℃下，将中间体26(1.2g，4.944mmol)溶解于DCM(36mL)中，并缓慢添加SOCl

在氮气气氛下，将2-溴-5-(苯基甲氧基)-4-吡啶羧酸(CAS[1256823-39-8]，14g，45.436mmol)和DIPEA(23.74mL，136.307mmol，3当量)的混合物溶解于tBuOH(91mL)和1,4-二

在氮气气氛下，向中间体28(6g，15.821mmol)、(1-叔丁氧基羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)硼酸频哪醇酯(CAS[286961-14-6]，5.919g，19.143mmol，1.21当量)和K

在氮气气氛下，将Pd/C 10％(500mg)添加到中间体29(5.73g，11.898mmol)的MeOH(150mL)和THF(50mL)的溶液中。将混合物用氢气吹扫，并在室温和氢气(大气压)下搅拌过夜。将混合物经硅藻土垫过滤，并减压去除溶剂，得到中间体30(4.5g，收率：96％)，该中间体无需进一步纯化即可使用。

在氮气气氛下，将2,4-二氯-3-吡啶甲醇(CAS[945543-24-8]，620mg，3.413mmol)、中间体30(1.343g，3.413mmol，1当量)和三苯基膦(1.79g，6.826mmol，2当量)在无水THF(100mL)中混合。然后逐滴添加DIAD(1.344mL，6.826mmol，2当量)，并将反应混合物在室温下搅拌1h。减压去除溶剂，并将反应混合物用DCM稀释，并添加SiO

向中间体31(1800mg，3.252mmol)的DCM(18mL)的溶液中添加TFA(12mL)，并将反应混合物在室温下搅拌3h。将混合物减压浓缩，将残余物用DCM和水稀释，并用饱和Na

在0℃下，将二叔丁基脱碳酸酯(240mg，1.101mmol，0.8当量)逐滴添加到中间体32(540mg，1.376mmol)和DIPEA(227μL，1.376mmol，1当量)的DCM的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3h。蒸发溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法(DCM/DCM:MeOH(9:1)为100/0至0/100)纯化，得到中间体33(480mg，收率：77％)。

在密封管中，将中间体33(352mg，0.776mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(CAS[161265-03-8]，135mg，0.233mmol，0.3当量)的1,4-二

在密封管中，将中间体34(100mg，0.237mmol)和碳酸铯(232mg，0.712mmol，3当量)在无水DMF(1mL)中混合，并将混合物用氮气脱气。然后，添加吗啉(41μL，0.475mmol，2当量)、BINAP(CAS[98327-87-8]，30mg，0.047mmol，0.2当量)和Pd(OAc)

向中间体35(155mg，0.332mmol)的DCM(3mL)的溶液中添加TFA(2mL)，并将混合物在室温下搅拌3h。将混合物减压浓缩，将残余物用DCM和水稀释，并用饱和Na

向中间体36(120mg，0.327mmol)和3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(CAS[398489-26-4]，84mg，0.49mmol，1.5当量)的MeOH(10mL)的溶液中添加AcOH(22μL，0.392mmol，1.2当量)，并将混合物在室温下搅拌5h。然后添加NaBH

向中间体37(38mg，0.073mmol)的DCM(3mL)的溶液中添加TFA(1mL)，并将混合物在室温下搅拌3h。蒸发挥发物，得到中间体38(30mg，定量)，该中间体无需进一步纯化即可使用。

在氮气气氛下，将Pd(dppf)Cl

将苄基溴(166μL，1.393mmol，1.5当量)添加到中间体39(343mg，0.929mmol)、K

在氮气气氛下，将4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(CAS[161265-03-8]，1g，1.735mmol，0.1当量)和Pd

在氮气气氛下，将Pd/C 10％(560mg)添加到中间体41(6.69g，13.499mmol)的MeOH(350mL)的溶液中，然后鼓泡通入氢气，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物经硅藻土垫过滤并蒸发滤液，得到中间体42(5.4g，收率：98％)，该中间体无需进一步纯化即可使用。

将2-氯-4-碘-3-吡啶甲醛(CAS[153034-90-3]，2g，7.478mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(CAS[761446-44-0]，1.556g，7.478mmol，1当量)和Pd(dppf)Cl

在5℃和氮气气氛下，将硼氢化钠(287mg，7.58mmol，1.2当量)分批添加到中间体43(1.4g，6.316mmol)的MeOH(20mL)的溶液中。添加水和EtOAc，并分离各层。将有机层经MgSO

在0℃和氮气气氛下，将亚硫酰氯(701μL，9.322mmol，1.5当量)添加到中间体44(1.39g，6.215mmol)在DCM(25mL)的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌3h。将混合物浓缩至干燥，添加水和DCM。分离各层并将有机层经MgSO

将K

将中间体46(1112mg，1.723mmol)和Cs

将TFA(1mL，12.624mmol，10当量)添加到中间体47(728mg，1.262mmol)的DCM(25mL)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发挥发物，并将残余物用甲苯洗涤两次并干燥，得到中间体48(1195mg，收率：98％)，为油状物，该中间体无需进一步纯化即可使用。

将NaBH(OAc)

将TFA(606μL，7.919mmol，10当量)添加到中间体49(421mg，0.792mmol)的DCM(25mL)的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩至干燥，并将残余物用甲苯洗涤两次并干燥。添加Na

将碳酸钾(1.238g，8.96mmol，2当量)添加到中间体30(1.763g，4.48mmol)和中间体27(1.17g，4.48mmol，1当量)的无水DMF(60mL)的溶液中。将反应混合物在60℃下搅拌16h。将反应混合物用EtOAc稀释，并用盐水洗涤。将有机层浓缩，并将残余物通过快速柱色谱法纯化，得到中间体51(863mg，收率：31％)。

将中间体51(740mg，1.197mmol)和Cs

向TFA(4mL)添加到中间体52(516mg，0.887mmol)的DCM(6mL)的溶液中，并将混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物减压浓缩，将残余物用DCM和水稀释，并用饱和Na

两者均为纯立体异构体，但绝对化学未测定

将乙酸(55μL，0.963mmol，1.2当量)添加到中间体53(306mg，0.802mmol)和3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(CAS[398489-26-4]，206mg，1.203mmol，1.5当量)的MeOH(8mL)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌6h。然后添加NaBH

(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

将TFA(4mL)添加到中间体55(140mg，0.261mmol)的DCM(6mL)的溶液中，并将混合物在室温下搅拌3h。蒸发挥发物，得到中间体57(64mg，收率：56％)。

(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

根据与中间体57类似的程序，由中间体56代替中间体55开始来制备中间体58。

将2-氯-4-(4-吗啉基)-3-吡啶甲醛(CAS[877054-85-8]，9.71g，42.839mmol)溶解于MeOH(400mL)中，并在氮气气氛下将溶液冷却至0℃。添加硼氢化钠(1.621g，42.839mmol，1当量)，并将反应混合物在0℃下搅拌25min。小心地添加水(200mL)，并将混合物用DCM(600mL)萃取。将水层用DCM(5×200mL)萃取。将合并的有机层经MgSO

在氮气气氛下，将亚硫酰氯(4.57mL，61.115mmol，1.5当量)添加到中间体59(9.317g，40.743mmol)在冷却至0℃的DCM(160mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌1.5h。添加水(75mL)并分离各层。将有机层经MgSO

将中间体42(800mg，1.963mmol，1.05当量)添加到中间体60(462mg，1.87mmol)和K

将中间体61(1.074g，1.737mmol)和Cs

将TFA(1mL，13.151mmol，10当量)添加到中间体62(765mg，1.315mmol)的DCM(25mL)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发挥发物，并将残余物溶解于DCM中。用Na

将中间体63(313mg，0.821mmol)溶解于DCE(25mL)中。添加3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(CAS[398489-26-4]，281mg，1.641mmol，2当量)和AcOH(47μL，0.821mmol，1当量)，并将混合物在室温下搅拌30min。然后分批添加NaBH(OAc)

将TFA(515μL，6.727mmol，10当量)添加到中间体64(361mg，0.673mmol)的DCM(15mL)的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发挥发物，并将残余物溶解于DCM中，并用Na

将K

将中间体70(4.624g，7.314mmol)和Cs2CO

在室温下，将TFA(12.5mL)添加到中间体71(1.865g，3.131mmol)的DCM(19mL)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3h。蒸发挥发物并将残余物在DCM和饱和K

两者均为对映体，但绝对立体化学未测定

将乙酸(206μL，3.605mmol，1.2当量)添加到中间体72(1.188mg，3.004mmol)和3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(CAS[398489-26-4]，771mg，4.506mmol，1.5当量)的MeOH(20mL)的溶液中，并将混合物在室温下搅拌4h。添加NaBH

(*R)，纯对映体，但绝对立体化学未测定

将TFA(4mL)添加到中间体74(430mg，0.781mmol)的DCM(6mL)的溶液中，并将混合物在室温下搅拌3h。蒸发挥发物，得到中间体76(351mg，定量)。

(*S)，纯对映体，但绝对立体化学未测定

中间体77通过与中间体76类似的程序，由中间体75代替中间体74开始来制备。

在氮气气氛下，将2-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶(CAS[877133-56-7]，7.936g，45.714mmol)、Pd(dppf)Cl

将mCPBA(11.105g，49.553mmol，1.5当量)溶解于CHCl

将中间体79(5.202g，15.372mmol)和Et

将中间体80(1401mg，3.926mmol)、环丙基硼酸(CAS[411235-57-9]，1349mg，15.704mmol，4当量)和Pd(dppf)Cl

将中间体81(902mg，2.489mmol)溶解于无水THF(25mL)中，并在氮气气氛下将溶液冷却至-78℃。在10min至15min内逐滴添加n-BuLi(THF中1.6M，1.866mL，1.2当量)并继续搅拌15min。然后在15min内逐滴添加碘(758mg，2.986mmol，1.2当量)的无水THF(5mL)的溶液。继续搅拌1h。将反应物通过添加水(25mL)淬灭。添加EtOAc(50mL)和饱和Na

将中间体82(985mg，2.017mmol)、氨基甲酸叔丁酯(260mg，2.219mmol，1.1当量)、Pd

将HCl(水中37％，165μL，1.983mmol，1.2当量)添加到中间体83(789mg，1.653mmol)的iPrOH(15mL)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌5天。添加水和饱和NaHCO

将中间体84(432mg，0.996mmol)添加到中间体60(271mg，1.096mmol，1.1当量)和K

将中间体85(540mg，0.838mmol)和Cs

将TFA(379μL，4.953mmol，10当量)添加到中间体86(301mg，0.495mmol)的DCM(20mL)的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发挥发物，并将残余物溶解于DCM中，并用Na

将NaBH(OAc)

将TFA(279μL，3.643mmol，10当量)添加到中间体88(205mg，0.364mmol)的DCM(10mL)的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发挥发物，并将残余物溶解于DCM中，并用Na

在密封管中，将中间体30(2.725g，6.925mmol)溶解于DMSO(21mL)中。先后添加K

将中间体91(3.075g，5.921mmol)和氰化铜(I)(1.591g，17.762mmol，3当量)在吡啶(22mL)中的混合物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物用稀AcOH稀释并用EtOAc萃取。蒸发有机层，并将残余物通过反相色谱法(Phenomenex Gemini C18 30×100mm 5μm；梯度为70％[25mM NH

将K

将中间体93(226mg，0.359mmol)和Cs

将TFA(836μL)添加到中间体94(124mg，0.209mmol)的DCM(1mL)溶液中，并将混合物在室温下搅拌3h。蒸发挥发物，并将残余物用DCM溶解，并倾注到水/Na

将3-(甲磺酰基)丙酸(CAS[645-83-0]，35g，230mmol)、EDCI(88.2g，460mmol，2当量)、HOBt(45g，333.5mmol，1.45当量)和Et

将AcOH(23μL，0.399mmol，1.8当量)和分子筛(510mg)添加到中间体95(87mg，0.222mmol)和中间体96(68mg，0.333mmol，1.5当量)的DCM(13mL)的溶液中，并将混合物搅拌1h。添加NaBH(OAc)

将AcOH(44μL，2当量)添加到中间体95(331mg，0.39mmol)和Et

在室温下，将中间体98(165mg，0.301mmol)溶解于DCM(2mL)中，并添加TFA(1.2mL)。将反应混合物在室温下搅拌3h。蒸发挥发物，得到中间体99(134mg，定量)，该中间体无需进一步纯化即可使用。

将亚硫酰氯(7.48mL，103.193mmol，1.3当量)逐滴添加到2-溴-5-(苯基甲氧基)-4-吡啶羧酸(CAS[1256823-39-8]，24.46g，79.38mmol)的MeOH(180mL)的溶液中。将反应混合物回流1h。将反应混合物倾注到NaHCO

将中间体100(10.455g，32.454mmol)和N-Boc-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(CAS[286961-14-6]，11.039g，35.7mmol，1.1当量)溶解于1,4-二

将中间体101(12.404g，20.455mmol)溶解于MeOH中，并在氮气气氛下将溶液冷却至0℃。添加Pd/C 10％(1.322g)，并将反应容器连接到充满氢气的气球上。将混合物在氢气气氛和室温下搅拌5天。滤出催化剂并将滤液浓缩，得到中间体102(6.88g，收率：80％)，为油状物，该中间体无需进一步纯化即可使用。

在0℃下，将NBS(6.376g，35.824mmol，1.1当量)添加到中间体102(10.955g，32.567mmol)的DMF(152mL)的溶液中。将所得混合物搅拌1.5h。将反应混合物倾注到水中，并将混合物用DCM/MeOH(9/1)萃取。将有机层经MgSO

将苄基溴(2.51mL，21.114mmol，1.4当量)添加到中间体103(6.263g，15.081mmol)和K

在密封管中，在氮气气氛下，将四(三苯基膦)-钯(CAS[14221-01-3]，1.33g，1.151mmol，0.1当量)添加到中间体104(5.816g，11.508mmol)和2-(三丁基锡烷基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(CAS[1449143-14-9]，5.609g，11.508mmol，1当量)在甲苯(60mL)的混合物中。将反应混合物在100℃下搅拌5h。蒸发溶剂并将残余物通过硅胶快速柱色谱法(EtOAc在庚烷中的梯度为0％至70％)纯化，得到中间体105(5.78g，收率：79％)，为油状物。

在室温下，将LiOH(779mg，18.561mmol，2当量)添加到中间体105(5.78g，9.28mmol)的THF(36mL)和水(9mL)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4h。通过添加KHSO

在室温和氮气气氛下，将DPPA(CAS[26386-88-9]，3.645mL，16.915mmol，2当量)添加到中间体106(5.149g，8.458mmol)和Et

在氮气气氛下，将Pd/C 10％(390mg)添加到中间体107(3.894g，5.727mmol)的MeOH的冷溶液中。然后将反应容器抽空并用氢气充满(5次)。在室温下，将所得混合物搅拌5h。将混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤饼用MeOH(5×50mL)洗涤。蒸发滤液，得到中间体108(2.965g，收率：83％)，为油状物。

将中间体60(1.682g，6.806mmol，1.2当量)添加到中间体108(3.345g，5.671mmol)和K

将中间体109(4.326g，5.404mmol)和Cs

将TFA(414μL，5.4mmol，10当量)添加到中间体110(646mg，0.54mmol)在DCM(10mL)的混合物中。将混合物在室温下搅拌过夜。为了推动反应完成，添加更多的TFA(414μL，5.4mmol，10当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发挥发物，并将残余物用甲苯洗涤两次并干燥，得到中间体111(522mg，定量)，该中间体无需进一步纯化即可使用。

将2-丁炔酸(55.9g，664.9mmol，1.1当量)和Et

将N-Boc-3-氧代氮杂环丁烷(CAS[398489-26-4]，318mg，1；855mmol，2当量)和AcOH(53μL，0.927mmol，1当量)添加到中间体111(402mg，0.927mmol)的DCE(15mL)的溶液中。将反应混合物搅拌30min。分批添加NaBH(OAc)

将TFA(840μL，10.973mmol，20当量)添加到中间体113(323mg，0.549mmol)的DCM(10mL)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发挥发物。将Na

将中间体103(5g，12.04mmol)、二甲基氧化膦(CAS[7211-39-4]，1.879g，24.08mmol，2当量)和K

将苄基溴(1.785mL，15.01mmol，2.5当量)添加到中间体115(2.392g，6.004mmol)和K

将NaOH(水中1M，28.5mL，28.515mmol，5当量)添加到中间体116(3.3g，5.703mmol)的MeOH(15mL)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用KHSO

在室温和氮气气氛下，将DPPA(CAS[26386-88-9]，2.25mL，10.44mmol，3当量)添加到中间体117(1.7g，3.48mmol)和Et

在氮气气氛下，将中间体118(356mg，0.604mmol)溶解于MeOH(100mL)中并冷却至0℃。添加Pd/C 10％(39mg)，并将混合物在室温和氢气气氛(大气压)下搅拌48h。滤出催化剂并将滤液浓缩，得到中间体119(284mg，收率：97％)，为棕色油状物，该中间体无需进一步纯化即可使用。

将中间体119(286mg，0.609mmol)添加到中间体60(166mg，0.67mmol，1.1当量)和K

将中间体120(291mg，0.428mmol)和Cs

将TFA(187μL，2.439mmol，10当量)添加到中间体121(157mg，0.244mmol)的DCM(10mL)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发挥发物，得到中间体122(219mg，收率：90％)，该中间体无需进一步纯化即可使用。

将NaBH(OAc)

将TFA(258μL，3.374mmol，20当量)添加到中间体123(101mg，0.169mmol)的DCM(10mL)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发挥发物，得到中间体124(84mg，收率：90％)，该中间体无需进一步纯化即可使用。

中间体125

在0℃下，将NBS(1.493g，8.387mmol，1.1当量)添加到中间体30(3g，7.264mmol)的DMF(75mL)的溶液中。将所得混合物搅拌2h。添加更多的NBS(271mg，1.524mmol，0.2当量)，并将反应混合物搅拌2h。将反应混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤(×5)，经MgSO

将K

将中间体126(3.68g，5.279mmol)和Cs

将中间体127(1.052g，1.592mmol)和锌粉(125mg，1.911mmol，1.2当量)在DMA(55mL)中的混合物在氮气下搅拌10min。然后，添加Zn(CN)

将中间体128(1.058g，1.744mmol)溶解于TFA(4mL)和DCM(6mL)的混合物中，并将反应混合物在室温下搅拌3h。蒸发挥发物，并将残余物与甲苯(2×100mL)共蒸发，得到中间体129(2.697g，定量)，该中间体无需进一步纯化即可使用。

中间体131和中间体132两者是纯对映体，但它们的绝对立体化学未测定

将3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(CAS[398489-26-4]，597mg，3.488mmol，2当量)添加到中间体129(1.902g，1.744mmol)和Et

(*R)，纯对映体，但绝对立体化学未测定

在0℃下，将TFA(1.7mL，22.215mmol，48当量)添加到中间体131(258mg，0.459mmol)的DCM(3mL)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3h。蒸发挥发物，并将残余物溶于DCM和几滴MeOH中。将该溶液用NH

(*S)，纯对映体，但绝对立体化学未测定

中间体134使用与中间体133类似的程序，使用中间体132代替中间体131来制备。

将中间体127(407mg，0.616mmol)、环丙基硼酸(159mg，1.848mmol，3当量)和K

在室温下，将中间体135(770mg，1.238mmol)溶解于DCM(12mL)中，并添加TFA(8mL)。将反应混合物在室温下搅拌3h。蒸发挥发物，得到中间体136(1.18g，定量)，该中间体无需进一步纯化即可使用。

将N-Boc-3-氧代氮杂环丁烷(CAS[398489-26-4]，460mg，2.689mmol，2当量)添加到中间体136(1180mg，1.345mmol)和Et

在室温下，将中间体137(450mg，0.78mmol)溶解于DCM(12mL)中，并添加TFA(8mL)。将反应混合物在室温下搅拌3h。蒸发挥发物，得到中间体138(372mg，定量)，该中间体无需进一步纯化即可使用。

将三苯基膦(3.119g，11.89mmol，1当量)添加到丙酸叔丁酯(1.5g，11.89mmol)和吡唑(1.619g，23.781mmol，2当量)的DCM(10mL)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应物通过添加饱和NaHCO

在室温下，将中间体139(202mg，1.038mmol)溶解于DCM(1mL)中，并添加TFA(0.8mL)。将反应混合物在室温下搅拌3h。蒸发挥发物，得到中间体140，该中间体无需进一步纯化即可使用。

在室温和氮气气氛下，将DIAD([CAS：2446-83-5]，3.4mL，16.8mmol，1.2当量)逐滴添加到2,4-二氯-3-吡啶甲醇[CAS：945543-24-8](2.49g，14.0mmol，1.0当量)、(4-羟基-3-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯([CAS：197442-80-1]，3.56g，14.0mmol，1.0当量)、三苯基膦[CAS：603-35-0]，4.41g，16.8mmol，1.2当量)在2-甲基四氢呋喃(50mL)中的混合物中。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用H

将铁粉(1.35g，24.1mmol，5.0当量)添加到中间体141(2g，4.83mmol)和氯化铵(2.58g，48.3mmol，10.0当量)的THF/MeOH/水(2/2/1，127mL)的溶液中，并将反应混合物在80℃下搅拌3h。将反应混合物冷却至室温，倾注到10％K

将中间体142(1.84g，4.78mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(166mg，0.287mmol，0.06当量)、Pd

在密封容器中，将中间体143(805mg，2.32mmol)、2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷([CAS：287944-16-5]，1.07g，5.09mmol，2.2当量)和磷酸钾(0.983g，4.63mmol，2.0当量)的1,4-二

将中间体144(702mg，1.78mmol)和Pd/C(10％，349mg，0.33mmol，0.19当量)的MeOH(32mL)和EtOAc(32mL)的溶液在室温下和2巴H

在0℃下，将TFA(3.26mL，42.6mmol，26.0当量)添加到中间体145(0.651g，1.64mmol)的DCM(6.5mL)的悬浮液中，并将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物倾注到K

将NaBH

中间体148以与中间体141类似的方式，使用中间体147代替2,4-二氯-3-吡啶甲醇来合成。

中间体149以与中间体142类似的方式，使用中间体148代替中间体141来合成。

中间体150以与中间体143类似的方式，使用中间体149代替中间体142来合成。

中间体151以与中间体144类似的方式，使用中间体150代替中间体143来合成。

中间体152以与中间体145类似的方式，使用中间体151代替中间体144来合成。

中间体153以与中间体146类似的方式，使用中间体152代替中间体145来合成。

将HCl(1,4-二

将中间体154(426mg，1.5mmol)和HCl(H

在氮气气氛下，将[[1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-3-吡咯烷基]甲基]碘锌([CAS：2135683-48-4]，THF中0.28M，5mL，1.4mmol，1.7当量)添加到中间体155(284mg，0.8mmol)Pd(OAc)

将Pd(PPh

将HCl(二

将K

在0℃下，将丙烯酰氯(44μL，0.54mmol，1.1当量)添加到4-氨基-3-(丙-2-炔-1-基氧基)苯甲酸甲酯([CAS：1621429-33-1]，100mg，0.49mmol)和Et

在氮气气氛下，将Pd

在室温下，将TFA(5.6mL，73.1mmol，171当量)添加到中间体161(262mg，0.426mmol)的DCM(10.6mL)的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物浓缩。添加水和NH

将中间体162(187mg，0.451mmol)、1-Boc-3-氮杂环丁酮([CAS：398489-26-4]，116mg，0.68mmol，1.5当量)、AcOH(47μL，0.81mmol，1.8当量)和三乙酰氧基硼氢化钠([CAS：56553-60-7]，191mg，0.90mmol，2.0当量)的DCM(1.3mL)的溶液在室温下搅拌4h。将反应物用K

将HCl(二

在密封容器中，将中间体11(330mg，0.639mmol)、3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯([CAS：287944-16-5]，296mg，1.409mmol，2.2当量)、磷酸钾(272mg，1.281mmol，2.0当量)、Pd

在0℃下，将TFA(1.6mL，20.9mmol，40.6当量)添加到中间体165(290mg，0.51mmol)的DCM(10mL)的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加DCM/MeOH/NH

中间体167以与中间体163类似的方式，使用中间体166代替中间体162来合成。

在0℃下，将TFA(1mL，13.1mmol，19.4当量)添加到中间体167(349mg，0.673mmol)的DCM(2mL)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并添加HCl(3N水，2.00mL，3M，6.0mmol，8.9当量)。蒸发溶剂。添加更多的HCl(H

将中间体11(1g，1.938mmol)、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷([CAS：39093-93-1]，263mg，2.3mmol，1.2当量)、Pd(OAc)

中间体170以与中间体162类似的方式，使用中间体169代替中间体161来合成。

中间体171以与中间体163类似的方式，使用中间体170代替中间体162来合成。

中间体172以与中间体164类似的方式，使用中间体171代替中间体163来合成。

中间体173以与中间体169类似的方式，使用1-氧杂-7-氮杂螺[3.2.1]壬烷[CAS：39093-21-4]代替8-氧杂-3-氮杂双环[3.5]辛烷[CAS：38674-93-1]来合成。

中间体174按照中间体162至中间体164的合成路线，用中间体173代替中间体161开始来合成。在Boc脱保护步骤期间，氧杂环丁烷环打开为羟乙基基团。

将中间体4(5.0g，12.1mmol)、NiCl

将中间体175(980mg，2.12mmol)和N-氯代琥珀酰亚胺([CAS：128-09-6，(708mg，5.3mmol，2.5当量)的DMF(16mL)在室温下搅拌7h。将反应混合物用水稀释并滤出沉淀。将滤液用DCM萃取。将有机层经MgSO

在密封管中，将[1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-4-哌啶基]碘锌([CAS：807618-13-9]，8.2mL，0.55M，4.5mmol，2.2当量)、中间体176(1g，2.0mmol)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)DCM加合物(166mg，0.2mmol，0.1当量)和碘化铜(I)([CAS：7681-65-4]，50mg，0.26mmol，0.13当量)的DMA(8mL)在80℃和微波辐射下搅拌65min。将反应混合物倾注到10％NH

中间体178按照中间体162至中间体164的合成路线，用中间体177代替中间体161开始来合成。

将中间体143(3g，8.6mmol)、吗啉(1.13g，12.9mmol，1.5当量)和DABCO(1.94g，17.3mmol，2.0当量)的无水二甲基乙酰胺(10mL)的溶液用氮气脱气。添加NiCl

将TFA(6mL)添加到中间体179(1.11g，2.8mmol)的DCM(40mL)的溶液中，并将混合物在室温下搅拌3h。将混合物减压浓缩。将残余物用EtOAc和水稀释，并用饱和Na

将三氟乙酸酐(775μL，5.6mmol，2.0当量)添加到中间体180(1.15g，2.8mmol)的DCM(20mL)的溶液中。将混合物在冰浴中冷却，添加Et

将碳酸钾(578mg，4.2mmol，2.0当量)添加到中间体181(824mg，2.1mmol)和N-[5-(溴甲基)-2-吡啶基]氨基甲酸1,1-二甲基乙基酯([CAS：304873-96-9]，600mg，2.1mmol)的丙酮(5mL)的溶液中，并将混合物在室温下搅拌15h。将反应混合物倾注到水/NaHCO

将TFA(2mL)添加到中间体182(1.3g，2.1mmol)的DCM(10mL)溶液中，并将混合物在室温下搅拌5h。蒸发混合物，并将残余物用DCM溶解，并倾注到水/NaHCO

将三乙胺(251μL，1.8mmol，3.0当量)添加到中间体183(300mg，0.6mmol)的DCM(4mL)的溶液中。将混合物在冰浴上冷却并逐滴添加丙烯酰氯(58μL，0.7mmol，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物通过添加饱和NaHCO

在0℃下，将丙烯酰氯(380μL，4.7mmol，2.0当量)添加到4-(2-丙炔-1-基氨基)苯甲酸甲酯([CAS：1218756-64-9]，443mg，2.3mmol)和Et

将LiOH(5mg，0.21mmol)添加到中间体185(50mg，0.21mmol)的THF(0.5mL)和水(0.1mL)的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物真空浓缩，得到中间体186(48mg，收率：99％)，为黄色固体。

将4-溴-5-碘吡啶-2-胺([CAS：1186115-39-8]，3g，11.4mmol)、(三异丙基甲硅烷基)乙炔([CAS：89343-06-6]，3.12g，17.1mmol，1.5当量)和双(二苯基膦基)氯化钯(II)([CAS：13965-03-2]，800mg，1.14mmol，0.1当量)的Et

在室温下，将NaHCO

在20℃下，将中间体188(409mg，1.07mmol，008当量)、DIPEA(2.4mL，13.4mmol，10.0当量)和HATU(763mg，2.0mmol，1.5当量)添加到中间体146(550mg，1.34mmol)的DMF(10mL)的溶液中，并将溶液在20℃下搅拌3h。将反应混合物真空浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(洗脱液：石油醚:EtOAc为100:0至0:100)纯化，得到中间体189(850mg，收率：88％)，为黄色固体。

在氮气气氛下，将2,4-二氯-3-吡啶甲醇([CAS：945543-24-8]，0.8g，4.4mol)、4-溴-5-甲基-2-硝基苯酚([CAS：182500-28-3]，1.02g，4.4mmol)和三苯基膦(2.31g，8.8mmol，2.0当量)在无水THF(30mL)中混合。逐滴添加DIAD(1.7mL，8.8mmol，2.0当量)，并将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用DCM稀释并添加SiO

将中间体190(1.76g，4.4mmol)、铁(2.48g，44.0mmol，10.0当量)和冰醋酸(5.0mL，88.1mmol，20.0当量)在MeOH(50mL)中在室温下搅拌1h。将反应混合物用EtOAc稀释。缓慢添加冰和饱和NaHCO

将中间体191(1.6g，4.4mmol)和TFA(1.0mL，13.2mmol，3.0当量)溶解于1,4-二

将(Boc)

在氮气气氛下，将中间体193(1.9g，4.5mmol)、4-溴-Boc-哌啶([CAS：180695-79-89]，1.2g，4.5mmol)、Ni(II)Cl

中间体195以与中间体179类似的方式，使用中间体194代替中间体143来合成。

中间体196按照从中间体162至中间体163的合成路线，用中间体195代替中间体161开始来合成。

将TFA(1mL)添加到中间体196(74mg，0.14mmol)的DCM的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌3h。蒸发混合物至干燥，用DCM溶解，倾注到水/K

在氮气气氛下，将1-(2,4-二氯吡啶-3-基)乙-1-醇([CAS：1246349-88-1]，1.14g，5.9mmol)、4-溴-2-硝基苯酚([CAS：7693-52-9]，1.3g，5.9mmol)和三苯基膦(4.6g，17.6mmol，3.0当量)在无水THF(70mL)中混合。逐滴添加DIAD(3.5mL，17.6mmol，3.0当量)，并将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物在EtOAc和盐水之间分配。将合并的有机层干燥(MgSO

将中间体198(1.6g，4.0mmol)、铁(2.3g，40.0mmol，10.0当量)和冰醋酸(4.6mL，80.0mmol，20.0当量)在MeOH(20mL)中在80℃下搅拌2h。将反应混合物用EtOAc稀释。然后，缓慢添加饱和NaHCO

中间体200以与中间体3类似的方式，使用中间体199代替中间体2来合成。

中间体201以与中间体20类似的方式，使用中间体200代替中间体19来合成。

将(Boc)

将中间体202(1.05g，1.8mmol)、吗啉(244mg，2.8mmol，1.5当量)和DABCO(428mg，3.7mmol，2.0当量)溶解于无水DMA(8mL)中，并用氮气脱气。添加NiCl

将中间体203(347mg，0.6mmol)的MeOH(10mL)和THF(10mL)的溶液在室温和H

将TFA(3.6mL)添加到中间体204(524mg，0.9mmol)的DCM(6mL)的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌4h。真空去除溶剂。与二甲苯共蒸发两次去除过量的TFA。将残余物溶解于DCM中，并用NaHCO

将中间体205(325mg，0.9mmol)、3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(219mg，1.3mmol，1.5当量)和冰醋酸(59μL，1.0mmol，1.2当量)溶解于MeOH(20mL)中，并将反应混合物在室温下搅拌1h。添加氰基硼氢化钠(54mg，0.9mmol，1.0当量)，并将反应混合物在室温下搅拌16h。再次添加3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(73mg，0.45mmol，0.5当量)，并将反应混合物搅拌1h，然后添加氰基硼氢化钠(27mg，0.45mmol，0.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌60h。将反应混合物在EtOAc和饱和NaHCO

将TFA(1.6mL)添加到中间体206(190mg，0.4mmol)的DCM(2.4mL)的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌6h。真空去除溶剂。将残余物在EtOAc和饱和NaHCO

中间体208以与中间体1类似的方式，使用4-溴-5-氯-2-硝基苯酚[CAS：65001-78-7]代替4-溴-2-硝基苯酚来合成。

中间体209按照从中间体17至中间体19的合成路线，用中间体208代替中间体16开始来合成。

中间体210以与中间体179类似的方式，使用中间体209代替中间体143来合成。

在氮气气氛和室温下，将[1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-4-哌啶基]碘锌([CAS：807618-13-9]，DMA中的粗溶液，相当于443mg，1.18mmol，1.4当量)添加到中间体210(417mg，0.84mmol)、Pd(dppf)Cl

中间体212按照中间体162至中间体164的合成路线，用中间体211代替中间体161开始来合成。

中间体213以与中间体20类似的方式，使用中间体175代替中间体19并且使用2-氨基吡啶-4-硼酸频哪醇酯[CAS：1195995-72-2]代替N-Boc-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯来合成。

将Et

中间体215以与中间体20类似的方式，使用中间体175代替中间体19并且使用6-氯-3-吡啶基硼酸[CAS：444120-91-6]代替N-Boc-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯来合成。

中间体216以与中间体20类似的方式，使用中间体215代替中间体19并且使用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯[CAS：212127-83-8]代替N-Boc-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯来合成。

在氮气气氛和0℃下，将Pd/C 10％(60mg)添加到中间体216(275mg，0.44mmol)的MeOH的溶液中，然后鼓泡氢气，并将混合物在室温下搅拌3天。将混合物通过硅藻土垫过滤，并减压去除溶剂，得到中间体217(238mg，收率：86％)，该中间体无需进一步纯化即可使用。

将HCl(1,4-二

中间体219以与中间体20类似的方式，使用中间体175代替中间体19并且使用2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯[CAS：827614-64-2]代替N-Boc-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯来合成。

中间体220以与中间体214类似的方式，使用中间体219代替中间体213来合成。

在氮气气氛下，将中间体175(350mg，0.76mmol)、碳酸铯(493mg，1.5mmol，2.0当量)、DavePhos([CAS：213697-53-1]，60mg，0.15mmol，0.2当量)和Pd

将TFA(4mL)添加到中间体221(410mg，0.68mmol)的DCM(6mL)的溶液中，并将混合物在室温下搅拌3h。蒸发反应混合物，得到中间体222(429mg，定量收率)。

中间体223以与中间体31类似的方式，使用4-溴-5-氟-2-硝基苯酚[CAS：1016234-87-9]代替中间体30来合成。

中间体224按照从中间体17至中间体19的合成路线，用中间体223代替中间体16开始来合成。

中间体225以与中间体179类似的方式，使用中间体224代替中间体143来合成。

中间体226按照从中间体211至中间体212的合成路线，用中间体225代替中间体210开始来合成。

中间体227按照从中间体16至中间体19的合成路线，由4-溴-2-氯-6-硝基苯酚[CAS：58349-01-2]代替4-溴-2-甲基-6-硝基苯酚开始来合成。

中间体228以与中间体78类似的方式，使用中间体227代替2-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶来合成。

中间体228B以与中间体179类似的方式，使用中间体228代替中间体143来合成。

中间体229按照从中间体162至中间体164的合成路线，用中间体228B代替中间体161开始来合成。

在0℃下，将HCl(H

将LHMDS(THF中1.06M，1.0mL，1.0mmol，1.6当量)添加到中间体230(255mg，0.63mmol)和Boc-酸酐(409mg，1.9mmol，3.0当量)的THF(5.1mL)的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。将过量的碱用10％NH

将中间体231(40mg，0.079mmol)、4-乙炔基-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯([CAS：287192-97-6]，25mg，0.12mmol，1.5当量)、Pd(PPh

中间体233以与中间体6类似的方式，使用中间体11代替中间体5并且使用7-氮杂吲哚-5-硼酸频哪醇酯[CAS：754214-56-7]代替3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯来合成。

中间体234按照从中间体162至中间体164的合成路线，用中间体233代替中间体161开始来合成。

中间体235以与中间体161类似的方式，使用3-甲基吗啉[CAS：42185-06-8]代替硫代吗啉1,1-二氧化物来合成。

中间体236按照从中间体162至中间体163的合成路线，用中间体235代替中间体161开始来合成。

(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

将一批中间体236(250mg)使用手性SFC(固定相：Chiralcel OD-H 5μm 250*30mm，流动相：70％CO

(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

中间体238以与中间体164类似的方式，用中间体237代替中间体163开始来合成。

中间体239以与中间体232类似的方式，由3-乙炔基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯[CAS：287193-01-5]代替4-乙炔基-1-哌啶甲酸1,1-二甲基乙基酯开始来合成。

中间体240以与中间体1类似的方式，使用5-溴-2-硝基苯酚[CAS：27684-84--0]代替4-溴-2-硝基苯酚来合成。

中间体241以与中间体2类似的方式，使用中间体240代替中间体1来合成。

中间体242以与中间体3类似的方式，使用中间体241代替中间体2来合成。

中间体243以与中间体19类似的方式，使用中间体242代替中间体18来合成。

中间体244以与中间体179类似的方式，使用中间体243代替中间体143来合成。

中间体245以与中间体5类似的方式，使用中间体244代替中间体4来合成。

中间体246按照从中间体7至中间体9的合成路线，用中间体245代替中间体6开始来合成。

中间体247以与中间体146类似的方式，使用中间体246代替中间体145来合成。

将[1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-3-氮杂环丁烷基]碘锌LiCl([CAS：2301956-67-0]，0.25M，1.3mL，0.3mmol，2.0当量)添加到中间体231(80mg，0.16mmol)和Pd(OAc)

将HCl(二

在0℃下，将NaBH

在0℃下，将TFA(30.2mL，394.4mmol，30当量)添加到中间体150(4.8g，13.3mmol)的DCM(64.7mL)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂。将残余物用DCM和NH

中间体255以与中间体155类似的方式，使用中间体254代替中间体154来合成。

中间体256以与中间体4类似的方式，使用中间体255代替中间体3来合成。

中间体257以与中间体11类似的方式，使用中间体256代替中间体4来合成。

中间体258以与中间体12类似的方式，使用中间体257代替中间体11来合成。

中间体259按照中间体162至中间体164的合成路线，用中间体258代替中间体161开始来合成。

中间体260以与中间体9类似的方式，使用N-Boc吡咯烷-3-酮[CAS：101385-93-7]代替1-Boc-3-氮杂环丁酮来合成。

中间体260A：(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

中间体260B：(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

将中间体260的异构体通过手性SFC(固定相：Whelk-O1(S,S)5μm250*21.2mm，流动相：53％CO

(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

中间体261以与中间体164类似的方式，使用中间体260B代替中间体163来合成。

中间体262以与中间体6类似的方式，使用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑[CAS：761446-44-0]代替3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯来合成。

中间体263以与中间体7类似的方式，使用中间体262代替中间体6来合成。

中间体264按照从中间体48至中间体50的合成路线，用中间体263代替中间体47开始来合成。

中间体265以与中间体20类似的方式，使用中间体175代替中间体19并且使用1-Boc-5,6-二氢-2H-吡啶-3-硼酸频哪醇酯[CAS：885693-20-9]代替N-Boc-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯来合成。

中间体266按照从中间体22至中间体25的合成路线，用中间体265代替中间体21开始来合成。

将Pd(dppf)Cl

中间体268以与中间体20类似的方式，使用中间体267代替中间体19并且使用3,3-二甲基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯[CAS：324769-08-6]代替N-Boc-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯来合成。

中间体269按照从中间体22至中间体25的合成路线，用中间体268代替中间体21开始来合成。

在氮气气氛下，将1,2-二溴乙烷([CAS：106-93-4]，42μL，0.49mmol，0.09当量)添加到Zn(427mg，6.5mmol，1.2当量)的DMA(7.5mL)的悬浮液中。将混合物用热风枪短暂加热并使其冷却至室温(3次)。缓慢添加TMS-Cl(41μL，0.33mmol，0.06当量)，并将混合物在室温和氮气气氛下搅拌30min。以温度不超过50℃的速率逐滴添加在DMA(7.5mL)中的1,1-二甲基乙基六氢-4-碘-1H-氮杂-1-羧酸酯([CAS：1394839-99-6]，1.77g，5.4mmol)(15min)，并将反应混合物搅拌0.5h。中间体270的溶液(2.13g，定量收率)无需进一步纯化即可用于下一步骤。

中间体271以与中间体78类似的方式，使用中间体175代替2-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶并且使用中间体270代替[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]碘化锌来合成。

中间体272按照中间体22至中间体24的合成路线，用中间体271代替中间体21开始来合成。

中间体273以与中间体211类似的方式，使用中间体215代替中间体210并且使用[1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-3-氮杂环丁烷基]碘锌[CAS：206446-38-0]代替[1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-4-哌啶基]碘锌来合成。

中间体273B以与中间体222类似的方式，使用中间体273代替中间体221来合成。

(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

中间体274以与中间体164类似的方式，使用中间体260A代替中间体163来合成。

将中间体12(700mg，1.23mmol)和N-溴琥珀酰亚胺([CAS：128-08-5]，549mg，3.1mmol)的DMF(12mL)在室温下搅拌4h。添加水和EtOAc，并萃取反应混合物。将有机层经MgSO

将中间体275(800mg，1.24mmol)、氰化锌([CAS：557-21-1]，145mg，1.24mmol，1.0当量)、锌粉([CAS：7440-66-6]，40mg，0.62mmol)、Pd

中间体277按照中间体162至中间体164的合成路线，用中间体276代替中间体161开始来合成。

中间体278以与中间体162类似的方式，使用中间体11代替中间体161来合成。

中间体279以与中间体163类似的方式，使用中间体278代替中间体162并且使用3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸苄基酯[CAS：105258-93-3]代替1-Boc-3-氮杂环丁酮来合成。

中间体280以与中间体169类似的方式，使用中间体279代替中间体11并且使用1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷[CAS：38674-21-4]代替8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷来合成。

中间体281以与中间体8类似的方式，使用中间体280代替中间体7来合成。

中间体282以与中间体169类似的方式，使用1,9-二氧杂-4-氮杂螺[5,5]十一烷[CAS：402938-74-3]代替8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷来合成。

中间体283按照中间体162至中间体164的合成路线，用中间体282代替中间体161开始来合成。

将8,8-二甲基-3-氧代-8-偶氮基双环[3.2.1]辛烷([CAS：223741-88-6]，4.9g，17.4mmol，1.0当量)和3-氨基-1-N-Boc-氮杂环丁烷[CAS：193269-78-2]，3.0g，17.4mmol，1.0当量)在EtOH(39mL)和水(39mL)的混合物中的溶液加热至回流温度。在15min内分批添加碳酸钾(7.2g，52.3mmol，3.0当量)，然后将反应混合物再回流14h。将反应混合物冷却至室温并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，然后用MgSO

在-60℃和氮气下，将双(三甲基硅烷基)氨基锂(THF中1M，17.2mL，17.2mmol，1.7当量)添加到中间体284(2.8g，10.1mmol，1.0当量)的无水THF的溶液中，并将混合物在-60℃下搅拌15min。添加N-苯基-双(三氟甲酰亚胺)([CAS：37595-74-7]，4.7g，13.2mmol，1.3当量)的THF(35mL)的溶液，并将混合物在-60℃下搅拌30min。使反应物温热至室温并在室温下搅拌2h。将混合物倾注到饱和NaHCO

中间体286以与中间体20类似的方式，使用中间体267代替中间体19并且使用中间体285代替N-Boc-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯来合成。

在氮气气氛下，将Pd/C 10％(湿，47mg)添加到中间体286(678mg，0.94mmol)的MeOH(19mL)的溶液中。将反应混合物首先用氮气吹扫，然后用氢气吹扫。将反应混合物在室温和氢气气氛下搅拌15h。添加乙酸(1.5mL)。将混合物用氮气吹扫，然后用氢气吹扫，并在室温下搅拌过夜。再次添加乙酸(1.5mL)和Pd/C 10％(湿，47mg)，并将混合物用氮气吹扫，然后用氢气吹扫，并搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土短路径过滤，并将滤饼用MeOH和DCM洗涤。浓缩合并的滤液，并将残余物通过反相色谱法(Phenomenex Gemini C18 30×100mm 5μm；梯度为72％[65mM NH

中间体288以与中间体23类似的方式，使用中间体287A代替中间体22来合成。

中间体289以与中间体23类似的方式，使用中间体287B代替中间体22来合成。

将中间体267(1.4g，2.8mmol，1.0当量)、5-溴-2-氯-4,6-二甲基嘧啶([CAS：4786-72-5]，918mg，4.1mmol，1.5当量)、PdCl

中间体291A和中间体291B的混合物以与中间体78类似的方式，使用中间体290代替2-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶并且使用[1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-3-氮杂环丁烷基]碘锌[CAS：206446-38-0]代替[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]碘化锌来合成。

中间体292以与中间体114类似的方式，使用中间体291A和中间体291B的混合物代替中间体113来合成。

中间体293以与中间体5类似的方式，使用中间体243代替中间体4来合成。

中间体294以与中间体6类似的方式，使用中间体293代替中间体5并且使用1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯[CAS：761446-44-0]代替3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯来合成。

中间体295按照从中间体7至中间体10的合成路线，用中间体294代替中间体6开始来合成。

中间体296按照从中间体12至中间体15的合成路线，用高吗啉(HCl盐，[CAS：178312-62-4])代替吗啉开始来合成。

中间体297以与中间体20类似的方式，使用中间体243代替中间体19并且使用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯[CAS：212127-83-8]代替N-Boc-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯来合成。

中间体298以与中间体169类似的方式，使用吗啉代替8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷并且使用中间体297代替中间体11来合成。

中间体299按照从中间体22至中间体23的合成路线，用中间体298代替中间体21开始来合成。

中间体300以与中间体290类似的方式，使用5-溴-2-氯嘧啶[CAS：32779-36-5]代替5-溴-2-氯-4,6-二甲基嘧啶来合成。

在氮气气氛下，将中间体300(285mg，0.58mmol，1.0当量)、Pd(dppf)Cl

中间体302以与中间体124类似的方式，使用中间体301代替中间体123来合成。

中间体303A和303B以与中间体211类似的方式，使用2,4-二溴吡啶[CAS：206446-53-3]代替中间体210并且使用[1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-3-氮杂环丁烷基]碘锌[CAS：58530-38-0]代替[1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-4-哌啶基]碘锌，在同一反应中合成，并分别分离。

中间体304以与中间体20类似的方式，使用中间体303A代替中间体19并且使用中间体267代替N-Boc-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯来合成。

中间体305以与中间体124类似的方式，使用中间体304代替中间体123来合成。

在密封管中，将中间体20(1g，1.884mmol)、二氢吡喃-4-硼酸频哪醇酯(CAS[287944-16-5]，396mg，1.884mmol，1当量)和磷酸钾(800mg，3.768mmol，2当量)的1,4-二

中间体307按照从中间体22至中间体25的合成路线，用中间体306代替中间体21开始来合成。

在Schlenk管中，将2,4-二氯-3-吡啶甲醛[CAS：134031-24-6](1.76g，9.99mmol)和硫代吗啉1,1-二氧化物(2.7g，19.97mmol)在THF(27mL)中混合，并在120℃下搅拌20min。滤出沉淀。将滤液用水和DCM稀释。分离有机层，经MgSO

将硼氢化钠[CAS：16940-66-2](0.91g，24.0mmol)分批添加到中间体308(6g，21.8mmol)的MeOH(150mL)的冰冷溶液中。在添加完成后，使混合物达到室温。将反应混合物搅拌3h。将反应物用丙酮(10mL)淬灭。添加EtOAc(300mL)，随后添加饱和NaHCO

在室温下，将SOCl

将中间体310(3.5g，11.9mmol)、4-碘-2-硝基苯酚[CAS：21784-73-6](3.77g，14.2mmol，1.2当量)和K

中间体312以与中间体142类似的方式，使用中间体311代替中间体141来合成。

中间体313以与中间体3类似的方式，使用中间体312代替中间体2来合成。

中间体314以与中间体202类似的方式，使用中间体313代替中间体201来合成。

中间体315以与中间体176类似的方式，使用中间体314代替中间体175来合成。

中间体316以与中间体11类似的方式，使用中间体315代替中间体4来合成。

中间体317按照中间体162至中间体164的合成路线，用中间体316代替中间体161开始来合成。

中间体318以与中间体20类似的方式，使用中间体267代替N-Boc-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯并且使用中间体303B代替中间体19来合成。

中间体319以与中间体124类似的方式，使用中间体318代替中间体123来合成。

中间体320按照从中间体1至中间体3的合成路线，用4-溴-2-氟-6-硝基苯酚[CAS：320-76-3]代替4-溴-2-硝基苯酚开始来合成。

将(Boc)

中间体322以与中间体179类似的方式，使用中间体321代替中间体143来合成。

中间体323以与中间体211类似的方式，使用中间体322代替中间体210来合成。

中间体324按照从中间体205至中间体207的合成路线，由中间体323代替中间体204开始来合成。

中间体325按照从中间体12至中间体15的合成路线，用(3S)-3-甲基吗啉[CAS：350595-57-2]代替吗啉开始来合成。

在0℃下，将碘(1.1g，4.4mmol，1.6当量)分批添加到2-(羟甲基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸1,1-二甲基乙基酯[CAS：1356476-27-1]、PPh

将中间体326(100mg，0.25mmol，5.0当量)的氯化锂溶液(THF中0.5M，0.6mL，0.3mmol，6.0当量)的溶液以0.5mL/min并在40℃下泵送通过含有活化锌(3.75g)的柱。将输出物收集在含有中间体231(25mg，0.05mmol)、Pd(OAc)

在氮气气氛下，将双三苯基膦二氯钯(II)(CAS[13965-03-2]，76mg，0.11mmol，0.1当量)和碘化铜(I)(41mg，0.22mmol，0.2当量)添加到中间体175(500mg，1.1mmol，1.0当量)、5-乙炔基吡啶-2-胺([CAS：82454-61-3]，153mg，1.3mmol，1.2当量)、二异丙基胺(305μL，2.2mmol，2.0当量)和三苯基膦(57mg，0.22mmol，0.2当量)的DMF(3mL)的溶液中。将混合物在80℃下搅拌15h。在冷却之后，将混合物过滤，然后用水稀释。将所得固体过滤，用大量水洗涤，并高真空干燥，得到中间体328(655mg，收率：61％)，为棕色固体，该中间体无需进一步纯化即可使用。

中间体329以与中间体321类似的方式，使用中间体328代替中间体320来合成。

中间体330按照从中间体145至中间体146的合成路线，用中间体329代替中间体144开始来合成。

中间体331按照从中间体29至中间体30的合成路线，用中间体267代替(1-叔丁氧基羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)硼酸频哪醇酯[CAS286961-14-6]并且用3,3-二甲基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯[CAS：324769-08-6]代替中间体28开始来合成。

中间体332A：(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

中间体332B：(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

将中间体331(580mg，0.98mmol)通过手性色谱法(Phenomenex Lux Amylose-1250×30mm 5μm；梯度为90％[庚烷+0.1％DEA]–100％[iPrOH+0.1％DEA]至54％[庚烷+0.1％DEA]–46％[iPrOH+0.1％DEA]分离成其对映体，得到中间体332A(242mg，收率：41％)和中间体332B(224mg，收率：39％)。

(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

中间体333按照从中间体23至中间体25的合成路线，用中间体332A代替中间体22开始来合成。

(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

中间体334按照从中间体23至中间体25的合成路线，用中间体332B代替中间体22开始来合成。

中间体335按照从中间体29至中间体30的合成路线，用中间体267代替(1-叔丁氧基羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)硼酸频哪醇酯并且用3-甲基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯[CAS：1240971-20-3]代替中间体28开始来合成。

中间体336按照从中间体23至中间体25的合成路线，用中间体335代替中间体22开始来合成。

将中间体20(3.2g，6.0mmol，1.0当量)、硫代吗啉1,1-二氧化物([CAS：39093-93-1]，1.6g，12.0mmol，2.0当量)和叔丁醇钠(1.15g，12.0mmol，2.0当量)在1,4-二

中间体338按照从中间体22至中间体25的合成路线，用中间体337代替中间体21开始来合成。

中间体339以与中间体5类似的方式，使用中间体175代替中间体4来合成。

在室温下，将四氢呋喃硼烷络合物([CAS：14044-65-6]，17.4mL，2M，34.8mmol，4.0当量)逐滴添加到中间体339(5.3g，8.7mmol，1.0当量)的无水THF(220mL)的溶液中。将反应物搅拌6h，然后通过添加过氧化氢(水中30％，3.5mL，34.8mmol，4.0当量)淬灭。添加NaOH(水中4M，97mL)，并混合物在65℃下搅拌2h。添加饱和Na

中间体341按照从中间体23至中间体25的合成路线，用中间体340代替中间体22开始来合成。

中间体342按照从中间体29至中间体30的合成路线，用中间体267代替(1-叔丁氧基羰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)硼酸频哪醇酯并且用2-甲基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(CAS[252563-92-1])代替中间体28开始来合成。

中间体343按照中间体23至中间体24的合成路线，由中间体342代替中间体22开始来合成。

中间体344A：(7*R,11*S)，纯异构体，但绝对立体化学未测定

中间体344B：(7*S,11*R)，纯异构体，但绝对立体化学未测定

将中间体343(578mg，1.08mmol)通过手性色谱法(Phenomenex Lux Cellulose-1250×30mm 5μm；梯度为70％[庚烷+0.1％DEA]–30％[iPrOH-EtOH(9:1)+0.1％DEA]至27％[庚烷+0.1％DEA]–73％[iPrOH-EtOH(9:1)+0.1％DEA])分离，得到中间体344A(237mg，41％)和中间体344B(287mg，50％)。

(7*R,11*S)，纯异构体，但绝对立体化学未测定

中间体345以与中间体25类似的方式，使用中间体344A代替中间体24来合成。

(7*S,11*R)，纯异构体，但绝对立体化学未测定

中间体346以与中间体25类似的方式，使用中间体344B代替中间体24来合成。

中间体347按照从中间体12至中间体15的合成路线，用4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐[CAS：1427195-23-0]代替吗啉开始来合成。

中间体348按照从中间体163至中间体164的合成路线，用中间体23代替中间体162并且用N-Boc保护的吡咯烷-3-酮[CAS：101385-93-7]代替1-Boc-3-氮杂环丁酮开始来合成。

中间体349按照从中间体163至中间体164的合成路线，用中间体23代替中间体162并且用N-Boc保护的哌啶-4-酮[CAS：79099-07-3]代替1-Boc-3-氮杂环丁酮开始来合成。

在氮气气氛和-78℃下，将nBuLi(己烷中2.5M，1.13mL，2.8mmol，1.0当量)缓慢添加到中间体175(1.3g，2.8mmol，1.0当量)的无水THF(35mL)的溶液中。将混合物在-78℃下搅拌30min。添加4-氧代-1-哌啶甲酸苄酯([CAS：19099-93-5]，787mg，3.4mmol，1.2当量)在无水THF(15mL)中的混合物。使反应混合物升温至室温。添加饱和NH

在氮气气氛下，将中间体350(708mg，1.148mmol)的MeOH(15mL)的溶液冷却至0℃。添加10％Pd/C(74mg，0.697mmol，0.6当量)，并将反应容器连接到充满氢气的气球上。将反应混合物在氢气气氛和室温下搅拌过夜。滤出催化剂并将滤液浓缩，得到中间体351(508mg，收率：88％)，为泡沫，该中间体无需进一步纯化即可使用。

中间体352以与中间体163类似的方式，使用中间体351代替中间体162并且使用3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸苄基酯[CAS：105258-93-3]代替1-Boc-3-氮杂环丁酮来合成。

将HCl(水中3M，3.4mL，10.3mmol，10.0当量)添加到中间体352(837mg，1.03mmol,1.0当量)的MeOH(10mL)的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌，然后添加HCl(37％，水中12M，3.0mL，36.0mmol，34.8当量)。将反应混合物在室温下搅拌24h。添加Na

中间体354以与中间体351类似的方式，用中间体353代替中间体350开始来合成。

中间体355以与中间体211类似的方式，使用中间体19代替中间体210来合成。

在密封管中，将中间体355(795mg，1.485mmol)、二氢噻喃-4-硼酸频哪醇酯(CAS[862129-81-5]，672mg，2.97mmol，2当量)和磷酸钾(630mg，2.97mmol，2当量)的1,4-二

将中间体356(444mg，0.75mmol，1.0当量)溶解于丙酮(4mL)和乙酸水溶液(水中20％，2mL)的混合物中。将反应混合物冷却至0℃并添加高锰酸钾(298mg，1.9mmol，2.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倾注到亚硫酸钠水溶液和冰的溶液中，并将混合物在同一温度下搅拌5min。添加NaHCO

中间体358按照中间体23至中间体25的合成路线，由中间体357代替中间体22开始来合成。

在氮气气氛下，将2-氯-4-碘-3-吡啶甲醛[CAS：153034-90-3](10g，37.4mmol，1.0当量)和Pd(PPh

中间体360按照从中间体309至中间体310的合成路线，用中间体359代替中间体308开始来合成。

将4-(4-羟基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯[CAS：149377-19-5](5g，18.0mmol，1.0当量)溶解于乙酸(20mL)和DCM(2.5mL)中。逐滴添加硝酸(水中65％，1.3mL，19.4mmol，1.1当量)的乙酸(5mL)和水(50μL)，并将所得混合物搅拌3h。将反应混合物用DCM(250mL)稀释并添加水(400mL)。分离有机层，用水(200mL)洗涤，经MgSO

将溴(59μL，1.145mmol)的AcOH(10mL)的溶液逐滴添加到中间体361(3.5g，10.9mmol)的AcOH(40mL)的溶液中。一旦添加完成，就将混合物在室温下搅拌。当开始出现固体时，添加MeOH(40mL)以保持均匀溶液。将反应物继续搅拌5h。将反应混合物用DCM(200mL)稀释，并用水(2×200mL)洗涤。将有机层经MgSO

中间体363以与中间体311类似的方式，使用中间体360代替中间体310并且使用中间体362代替4-碘-2-硝基苯酚来合成。

中间体364按照从中间体191至中间体192的合成路线，中间体363代替中间体190开始来合成。

中间体365按照从中间体23至中间体25的合成路线，用中间体364代替中间体22来开始合成。

中间体366按照从中间体12至中间体15的合成路线，用N-(1-氧-1λ

中间体367以与中间体301类似的方式，使用中间体227代替中间体300来合成。

将中间体367(1.963g，3.758mmol)和1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(CAS[761446-44-0]，1.172g，5.636mmol，1.5当量)溶解于1,4-二

中间体369按照从中间体23至中间体25的合成路线，由中间体368代替中间体22并且使用4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯[CAS：79099-07-3]代替N-Boc-3-氧代氮杂环丁烷开始来合成。

中间体370以与中间体361类似的方式，使用4-溴-2-氯-5-甲基苯酚[319473-24-0]代替4-(4-羟基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯来合成。

中间体371以与中间体311类似的方式，使用中间体360代替中间体310并且使用中间体370代替4-碘-2-硝基苯酚来合成。

中间体372按照从中间体17至中间体19的合成路线，中间体371代替中间体16开始来合成。

中间体373以与中间体301类似的方式，使用中间体372代替中间体300来合成。

中间体374按照从中间体23至中间体25的合成路线，用中间体373代替中间体22并且使用4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯[CAS：79099-07-3]代替N-Boc-3-氧代氮杂环丁烷开始来合成。

中间体375按照从中间体23至中间体24的合成路线，用中间体364代替中间体22开始来合成。

中间体376以与中间体135类似的方式，使用中间体375代替中间体127来合成。

中间体377以与中间体25类似的方式，使用中间体376代替中间体24来合成。

中间体378以与中间体19类似的方式，使用中间体155代替中间体18来合成。

中间体379以与中间体177类似的方式，使用中间体378代替中间体176来合成。

中间体380以与中间体12类似的方式，使用中间体379代替中间体11并且使用[1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-3-氮杂环丁烷基]碘锌[CAS：206446-38-0]代替[1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-4-哌啶基]碘锌来合成。

中间体381按照中间体162至中间体164的合成路线，用中间体380代替中间体161开始来合成。

中间体386A：(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

中间体386B：(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

将中间体206(830mg，1.5mmol)通过手性色谱法(Phenomenex Lux Cellulose-1250×30mm 5μm；梯度为75％[庚烷+0.1％DEA]–25％[iPrOH+0.1％DEA]至100％[iPrOH+0.1％DEA])分离成其对映体，得到中间体386A(380mg，收率：46％)和中间体386B(363mg，收率：44％)。

(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

中间体387以与中间体23类似的方式，使用中间体386A代替中间体22来合成。

(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

中间体388以与中间体23类似的方式，使用中间体386B代替中间体22来合成。

中间体389按照从中间体22至中间体24的合成路线，用中间体265代替中间体21开始来合成。

中间体390A：(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

中间体390B：(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

将中间体389(660mg，1.27mmol)通过手性SFC(固定相：CHIRACEL OJ-H 5μm 250*30mm，流动相：60％CO

(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

中间体391以与中间体164类似的方式，使用中间体390B代替中间体163来合成。

(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

中间体392以与中间体164类似的方式，使用中间体390A代替中间体163来合成。

中间体393以与中间体35类似的方式，使用硫代吗啉-1-氧化物HCl[CAS：76176-87-9]代替吗啉并且使用中间体11代替中间体34来合成。

在室温下，将(二乙酰氧基碘)苯([CAS：3240-34-4]，1.4g，4.2mmol，1.5当量)添加到中间体393(1.7g，2.8mmol，1.0当量)、三氟乙酰胺([CAS：354-38-1]，481mg，4.2mmol，1.5当量)、氧化镁(458mg，11.3mmol，4.0当量)和二聚醋酸铑([CAS：15956-28-2]，63mg，0.3mmol，0.1当量)的DCM(30mL)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加水和DCM。分离有机层，经MgSO

中间体395按照从中间体162至中间体164的合成路线，用中间体394代替中间体161开始来合成。

中间体396以与中间体35类似的方式，使用N-(1-氧-1λ

中间体397按照从中间体162至中间体164的合成路线，用中间体396代替中间体161并且用N-Boc-哌啶-4-酮代替N-Boc-3-氮杂环丁酮开始来合成。

中间体398以与中间体356类似的方式，使用中间体202代替中间体355并且使用二氢吡喃-4-硼酸频哪醇酯[CAS：287944-16-5]代替二氢噻喃-4-硼酸频哪醇酯来合成。

中间体399按照从中间体22至中间体24的合成路线，使用中间体398代替中间体21来合成。

中间体400A：(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

中间体400B：(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

将中间体399通过手性HPLC(方法Cellulose-1Q-MG3)分离成其对映体，得到中间体400A(860mg，收率：37％)和中间体400B(340mg，收率：40％)。

(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

中间体401以与中间体25类似的方式，使用中间体400A代替中间体24来合成。

(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

中间体402以与中间体25类似的方式，使用中间体400B代替中间体24来合成。

中间体403以与中间体6类似的方式，使用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑[CAS：761446-44-0]代替N-Boc-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯并且使用中间体20代替中间体5来合成。

中间体404按照中间体22至中间体25的合成路线，用中间体403代替中间体21开始来合成。

中间体405以与中间体301类似的方式，使用中间体19代替中间体300来合成。

中间体406以与中间体43类似的方式，使用中间体405代替2-氯-4-碘-3-吡啶甲醛来合成。

中间体407按照从中间体23至中间体25的合成路线，用中间体406代替中间体22并且使用4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯[CAS：79099-07-3]代替N-Boc-3-氧代氮杂环丁烷开始来合成。

中间体408以与中间体309类似的方式，用中间体359代替中间体308开始来合成。

中间体409按照从中间体16至中间体19的合成路线，用中间体408代替2,4-二氯-3-吡啶甲醇和4-溴-2-氯-6-硝基苯酚[CAS：58349-01-2]代替4-溴-2-甲基-6-硝基苯酚开始来合成。

中间体410以与中间体211类似的方式，使用中间体409代替中间体210来合成。

中间体411按照中间体23至中间体25的合成路线，用中间体410代替中间体22开始来合成。

中间体412按照中间体16至中间体19的合成路线，用4-溴-2-硝基-6-(三氟甲基)苯酚[CAS：2089255-50-3]代替4-溴-2-甲基-6-硝基苯酚开始来合成。

中间体413以与中间体211类似的方式，使用中间体412代替中间体210并且使用[1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-3-氮杂环丁烷基]碘锌[CAS：206446-38-0]代替[1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-4-5哌啶基]碘锌来合成。

中间体414按照从中间体23至中间体24的合成路线，用中间体413代替中间体22并且使用4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯[CAS：79099-07-3]代替N-Boc-3-氧代氮杂环丁烷开始来合成。

中间体415以与中间体43类似的方式，使用中间体414代替2-氯-4-碘-3-吡啶甲醛来合成。

中间体416以与中间体183类似的方式，使用中间体415代替中间体182来合成。

中间体417以与中间体46类似的方式，使用中间体310代替中间体45并且使用4-溴-2-氯-6-硝基苯酚[CAS：58349-01-2]代替中间体42来合成。

中间体418按照从中间体17至中间体19的合成路线，用中间体417代替中间体16开始来合成。

中间体419以与中间体211类似的方式，使用中间体418代替中间体210来合成。

中间体420按照中间体23至中间体25的合成路线，用中间体419代替中间体22开始来合成。

中间体421按照中间体22至中间体25的合成路线，用中间体403代替中间体21开始并且使用4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯[CAS：79099-07-3]代替N-Boc-3-氧代氮杂环丁烷来合成。

中间体422以与中间体311类似的方式，使用4-溴-2-甲基-6-硝基苯酚[CAS：20294-50-2]代替4-碘-2-硝基苯酚来合成。

中间体423以与中间体192类似的方式，使用中间体422代替中间体191来合成。

中间体424以与中间体202类似的方式，使用中间体423代替中间体201来合成。

中间体425以与中间体267类似的方式，使用中间体424代替中间体175来合成。

中间体426以与中间体290类似的方式，使用中间体425代替中间体267并且使用5-溴-2-氯嘧啶[CAS：32779-36-5]代替5-溴-2-氯-4,6-二甲基嘧啶来合成。

中间体427以与中间体301类似的方式，使用中间体426代替中间体300来合成。

中间体428以与中间体124类似的方式，使用中间体427代替中间体123来合成。

在0℃和氮气气氛下，将(二乙氨基)三氟化硫([CAS：38078-09-0]，0.5mL，3.4mmol，2.0当量)添加到中间体340(1g，1.7mmol)在DCM中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌2h。添加饱和NaHCO

中间体431按照中间体23至中间体25的合成路线，用中间体430代替中间体22开始并且使用4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯[CAS：79099-07-3]代替N-Boc-3-氧代氮杂环丁烷来合成。

中间体432以与中间体12类似的方式，使用中间体414代替中间体11来合成。

中间体433以与中间体183类似的方式，使用中间体432代替中间体182来合成。

中间体434按照从中间体16至中间体19的合成路线，中间体408代替2,4-二氯-3-吡啶甲醇[CAS：945543-24-8]和4-溴-2-氯-6-硝基苯酚[CAS：320-76-3]代替4-氟-2-甲基-6-硝基苯酚开始来合成。

中间体435以与中间体301类似的方式，使用中间体434代替中间体300来合成。

中间体436按照中间体23至中间体25的合成路线，用中间体435代替中间体22开始并且使用4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯[CAS：79099-07-3]代替N-Boc-3-氧代氮杂环丁烷来合成。

中间体437按照中间体23至中间体25的合成路线，用中间体394代替中间体22开始并且使用4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯[CAS：79099-07-3]代替N-Boc-3-氧代氮杂环丁烷来合成。

将中间体437(284mg，0.4mmol)和Et

中间体439按照从中间体16至中间体19的合成路线，由中间体408代替2,4-二氯-3-吡啶甲醇开始来合成。

中间体440以与中间体267类似的方式，使用中间体439代替中间体175来合成。

中间体441以与中间体290类似的方式，使用中间体440代替中间体267并且使用5-溴-2-氯嘧啶[CAS：32779-36-5]代替5-溴-2-氯-4,6-二甲基嘧啶来合成。

中间体442以与中间体301类似的方式，使用中间体441代替中间体300来合成。

中间体443以与中间体222类似的方式，使用中间体442代替中间体221来合成。

在氮气气氛下，将氰化锌(72mg，0.61mmol，0.6当量)、Pd(dppf)Cl

中间体445以与中间体8类似的方式，使用中间体444代替中间体7来合成。

中间体446以与中间体301类似的方式，使用中间体321代替中间体300并且使用[1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-4-5哌啶基]碘锌[CAS：807618-13-9]代替[1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-3-氮杂环丁烷基]碘锌来合成。

中间体447以与中间体368类似的方式，使用中间体446代替中间体4来合成。

中间体448按照从中间体63至中间体65的合成路线，用中间体447代替中间体62开始来合成。

中间体449以与中间体368类似的方式，使用中间体202代替中间体367来合成。

中间体450按照从中间体22至中间体25的合成路线，用中间体449代替中间体21开始来合成。

中间体451以与中间体368类似的方式，使用中间体355代替中间体367来合成。

中间体452按照从中间体63至中间体64的路线，用中间体451代替中间体62开始并且使用3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯[CAS：101385-93-7]代替3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯来合成。

中间体453A：(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

中间体453B：(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

将中间体452通过手性相柱色谱法(Phenomenex Lux Amylose-1 150×21.2mm 5μm；梯度为50％庚烷与0.1％DEA–50％iPrOH与0.1％DEA至100％iPrOH与0.1％DEA)分离成其对映体，得到中间体453A(391mg，收率：37％)，为澄清油状物，和中间体453B(390mg，收率：37％)，为澄清油状物。

(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

中间体454以与中间体146类似的方式，使用中间体453A代替中间体145来合成。

(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

中间体455以与中间体146类似的方式，使用中间体453B代替中间体145来合成。

中间体456以与中间体327类似的方式，使用3-碘氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯[CAS：3964-54-1]代替中间体326并且使用4-溴-2-氯苯酚[CAS：254454-56-5]代替中间体231来合成。

中间体457以与中间体361类似的方式，使用中间体456代替4-(4-羟基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯来合成。

中间体458以与中间体311类似的方式，使用中间体360代替中间体310并且使用中间体457代替4-碘-2-硝基苯酚来合成。

中间体459以与中间体2类似的方式，使用中间体458代替中间体1来合成。

在封闭小瓶中，在0℃下和氮气气氛下，将LiHMDS([CAS：4039-32-1]，THF中1.0M，5.2mL，5.2mmol，3.2当量)添加到中间体459(825mg，1.6mmol)的THF(4.3mL)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌7h。将反应混合物物用HCl(水中1M)稀释并用DCM萃取。将有机层干燥(Na

将HCl(二

将Et

中间体463按照从中间体12至中间体15的合成路线，用中间体405代替中间体11开始并且使用N-Boc保护的吡咯烷-3-酮[CAS：101385-93-7]代替1-Boc-3-氮杂环丁酮来合成。

中间体464按照从中间体16至中间体19的合成路线，用4-氯-2,5-二氟-3-吡啶甲醇[CAS1260788-41-7]代替2,4-二氯-3-吡啶甲醇开始并且用4-碘-2-硝基苯酚[CAS21784-73-6]代替4-溴-2-甲基-6-硝基苯酚来合成。

中间体465按照从中间体4至中间体10的合成路线，用中间体464代替中间体4开始来合成。

在0℃和氮气下，向二异丙胺(24.6mL，175.7mmol，1.3当量)的无水THF(100mL)的溶液中添加nBuLi(2.5M溶液，70.3mL，175.7mmol，1.3当量)，并将混合物在0℃下搅拌30min。在-78℃和氮气气氛下，将所得溶液经由注射器添加2,4-二氯吡啶([CAS：26452-80-2]，20g，135.1mmol，1.0当量)的无水THF(100mL)的溶液中，并将反应混合物在-78℃下搅拌1h。然后在30min内逐滴添加丙酮(29.8mL，405.4mmol，3.0当量)，并将混合物在-78℃下搅拌1h。将反应混合物用饱和NH

在0℃和氮气气氛下，将六甲基二硅烷基氨基钠溶液(THF中1M，27.4mL，27.4mmol，1.1当量)添加到中间体466(5.23g，24.9mmol，1.0当量)的THF(60mL)的溶液中，并将混合物搅拌5min。添加4-溴-1-氟-2-硝基苯([CAS：7693-52-9]，6.6g，29.9mmol，1.2当量)，并搅拌反应混合物，同时升温至室温1h。将反应混合物用EtOAc稀释，并用氯化铵水溶液淬灭。分离各层，将有机层用盐水干燥，干燥(MgSO

中间体468按照从中间体17至中间体20的合成路线，由中间体467代替中间体16开始来合成。

中间体469以与中间体368类似的方式，使用中间体468代替中间体367来合成。

中间体470按照从中间体22至中间体25的合成路线，由中间体469代替中间体21开始来合成。

中间体471按照从中间体16至中间体19的合成路线，用2,4-二氯-α-甲基-3-吡啶甲醇[CAS1246349-88-1]代替2,4-二氯-3-吡啶甲醇并且用4-溴-2-氟-6-硝基苯酚[CAS：320-76-3]代替4-溴-2-甲基-6-硝基苯酚开始来合成。

中间体472以与中间体211类似的方式，使用中间体471代替中间体210并且使用[1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-3-氮杂环丁烷基]碘锌[CAS：206446-38-0]代替[1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-4-哌啶基]碘锌来合成。

中间体473按照从中间体8至中间体9的合成路线，用中间体472代替中间体7开始并且使用4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯[CAS：79099-07-3]代替1-Boc-3-氮杂环丁酮来合成。

中间体474A：(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

中间体474B：(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

将中间体473(1.27g，2.3mmol)通过正相手性色谱法(Phenomenex LuxCellulose-1 250×30mm 5μm；72％[庚烷+0.1％DEA]–28％[iPrOH+0.1％DEA]至36％[庚烷+0.1％DEA]–64％[iPrOH+0.1％DEA]分离成其对映体，得到中间体474A(541mg，收率：43％)和中间体474B(491mg，收率：39％)。

(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

中间体475以与中间体53类似的方式，使用中间体474A代替中间体52来合成。

(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

中间体476以与中间体53类似的方式，使用中间体474B代替中间体52来合成。

中间体477以与中间体78类似的方式，使用6-溴-3-(甲氧基甲氧基)-2-甲基吡啶[CAS：1783265-24-6]代替2-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶并且使用[1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-3-氮杂环丁烷基]碘锌[CAS：206446-38-0]代替[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]碘化锌来合成。

将中间体477(7g，22.7mmol，1.0当量)的THF(100mL)在-78℃和氮气气氛下冷却。在15min内逐滴添加nBuLi(己烷中2.5M，10.9mL，27.2mmol，1.2当量)并继续搅拌15min。在15min内逐滴添加碘(6.9g，27.2mmol，1.2当量)的THF(50mL)的溶液。将反应混合物再搅拌1h。将反应混合物用水(100mL)、EtOAc(500mL)和饱和Na

中间体479按照从中间体83至中间体89的合成路线，用中间体478代替中间体82开始并且使用4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯[CAS：79099-07-3]代替1-Boc-3-氮杂环丁酮来合成。

中间体480以与中间体26类似的方式，使用中间体359代替2-氯-4-(4-吗啉基)-3-吡啶甲醛来合成。

中间体481按照从中间体141至中间体142的合成路线，使用中间体480代替2,4-二氯-3-吡啶甲醇并且使用4-溴-2-硝基苯酚[CAS：7693-52-9]代替(4-羟基-3-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯来合成。

中间体482按照从中间体18至中间体20的合成路线，使用中间体481代替中间体17来合成。

中间体483按照从中间体7至中间体8的合成路线，使用中间体482代替中间体6来合成。

在室温下，将Boc-酸酐(565mg，2.6mmol，1.05当量)添加到中间体483(935mg，2.5mmol，1.0当量)和DMAP(30mg，0.25mmol，0.1当量)的无水DCM(14mL)的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na

在室温下，将NIS([CAS：516-12-1]，450mg，2.0mmol，1.2当量)分批添加到中间体484(800mg，1.7mmol，1.0当量)的HOAc(8.4mL)的搅拌悬浮液中，并将反应混合物在室温下搅拌40min。将反应混合物用饱和Na

中间体486按照从中间体8至中间体9的合成路线，使用中间体485代替中间体7来合成。

在氮气下，将Et

在室温下，将TBAF(THF中1M，[CAS：429-41-4]，1.1mL，1.1mmol，1.0当量)添加到中间体487(703mg，1.1mmol，1.0当量)的无水THF(11mL)的搅拌溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物用EtOAc稀释并用水(×4)洗涤。分离有机层，干燥(Na

在0℃和氮气气氛下，将三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯([CAS：27607-77-8]，0.13mL，0.69mmol，2.0当量)添加到中间体488(202mg，0.34mmol，1.0当量)的无水DCM(3mL)的搅拌溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌1h。将反应混合物真空浓缩。将残余物通过反相HPLC(固定相：C18 XBridge 30×100mm 5μm，流动相：梯度为75％的0.25％NH

在室温和氮气气氛下，将DIAD(6.1mL，30.9mmol，1.5当量)逐滴添加到中间体26(5g，20.6mmol，1.0当量)、中间体362(9.7g，20.6mmol，1.0当量)和三苯基膦(8.1g，30.9mmol，1.5当量)的THF(100mL)的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO

将中间体490(2.37g，3.5mmol，1.0当量)的无水EtOH(100mL)和无水THF(124mL)的溶液在H-CUBE中使用Pt/C 10％(676mg，3.5mmol，1.0当量)作为催化剂(1mL/min，70mm Pt/C 10％筒，全H

在密封管中，将TFA(234μL，3.1mmol，3.0当量)添加到中间体491(650mg，1.0mmol，1.0当量)的无水1,4-二

中间体493以与中间体14类似的方式，使用中间体492代替中间体13来合成。

中间体494以与中间体19类似的方式，使用中间体493代替中间体18来合成。

在密封管中和在氮气下，将Pd(PPh

在0℃下，将四氧化锇(2.5重量％叔丁醇溶液，6μL，0.015mmol，0.065当量)添加到中间体495(183mg，0.24mmol，1.0当量)、2,6-二甲基吡啶(55μL，0.47mmol，2.0当量)和高碘酸钠(201mg，0.94mmol，4.0当量)的1,4-二

在室温下，将P-(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯([CAS：90965-06-3]，ACN中10％，336μL，0.47mmol，2.0当量)逐滴添加到中间体496(203mg，0.24mmol，1.0当量)和K

将HCl(二

中间体499以与中间体49类似的方式，使用3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯[CAS：101385-93-7]代替3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯来合成。

(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

将中间体499通过手性柱色谱法(Phenomenex Lux Amylose-1 150×21.2mm 5μm；梯度为81％庚烷与0.1％DEA–19％iPrOH与0.1％DEA至45％庚烷与0.1％DEA–55％iPrOH与0.1％DEA)分离成其立体异构体，得到中间体500A(287mg，收率：22％)，为澄清油状物，和中间体500B(307mg，收率：23％)，为澄清油状物。

(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

中间体501以与中间体50类似的方式，使用中间体500A代替中间体49来合成。

(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

中间体502以与中间体50类似的方式，使用中间体500B代替中间体49来合成。

中间体503A：(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

中间体503B：(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

使用N-Boc吡咯烷-3-酮[CAS：101385-93-7]代替3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，以与中间体64类似的方式来合成中间体503A和503B，随后通过手性相柱色谱法(Phenomenex Lux Amylose-1 150×21.2mm 5μm；梯度为：81％庚烷与0.1％DEA–19％iPrOH与0.1％DEA至45％庚烷与0.1％DEA–55％iPrOH与0.1％DEA)纯化。

(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

中间体504以与中间体50类似的方式，使用中间体503A代替中间体49来合成。

(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

中间体505以与中间体50类似的方式，使用中间体503B代替中间体49来合成。

中间体506以与中间体327类似的方式，使用已活化的[1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-3-氮杂环丁烷基]碘锌[CAS：206446-38-0]代替中间体326并且使用4-溴-2-甲基苯酚代替中间体231来合成。

在室温下，将HNO

中间体508按照从中间体141至中间体142的合成路线，使用中间体44代替2,4-二氯-3-吡啶甲醇并且使用中间体507代替(4-羟基-3-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯来合成。

将中间体508(11g，21.1mmol)在叔戊醇(81mL)中的混合物在140℃下搅拌1.5h。将反应混合物冷却至室温并蒸发。将固体用ACN研磨，过滤并干燥。将固体溶于DCM中，并将溶液用K

中间体510按照中间体162至中间体164的合成路线，用中间体509代替中间体161开始并且使用N-Boc吡咯烷-3-酮[CAS：101385-93-7]代替1-Boc-3-氮杂环丁酮来合成。

中间体511按照从中间体141至中间体142的合成路线，使用中间体408代替2,4-二氯-3-吡啶甲醇并且使用中间体507代替(4-羟基-3-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯来合成。

中间体512以与中间体509类似的方式，使用中间体511代替中间体508来合成。

中间体513按照中间体162至中间体164的合成路线，用中间体510代替中间体161开始并且使用N-Boc吡咯烷-3-酮[CAS：101385-93-7]代替1-Boc-3-氮杂环丁酮来合成。

中间体514按照从中间体141至中间体142的合成路线，使用中间体59代替2,4-二氯-3-吡啶甲醇并且使用中间体507代替(4-羟基-3-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯来合成。

中间体515以与中间体509类似的方式，使用中间体514代替中间体508来合成。

中间体516按照中间体8至中间体9的合成路线，用中间体515代替中间体7开始并且用中间体96代替1-Boc-3-氮杂环丁酮来合成。

中间体517按照从中间体11至中间体15的合成路线，用中间体464代替中间体4开始并且使用N-Boc吡咯烷-3-酮[CAS：101385-93-7]代替1-Boc-3-氮杂环丁酮来合成。

中间体518按照从中间体16至中间体19的合成路线，由中间体26代替2,4-二氯-3-吡啶甲醇开始来合成。

中间体519以与中间体211类似的方式，使用中间体518代替中间体210并且使用[1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-3-氮杂环丁烷基]碘锌[CAS：206446-38-0]代替[1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-4-哌啶基]碘锌来合成。

中间体519A按照从中间体8至中间体9的合成路线，使用中间体519代替中间体7并且使用N-Boc吡咯烷-3-酮[CAS：101385-93-7]代替1-Boc-3-氮杂环丁酮来合成。

中间体520A：(7*R,20*R)，纯异构体，但绝对立体化学未测定

中间体520B：(7*R,20*S)，纯异构体，但绝对立体化学未测定

中间体520C：(7*S,20*S)，纯异构体，但绝对立体化学未测定

中间体520D：(7*S,20*R)，纯异构体，但绝对立体化学未测定将中间体519A(690mg，1.3mmol)通过3个连续手性色谱方法(Phenomenex Lux Amylose-1 250×30mm 5μm；梯度为75％[庚烷+0.1％DEA]–25％[iPrOH+0.1％DEA]至38％[庚烷+0.1％DEA]–62％[iPrOH+0.1％DEA]，随后通过Phenomenex Lux Amylose-1 250×30mm 5μm；梯度为75％[庚烷+0.1％DEA]–25％[iPrOH+0.1％DEA]至100％[iPrOH+0.1％DEA]，并且最后通过Phenomenex Lux Cellulose-1 250×30mm 5μm；梯度为95％[庚烷+0.1％DEA]–5％[iPrOH-EtOH(9:1)+0.1％DEA]至30％[庚烷+0.1％DEA]–70％[iPrOH-EtOH(9:1)+0.1％DEA])分离成其立体异构体，得到中间体520A(98mg，收率：14％)、中间体520B(94mg，收率：14％)、中间体520C(138mg，收率：20％)和中间体520D(115mg，收率：17％)。

(7*R,20*R)，纯异构体，但绝对立体化学未测定

中间体521以与中间体38类似的方式，使用中间体520A代替中间体37来合成。

(7*R,20*S)，纯异构体，但绝对立体化学未测定

中间体522以与中间体38类似的方式，使用中间体520B代替中间体37来合成。

(7*S,20*S)，纯异构体，但绝对立体化学未测定

中间体523以与中间体38类似的方式，使用中间体520C代替中间体37来合成。

(7*S,20*R)，纯异构体，但绝对立体化学未测定

中间体524以与中间体38类似的方式，使用中间体520D代替中间体37来合成。

在0℃和氮气气氛下，将NaH(矿物油中60％；37mg，0.93mmol，1.2当量)添加到6-溴-2-(三氟甲基)吡啶-3-醇[CAS：1227593-43-2](190mg，0.78mmol，1当量)的DMF(2mL)的溶液中。将混合物搅拌10min，然后逐滴添加氯甲基甲基醚[CAS：107-30-2](71μL，0.93mmol，1.2当量)。在室温下继续搅拌1h。将反应物用水(50mL)淬灭，并将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO

将中间体525(1.77g，6.19mmol)溶解于DMA(20mL)中并用氮气鼓泡5min，然后用Pd(dppf)Cl

在氮气气氛下，将中间体526(2.06g，5.69mmol)溶解于THF(48mL)中并冷却至-78℃。在15min内逐滴添加n-BuLi[CAS：109-72-8](己烷中2.5M，2.73mL，6.83mmol，1.2当量)并继续搅拌15min。然后在15min内滴加碘(1.73g，6.83mmol，1.2当量)的THF(12mL)的溶液。将反应混合物搅拌1h。将反应物用水(25mL)淬灭。添加EtOAc(50mL)和饱和Na

将中间体527(2.28g，4.66mmol，1当量)、氨基甲酸叔丁酯(CAS：[4248-19-5])(0.66g，5.6mmol，1.2当量)、Pd

将HCl(37％，390μL，4.66mmol，1.2当量)添加到中间体528(1.86g，3.89mmol，1当量)的iPrOH(40mL)的溶液中。将反应混合物搅拌过夜。添加水和饱和NaHCO

将中间体60(1.44g，5.82mmol，1.5当量)添加到中间体529(1.68g，3.88mmol，1当量)和K

将中间体530(1.94g，2.86mmol，1当量)和Cs

将TFA(1.81mL，23.68mmol，10当量)添加到中间体531(1.44g，2.37mmol，1当量)的DCM(30mL)的溶液中，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干燥，并将残余物用甲苯洗涤两次，并真空干燥，得到中间体532(TFA盐，2114mg，定量)，为油状物，该中间体无需进一步纯化即可使用。

将三乙酰氧基硼氢化钠[CAS：56553-60-7](0.39g，1.85mmol，2当量)添加到中间体532(0.8g，0.93mmol，1当量)、Et

将TFA(0.99mL，12.9mmol，20当量)添加到中间体533(363mg，0.65mmol，1当量)的DCM(10mL)的溶液中，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干燥，并将残余物用甲苯洗涤两次。向残余物中添加水并添加Na

将1-(苄氧基)-4-溴-2-(三氟甲基)苯(CAS[169247-46-5]，4.67g，14.1mmol，1当量)溶解于DMA(45mL)中，并将溶液用氮气鼓泡5min，然后添加Pd(dppf)Cl

将中间体535(24.61g，42.28mmol，1当量)溶解于MeOH(200mL)中并在氮气流下在冰浴中冷却。添加Pd/C(10％，2.73g，25.67mmol)，并将反应混合物在室温和H

将中间体536(4.32g，13.61mmol，1当量)溶解于AcOH(21mL)中逐滴添加硝酸(1mL)，并将所得混合物在室温下搅拌一周。每24h向反应混合物中添加1mL硝酸。将混合物用冰冷却并用Na

在氮气气氛下，将中间体59(1.14g，4.98mmol，1当量)、中间体538(1.81g，4.98mmol，1当量)和三苯基膦[CAS：603-35-0](1.7g，6.48mmol，1.3当量)悬浮于THF(30mL)中。然后逐滴添加DIAD(CAS：2446-83-5)(1.28mL，6.48mmol，1.3当量)的THF(10mL)的溶液，并将混合物搅拌3h。真空蒸发溶剂并通过快速柱色谱法(二氧化硅；EtOAc在庚烷中为0/100至35/65)纯化，得到中间体539(2.11g，收率：71％)。

将铁(2.06g，36.88mmol)添加到中间体539(2.11g，3.69mmol)和AcOH(4.22mL，73.76mmol，10当量)在MeOH(30mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加DCM和饱和NaHCO

将中间体540(1.91g，3.34mmol，1当量)和Cs

将TFA(1.55mL，20.28mmol，10当量)添加到中间体541(1.03g，2.03mmol，1当量)的DCM(15mL)的溶液中，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干燥，并将残余物用甲苯洗涤两次，并真空干燥，得到中间体542(1.65g，收率：91％)，为油状物，该中间体无需进一步纯化即可使用。

中间体543A：(*R)，纯对映体，但绝对立体化学未测定

中间体543B：(*S)，纯对映体，但绝对立体化学未测定

将三乙酰氧基硼氢化钠[CAS：56553-60-7](0.86g，4.06mmol，2当量)添加到中间体542(1.75g，2.03mmol，1当量)、Et

(*S)，纯异构体，但绝对立体化学未测定

将TFA(1.2mL)添加到中间体543B(314mg，0.55mmol)的DCM(10mL)的溶液中。将混合物搅拌过夜，然后浓缩至干燥。将残余物用甲苯洗涤两次并干燥。将残余物溶解于DCM/MeOH(9:1)中。添加水，然后添加固体Na

(*R)，纯异构体，但绝对立体化学未测定

中间体545以与中间体544类似的方式，使用中间体543A代替中间体543B来合成。

在0℃下，将亚硫酰氯[CAS：7719-09-7](9.28mL，127.93mmol)缓慢添加到中间体26(20.7g，85.29mmol)的DCM(300mL)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物倾注到水/冰/DCM的搅拌混合物中。分离各层，并将有机层用水洗涤，用MgSO

将苄基溴[CAS：100-39-0](29.2mL，245mmol)添加到6-溴-4-碘-2-甲基-3-吡啶酚[CAS：637348-80-2](67g，213mmol)和K

将中间体547(34.7g，85.88mmol)、Cs

将Pd(dppf)Cl

将Pd/C 10％(1g)添加到中间体549(14.9g，30.94mmol)的MeOH(200mL)和THF(100mL)的溶液中，并将混合物在室温和H

将K

将中间体551(18g，29.12mmol)和Cs

将TFA(15mL)添加到中间体552(10.76g，18.5mmol)的DCM(100mL)的溶液中，并将混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩至干燥，将残余物用DCM再悬浮，并倾注到水/K

将AcOH(1.27mL，22.2mmol)添加到中间体553(7.06g，18.5mmol)和3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(CAS：398489-26-4)(4.75g，27.75mmol)的MeOH(200mL)的溶液中。将反应混合物搅拌2h，然后添加氰基硼氢化钠[CAS：25895-60-7](1.74g，27.75mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌18h。然后添加NaHCO

中间体555A：(*R,*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定。

中间体555B：(*S,*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

中间体555C：(*S,*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定。

中间体555D：(*R,*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定。

将中间体555的对映体通过手性SFC(CHIRALPAK AD-H 5μm 250*30mm，流动相：60％CO

(*R,*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定。

将中间体555A(142mg，0.26mmol)溶解于TFA(0.8mL)和DCM(1.2mL)的混合物中，并将混合物在室温下搅拌2h。然后将反应混合物浓缩至干燥，得到中间体556(115mg，定量收率)。

在0℃和氮气气氛下，将DIAD(CAS：2446-83-5)(1.32mL，6.72mmol)添加到三苯基膦(1.76g，6.72mmol)的THF(60mL)的溶液中，并将混合物搅拌10min。在0℃下，添加中间体480(2.5g，10.34mmol)，并将混合物再搅拌10min，然后添加中间体42(2.1g，5.17mmol)。将反应混合物在85℃下搅拌20h，然后在EtOAc和水之间分配。将有机层经MgSO

中间体558(663mg，收率80％)以与中间体531类似的方式，使用中间体557(1.0g，1.28mmol)代替中间体530并且使用N-Boc-哌啶-4-酮代替N-Boc-氮杂环丁烷-3-酮来合成。

中间体559(884mg，收率：96％)以与中间体532类似的方式，使用中间体558(663mg，1.03mmol)代替中间体531来合成。

中间体560A：(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定。

中间体560B：(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定。

在室温下，将三乙酰氧基硼氢化钠(165mg，0.778mmol，0.75当量)添加到中间体559(884mg，1.04mmol)、Et

(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定。

将TFA(0.11mL，1.44mmol)添加到中间体560A(79mg，0.14mmol)的DCM(10mL)的溶液中，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用Na

在0℃下，将DIAD(2.28mL，11.58mmol)添加到三苯基膦(3.04g，11.58mmol)的THF(50mL)的溶液中，并将反应混合物搅拌10min。在0℃下，添加中间体480(1.4g，5.79mmol)，并将反应混合物再搅拌10min。最后，添加4-溴-2-甲基-6-硝基苯酚(CAS：20294-50-2)(2.69g，11.58mmol)，并将混合物在85℃下搅拌20h。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。将有机层经MgSO

将铁粉(3.27g，58.5mmol)添加到中间体562(2.67g，5.85mmol)在AcOH(6.7mL，117mmol，20当量)和MeOH(55mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌6h。添加DCM和饱和NaHCO

将TFA(1.28mL，16.75mmol)添加到中间体564(2.38g，5.58mmol)的1,4-二

将Boc酸酐(2.29mL，9.96mmol)添加到中间体564(1.94g，4.98mmol)和DMAP(60mg，0.49mmol)的DCE(45mL)的搅拌溶液中，并将混合物在回流下搅拌2h。真空蒸发溶剂。通过快速柱色谱法(二氧化硅；EtOAc在庚烷中为0/100至100/0)纯化，得到中间体565(1.6g，收率：59％)。

将中间体565(1.6g，3.28mmol)溶解于DMA(10mL)中并将溶液用氮气鼓泡5min，然后添加Pd(dppf)Cl

将TFA(3.35mL，43.56mmol)添加到中间体566(1.2g，2.18mmol)的DCM(45mL)的溶液中。将混合物搅拌过夜并真空浓缩。将残余物溶解于DCM中，并用Na

中间体568A：(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定。

中间体568B：(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定。

将三乙酰氧基硼氢化钠(1.45g，6.83mmol)添加到中间体567(1.79g，2.28mmol)、三乙胺(1.27mL，9.1mmol)和1-Boc-3-氮杂环丁酮(CAS：398489-26-4)(1.17g，6.83mmol)的DCE(30mL)的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。添加Na

(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定。

中间体569(87mg，收率：92％)以与中间体561类似的方式，使用中间体568A(108mg，0.21mmol)代替中间体560A来合成。

将3-(4-羟基苯基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(CAS：1782327-13-2)(45g，180.5mmol)悬浮于AcOH(700mL)中，并在40℃下于20min内逐滴添加硝酸(13.4mL，198.55mmol)。将混合物用EtOAc稀释，并用饱和Na

在-15℃下，将NBS(20.38g，114.52mmol)分批添加到中间体570(34g，114.52mmol)和硅胶(210g)的DCM(1.1L)的悬浮液中。将混合物在-15℃下搅拌30min，然后过滤。将滤饼用DCM冲洗，浓缩滤液，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法(洗脱液：EtOAc/石油醚的梯度为0/100至18/82)纯化，得到中间体571(收率：69％)。

在0℃下，将DIAD(CAS[2446-83-5]，2.1mL，10.67mmol)添加到中间体571(3.07g，8.226mmol)、中间体59(2g，8.746mmol)和三苯基膦(2.8g，10.71mmol)在THF(100mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物倾注到水中并用EtOAc萃取。分离有机层，经MgSO

将铁(3.85g，68.938mmol)添加到中间体572(4g，6.851mmol)和AcOH(8mL，139.74mmol)在MeOH(60mL)中的混合物中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加DCM和饱和NaHCO

将中间体573(3.74g，6.752mmol)在叔戊醇(26mL)中的混合物在120℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温并浓缩至干燥。通过柱色谱法(不规则SiOH 15μm-40μm 80gGraceResolv，梯度为98％DCM、2％MeOH、0.2％NH

在密封管中，将中间体574(0.8g，1.546mmol)、氰化锌(0.84g，7.11mmol)、dppf[CAS：12150-46-8](0.087g，0.160mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)[CAS：52409-22-0](0.085g，0.09mmol)在DMF(8.5mL)中的混合物在140℃和微波辐射下搅拌40min。将反应混合物冷却至室温，倾注到EtOAc和水的混合物中并将其搅拌10min。分离有机层，经MgSO

在0℃下，将HCl(1,4-二

将中间体576(503mg，1.15mmol)、Boc氮杂环丁酮[CAS：398489-26-4](296mg，1.73mmol)、AcOH(0.12mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(488mg，2.303mmol)在DCM(5mL)中的混合物在室温下搅拌2天。将反应混合物倾注到水中，并用DCM萃取。分离有机层，经MgSO

在0℃下，将HCl(1,4-二

在室温下，将硝酸(65％，4.38mL，63.88mmol)逐滴添加到3-氯-1-(4-羟基-3-甲基-苯基)-丙-1-酮(CAS：7182-40-3)(8.46g，42.59mmol)的AcOH(80mL)的溶液中，并将反应混合物搅拌30min。将混合物用乙醚稀释，并用水和盐水洗涤。将醚溶液经MgSO

将中间体579(4.73g，19.43mmol)、氨基甲酸、N-[2-[[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基]乙基]-N-甲基-1,1-二甲基乙基酯(CAS：1834353-48-8)(5.72g，19.43mmol)和K

将TFA(10.4mL，136mmol)添加到中间体580(1.29g，2.57mmol)的DCM(60mL)的溶液中，并将溶液在室温下搅拌30min。将反应混合物浓缩至干燥。将残余物悬浮于甲苯中并将混合物减压浓缩，得到中间体581(1.97g，定量收率)。

将中间体581(1.62g，2.57mmol)的DCE(50mL)用三乙酰氧基硼氢化钠[CAS：56553-60-7](1.09g，5.14mmol)在室温下处理1h。将反应混合物用DCM稀释，并用Na

在氮气气氛下，将中间体408(0.39g，1.7mmol)和三苯基膦(0.58g，2.21mmol)添加到中间体582(0.66g，1.7mmol)的THF(20mL)的溶液中。在室温下，逐滴添加DIAD[CAS：2446-83-5](0.43mL，2.21mmol)的THF(5mL)的溶液。将混合物搅拌30min，然后浓缩至干燥。通过硅胶色谱法(MeOH在DCM中的梯度为0％至5％)纯化，得到中间体583(900mg，收率：85％)，为黄色无定形固体。

在室温下，将铁[CAS：7439-89-6](0.84g，15.12mmol)添加到中间体583(900mg，1.51mmol)的AcOH(1.75mL)和MeOH(20mL)的剧烈搅拌的溶液中，并将反应混合物搅拌7h。将混合物过滤，然后用水和DCM稀释。添加固体Na

将中间体584(0.87g，1.54mmol)和Cs

将Pd/C(10％，380mg)添加到中间体585(490mg，0.93mmol)的MeOH(20mL)中的冰冷溶液中，并将反应混合物在室温和H

中间体587A：(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定。

中间体587B：(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定。

将中间体586(0.51g，1.26mmol)、AcOH(0.072mL，1.26mmol)和1-Boc-3-氮杂环丁酮(CAS：398489-26-4)(430mg，2.51mmol)在DCE(20mL)中搅拌30min，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(319mg，1.51mmol)，并将混合物在室温下搅拌4h。添加Na

(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定。

在0℃下，将TFA(0.6mL，7.9mmol)添加到中间体587A(168mg，0.3mmol)的DCM(10mL)的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩。将残余物溶于DCM中，并用Na

在40℃下，将硝酸(65％，2.67mL，39.66mmol)逐滴添加到1-哌啶羧酸、4-(4-羟基苯基)-,1,1-二甲基乙基酯[CAS：149377-19-5](10g，36.05mmol)的AcOH(100mL)的溶液中。将混合物在40℃下搅拌10min，然后将混合物倾注到冰水和EtOAc的混合物中。将分离的水层用EtOAc萃取，并将合并的有机层用NaHCO

在室温和氮气气氛下，将NIS[CAS：516-12-1](4.98g，22.13mmol)一次性添加到中间体589(4.76g，14.77mmol)的CHCl

在室温下，将DIAD(CAS[2446-83-5]，3.2mL，16.24mmol)逐滴添加到中间体590(3.64g，8.12mmol)、中间体26(1.97g，8.12mmol)和三苯基膦(4.26g，16.24mmol)的THF(39mL)的搅拌溶液中，并将反应混合物搅拌18h。将反应混合物浓缩至干燥，并通过快速柱色谱法(二氧化硅；EtOAc在庚烷中为20/80至50/50)纯化，得到中间体591(6.7g，定量收率)。

将中间体591(3.43g，5.1mmol)的溶液在H-CUBE中使用Pt/C作为催化剂(1mL/min，CatCart 70mm Pt/C 10％筒，全H2模式，80℃，2次循环)氢化。将反应混合物真空浓缩，并将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅；MeOH在DCM中为0/100至5/95)纯化，得到中间体592(970mg，收率：30％)。

在密封管中，在室温下，将TFA(0.32mL，4.22mmol)添加到中间体592(970mg，1.06mmol)的1,4-二

将三乙酰氧基硼氢化钠(430mg，2.03mmol)添加到中间体593(506mg，1.0mmol)、AcOH(0.097mL，1.7mmol)和1-Boc-3-氮杂环丁酮(CAS：398489-26-4)(262mg，1.53mmol)在DCM(5.3mL)中的混合物中。将混合物在室温下搅拌16h。添加饱和NaHCO

在氮气气氛下，将Et

在室温下，将TBAF(THF中1M，1.86mL，1.86mmol)添加到中间体595(720mg，0.93mmol)的THF(9.4mL)的搅拌溶液中，并将混合物搅拌1.5h。将混合物用EtOAc稀释，并用水洗涤。分离有机层，经Na

在室温下，将HCl(1,4-二

在0℃下，将DIAD(CAS[2446-83-5]，1.672mL，8.492mmol)逐滴添加到4-溴-2-硝基-6-(三氟甲基)苯酚[CAS：2089255-50-3](1.76g，6.154mmol)、中间体59(1.584g，6.509mmol)和PPh

将中间体598(2.96g，5.96mmol)、铁粉(3.35g，59.985mmol)和MeOH(35mL)与冰AcOH(6.8mL)一起在室温下搅拌5h。将反应混合物倾注到NaHCO

将中间体599(2.26g，4.843mmol)在叔戊醇(18mL)中的混合物在140℃下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温并蒸发直至干燥。将该粗混合物用乙醚和ACN(90/10)溶解并研磨。将沉淀过滤并干燥，得到第一批中间体600。蒸发滤液直至干燥，并通过柱色谱法(不规则SiOH 15μm-40μm25g

将中间体600(570mg，1.325mmol)、二碳酸二叔丁酯[CAS：24424-99-5](578mg，2.648mmol)、DMAP[CAS：1122-58-3](33mg，0.27mmol)和Et

将中间体601(450mg，0.849mmol)、1,1'-Pd(dppf)

在0℃下，将HCl(1,4-二

将HBTU[CAS：94790-37-1](1.5g，3.94mmol)添加到3-(甲磺酰基)丙酸[CAS：645-83-0](0.5g，3.29mmol)、3-氮杂酮、HCl盐[CAS：17557-84-5](0.35g，3.29mmol)和Et

将中间体603(197mg，0.411mmol)、中间体604(130mg，0.633mmol，1.5当量)、AcOH(0.05mL，0.873mmol，2.1当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(170mg，0.802mmol，1.9当量)在DCM(4mL)中的混合物在室温下搅拌2天。添加水和K

中间体606以与中间体539类似的方式，使用2,4-二溴-6-硝基苯酚[CAS：15969-09-2]代替中间体538来合成。

中间体607以与中间体584类似的方式，使用中间体606代替中间体583来合成。

将TFA(1.55mL)添加到中间体607(3.22g，6.74mmol)的1,4-二

将中间体608(1.1g，2.49mmol)，1-氮杂环丁烷羧酸，3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]-,1,1-二甲基乙基酯[CAS：877399-35-4](2.18g，3.74mmol)，和Pd(dppf)Cl

在氮气气氛下，将CuCN[CAS：544-92-3](138mg，1.54mmol)添加到中间体609(359mg，0.62mmol)的DMF(15mL)的溶液中。将溶液在140℃下加热20h，然后使混合物冷却至室温并用EtOAc稀释。添加Na

中间体611以与中间体588类似的方式，使用中间体610代替中间体587A来合成。

在0℃和氮气气氛下，将亚硫酰氯(0.6mL，7.98mmol)逐滴添加到中间体480(0.96g，3.99mmol)在DCM(20mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌3h，然后浓缩至干燥。添加水和DCM，并分离各层。将有机层经MgSO

将亚硝酸钠(3.44g，49.82mmol)和硫酸氢钾[CAS：7646-93-7](11.8g，86.64mmol)添加到1-氮杂环丁烷羧酸、3-(4-羟基苯基)-,1,1-二甲基乙基酯[CAS：1782327-13-2]，5.4g，21.66mmol)的ACN(130mL)的溶液中，并将混合物在50℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温并用EtOAc稀释，然后用盐水洗涤，干燥(MgSO

将溴(1.7g，10.62mmol)的AcOH(4mL)的溶液逐滴添加到中间体613(2.61g，8.85mmol)的AcOH(32mL)和MeOH(36mL)的溶液中，并将反应物在室温下搅拌2h。将反应混合物用DCM和水稀释。分离各层，并将有机层经MgSO

将中间体612(2.96g，11.36mmol)添加到中间体614(2.12g，5.68mmol)和K

将中间体615(2.64g，4.42mmol)悬浮于AcOH(5mL)和MeOH(45mL)的混合物中，然后添加铁粉(2.47g，44.14mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。去除过量的铁，并将混合物用DCM稀释，并用饱和Na

将中间体616(2.07g，3.65mmol)溶解于1,4-二

将中间体617(380mg，0.89mmol)溶解于DCE(4mL)中。添加1-Boc-3-氮杂环丁酮[CAS：398489-26-4](0.3g，1.78mmol)和AcOH(0.05mL)，在30min之后，分批添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.28g，1.33mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释，并用Na

中间体619A：(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定。

中间体619B：(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定。

将中间体618(320mg，0.54mmol)溶解于DMA(6mL)中，并通过用氮气鼓泡脱气。添加氰化锌(38mg，0.32mmol)、Pd(dppf)Cl

(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定。

将中间体619A(67mg，0.13mmol)溶解于DCM(4mL)中。将混合物冷却至0℃并添加TFA(0.27mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，并将残余的TFA与甲苯共蒸发。将残余物溶于DCM中，并用Amberlyst A26氢氧化物[CAS：39339-85-0]处理直至pH 7。将树脂过滤，并重复该过程5次。将滤液浓缩至干燥，并高真空干燥，得到中间体620(47mg，收率：86％)。

中间体621以与中间体193类似的方式，使用中间体492代替中间体192来合成。

在氮气气氛下，将Pd(dppf)Cl

将苄基溴[CAS：100-39-0](0.73mL，6.1mmol)添加到中间体624(1.69g，4.07mmol)和K

中间体626以与中间体71类似的方式，使用中间体625代替中间体70，使用2当量的Cs

将Pd/C(10％，430mg)添加到中间体626(3.28g，6.62mmol)的MeOH(30mL)的冰冷溶液中。将反应混合物在室温和H

在室温下，将中间体627(2.66g，6.53mmol)、中间体45(2.37g，9.79mmol)和K

将中间体628(18g，29.36mmol)和Cs

在0℃下，将中间体629(13.8g，23.93mmol)溶解于DCM(150mL)中，并用TFA(48.5mL，634mmol)处理。然后使混合物升温至室温并搅拌5h。将反应混合物减压浓缩。将残余物悬浮于甲苯中，再次浓缩至干燥，并在60℃的高真空下干燥至恒重，得到中间体630(26.6g，定量收率)。

将K

将中间体631(5.3g，8.41mmol)和Cs

将中间体632(3.96g，6.67mmol)添加到TFA(14mL)和DCM(21mL)的混合物中，并将反应混合物在室温下搅拌3h。蒸发挥发物，并将残余物与甲苯(2×100mL)共蒸发并干燥，得到中间体633(TFA盐，7.72g，定量收率)，该中间体无需进一步纯化即可原样使用。

中间体634以与中间体526类似的方式，使用2-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶[CAS：877133-56-7]代替中间体525并且使用0.03当量的Pd(dppf)Cl

将中间体634(43.56g，148mmol)溶解于DCM(400mL)中，然后在室温下逐滴添加3-氯过苯甲酸[CAS：937-14-4](49.75g，222mmol)的DCM(200mL)的无水溶液。将反应混合物搅拌15h。将混合物倾注到饱和NaHCO

将中间体635(22.8g，73.47mmol)和Et

将中间体636(3.58g，10.89mmol)、环丙基硼酸[CAS：411235-57-9](2.81g，32.67mmol)和磷酸钾[CAS：7778-53-2](6.93g，32.67mmol)的1,4-二

中间体638以与中间体82类似的方式，使用中间体637代替中间体81来合成。

中间体639以与中间体83类似的方式，使用中间体638代替中间体82来合成。

中间体640以与中间体84类似的方式，使用中间体639代替中间体83来合成，使用中间体640，在处理后无需进一步纯化。

将K

中间体642以与中间体86类似的方式，使用中间体641代替中间体85来合成。

中间体643以与中间体87类似的方式，使用中间体642代替中间体86来合成。

将AcOH(0.15mL，2.56mmol)添加到中间体643(809mg，2.13mmol)和1-Boc-3-氮杂环丁酮CAS[398489-26-4](550mg，3.2mmol)的MeOH(59mL)的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌2h。然后添加NaBH

将TFA(5.6mL)添加到中间体644(730mg，1.37mmol)的DCM(8mL)的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌3h。蒸发反应混合物至干燥，得到中间体645，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。

中间体646以与中间体549类似的方式，使用N-Boc-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯[CAS：212127-14-6]代替3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(CAS：286961-83-8)来合成。

中间体647以与中间体550类似的方式，使用中间体646代替中间体549来合成。

将K

中间体649以与中间体629类似的方式，使用中间体648代替中间体628来合成。

将TFA(16mL)添加到中间体649(5.0g，8.59mmol)的DCM(26mL)溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌3h。蒸发反应混合物至干燥，然后与甲苯共蒸发两次，得到中间体650(10.13g，收率：100％)。

将4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯[CAS：79099-07-3](2.57g，12.88mmol)添加到中间体650(10.13g，8.59mmol)和Et

将TFA(10mL)添加到中间体651(2.9g，5.14mmol)的DCM(15mL)的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌3h。蒸发反应混合物至干燥，然后在DCM和饱和K

将4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯[CAS：79099-07-3](1.25g，6.29mmol)添加到中间体643(4.94g，4.19mmol)和Et

将TFA(16mL)添加到中间体653(2.24g，3.98mmol)的DCM(24mL)的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌3h。蒸发反应混合物至干燥，得到中间体654(1.84g，定量收率)，该中间体无需进一步纯化即可使用。

将三乙酰氧基硼氢化钠(446mg，2.104mmol，2当量)添加到中间体492(476mg，1.036mmol)、1-Boc-3-氮杂环丁酮(CAS[398489-26-4]，272mg，1.589mmol，1.5当量)和AcOH(100μL，1.758mmol，1.7当量)在DCM(5.5mL)中的搅拌混合物中。将反应混合物在室温下搅拌16h。将混合物用饱和Na

在密封管(微波)中，将中间体655(733mg，1.193mmol)、XPhos Pd G3(CAS[1445085-55-1]，105mg，0.124mmol，0.1当量)、tBu XPhos(CAS[564483-19-8]，65mg，0.153mmol，0.1当量)、六氰合铁(II)酸钾三水合物(CAS[14459-95-1]，353mg，0.836mmol，0.7当量)和KOAc(65mg，0.662mmol，0.5当量)在1,4-二

在0℃下，将TFA(1.3mL，16.988mmol，18当量)添加到中间体656(526mg，0.938mmol)的DCM(15mL)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发挥发物。将残余物用NH

将6-溴-3-(甲氧基甲氧基)-2-甲基-吡啶(CAS[1783265-24-6]，24g，103.415mmol)、1-叔丁氧羰基氮杂环丁-3-基碘化锌(CAS[206446-38-0]，DMA中0.62M，250mL，155.122mmol，1.5当量)、PdCl

在-78℃和氮气气氛下，在15min内将BuLi(THF中2.5M，68mL，170.093mmol，1.2当量)逐滴添加到中间体658(47g，141.744mmol)的THF(400mL)的溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌15min。在-78℃和氮气气氛下，在15min内逐滴添加碘(43g，170.093mmol，1.2当量)的THF(200mL)的溶液，并将混合物在-78℃下搅拌1h。添加饱和NH

将中间体659(53g，122.044mmol)、氨基甲酸叔丁酯(CAS[4248-19-5]，17.1g，146.453mmol，1.2当量)、Pd

在室温下，将HCl(水中37％，1.9mL，22.668mmol，1.2当量)逐滴添加到中间体660(8g，18.89mmol)的iPrOH(100mL)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3天。添加饱和NaHCO

将中间体27(8.6g，32.932mmol，1.1当量)添加到中间体661(11.36g，29.938mmol)和K

将中间体662(4.7g，7.78mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯(CAS[32005-36-0]，447mg，0.778mmol，0.1当量)、外消旋-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(CAS[98327-87-8]，484mg，0.778mmol，0.1当量)和叔丁醇钠(7.39mL，Me-THF中2M，14.781mmol，1.9当量)在无水甲苯(35mL)中的混合物在100℃下搅拌6h。冷却后，将混合物倾注到冰/水中。添加EtOAc并将混合物通过硅藻土层过滤。将硅藻土用EtOAc洗涤，并将滤液用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经MgSO

中间体664A：(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

中间体664B：(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

在室温下，将TFA(34.4mL，449.132mmol，100当量)添加到中间体663(2.1g，4.491mmol)的DCM(89mL)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌12h。蒸发溶剂并将残余物倾注到冰中。添加水和NH

(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

将1-Boc-4-哌啶酮(CAS[79099-07-3]，484mg，2.429mmol，2当量)和AcOH(70μL，1.214mmol，1当量)添加到中间体664A(460mg，1.214mmol)的DCE(15mL)溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌30min。分批添加三乙酰氧基硼氢化钠(386mg，1.821mmol，1.5当量)，并将混合物在室温下搅拌5h。添加DCM和1M Na

(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

将TFA(624μL，8.153mmol，10当量)添加到中间体665(4498mg，0.815mmol)的DCM(10mL)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发挥发物，并将残余物用甲苯洗涤两次。将残余物用Amberlyst A26氢氧化物处理直至pH为7。滤出树脂，并依次用MeOH(25mL)和DCM(25mL)洗涤。蒸发滤液，得到中间体666(356mg，收率：95％)，为油状物，该中间体无需进一步纯化即可使用。

将4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(CAS[79099-07-3]，1.275g，6.4mmol，2当量)添加到中间体633(3.448g，3.2mmol)和Et

中间体668A

(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

中间体668B

(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

将中间体667通过手性SFC(Amilose-1，等度模式为55％CO

(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

在室温下，将TFA(8mL)添加到中间体668A(761mg，1.32mmol)的DCM(12mL)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3h。蒸发挥发物，得到中间体669(629mg，定量)，该中间体无需进一步纯化即可使用。

在0℃和氮气气氛下，将氢化钠(矿物油中60％，9.97g，249.237mmol，1.2当量)添加到6-溴-4-碘-2-甲基-3-吡啶酚(65.2g，207.698mmol)的DMF(450mL)的溶液中。将反应混合物搅拌10min，然后逐滴添加MOMCl(CAS[107-30-2]，20.51mL，270.007mmol，1.3当量)。在室温下继续搅拌6h。将反应物用水淬灭。添加盐水，并将有机物用EtOAc萃取。将有机层经MgSO

在氮气气氛下，将Pd(OAc)

将HCl(水中37％，6.8mL，81.105mmol，1.1当量)添加到中间体671(25.6g，73.732mmol)的iPrOH(300mL)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加饱和NaHCO

将中间体672(10.55g，34.791mmol)添加到中间体60(9.46g，38.270mmol，1.1当量)和K

将中间体673(19.02g，32.570mmol)、Cs

将中间体674(500mg，1.047mmol)、1,1-二甲基乙基4-(4-哌啶基)-1-哌嗪羧酸酯(CAS[205059-24-1]，339mg，1.257mmol，1.2当量)和Cs

将TFA(1.66mL，21.675mmol，20当量)添加到中间体675(820mg，1.084mmol)的DCM(15mL)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，并将残余物用甲苯洗涤两次，然后用Amberlyst A26氢氧化物处理直至pH为7。滤出树脂，并依次用MeOH(75mL)和DCM(75mL)洗涤。蒸发滤液，得到中间体676(505mg，收率：95％)，该中间体无需进一步纯化即可使用。

在氮气气氛下，将Pd(dppf)Cl

在氮气气氛下，将Pd/C(10％，500mg)添加到中间体677(33.9g，68.401mmol)在MeOH(320mL)和THF(110mL)的混合物中的溶液中。将反应混合物用氢气吹扫，并在室温和氢气气氛(1atm)下搅拌过夜。将混合物经硅藻土垫过滤，并减压去除溶剂，得到中间体678(27.874g，定量)，该中间体无需进一步纯化即可使用。

将K

将中间体679(5.617g，8.885mmol)和Cs

在室温下，将TFA(30mL)添加到中间体680(4.475g，7.512mmol)的DCM(45mL)溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌3h。蒸发挥发物，并将残余物与甲苯(2×100mL)共蒸发，真空干燥后得到中间体681(TFA盐，8.96g，定量)。

中间体682：立体异构体的混合物

中间体683：(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

中间体684：(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

将4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(CAS[79099-07-3]，2.245g，11.268mmol，1.5当量)添加到中间体681(8.967g，7.512mmol)和Et

将中间体682通过手性HPLC(Phenomenex-LuxAmylose-1(150×4.6mm，5μm))分离成其对映体；洗脱液：等度为iPrOH 40％-EtOH 60％)，得到中间体683(1.455g，收率：37％)和中间体684(2.220g，收率：56％)。

(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

在室温下，将TFA(8.88mL)添加到中间体684(2.22g，3.836mmol)的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌3h。蒸发挥发物，得到中间体685(1.836g，定量)，该中间体无需进一步纯化即可使用。

(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

按照与中间体685相同的程序，由中间体683代替中间体684开始来制备中间体686。

在密封容器中，将中间体621(2.78g，4.97mmol)、六氰合铁(II)酸钾三水合物(1.05g，2.48mmol，0.5当量)和KOAc(244mg，2.48mmol，0.5当量)在1,4-二

在0℃下，将TFA(26.8mL，350.07mmol，30当量)的DCM(100mL)溶液逐滴添加到中间体687(5.9g，11.67mmol)的DCM(145mL)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18h。将混合物用DCM、水和NH

在0℃下，将3-氮杂环丁酮盐酸盐(CAS[17557-84-5]，65g，604mmol)一次性添加到2-丁炔酸(CAS[590-93-2]，55.9g，665mmol，1.1当量)和Et

在0℃下，将DIAD[2446-83-5](1.4mL，1.027g/mL，7.11mmol)添加到中间体571(2g，5.359mmol)、中间体26(1.45g，5.974mmol)、PPh

将中间体690(1.41g，2.358mmol)在THF(15mL)和iPrOH(15mL)中的悬浮液用雷尼镍[7440-02-0](1.5g，25.557mmol)作为催化剂在室温和1巴的H

将TFA(1.3mL；17.17mmol)添加到中间体691(2.5g，4.4mmol)的1,4-二

在密封容器中，将中间体692(2.04g，3.84mmol)、六氰合铁(II)酸钾三水合物[CAS：14459-95-1](811mg，1.92mmol)和KOAc[CAS：127-08-2](188mg，1.92mmol)在1,4-二

中间体694A：(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定。

中间体694B：(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定。

在0℃下，将TFA(8.22mL；107.42mmol)的DCM(30mL)溶液逐滴添加到中间体693(1.71g，3.58mmol)的DCM(40mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18h，然后用DCM、水和30％NH

2种立体异构体的(*R,RS)混合物。

在室温下，将1-(3-甲磺酰丙酰)吡咯烷-3-酮[CAS：2159402-64-7](203mg，0.93mmol)添加到中间体694(175mg，0.46mmol)和AcOH(53μL；0.93mmol)的DCE(4mL)的溶液中。将反应物在室温下搅拌30min。添加NaBH(OAc)

将[1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-3-氮杂环丁烷基]碘锌[CAS：206446-38-0](197mL，0.5M溶液，98.46mmol)添加到中间体100(24.4g，75.74mmol)、Pd(dppf)Cl

将NaOH(11.04g，276.1mmol)添加到中间体697(22g，55.21mmol)的MeOH(330mL)的溶液中，并将混合物加热至60℃达3h。蒸发溶剂，将混合物冷却至室温，用水和MTBE稀释，分离各层，并将水层用MTBE洗涤。将合并的有机层用1M NaOH萃取。将合并的水层用MTBE萃取，将水层用1M KHSO

在氮气气氛下，将中间体698(16g，41.62mmol)和DIPEA[CAS：7087-68-5](17.95mL，125mmol)的混合物溶解于t-BuOH(70mL)和二

在氮气下，将Pd/C 10％(350mg)添加到中间体699(12.9g，28.32mmol)的MeOH(61mL)和THF(183mL)的溶液中，并将混合物用氮气吹扫，然后用H

在0℃下，将NBS(5.36g，30.1mmol)添加到中间体700(10g，27.37mmol)的DMF(200mL)的溶液中，并将所得混合物搅拌2h。将反应混合物缓慢添加到NaHCO

将K

将中间体702(2.8g，4.19mmol)和Cs

将中间体703(1.45g，2.29mmol)和锌粉(180mg，2.75mmol)在DMA(24.5mL)中的混合物在氮气气氛下搅拌10min，然后添加氰化锌[CAS：557-21-1](1.08g，9.17mmol)和Pd(dppf)Cl

将中间体704(0.51g，0.88mmol)溶解于TFA(4mL)和DCM(6mL)的混合物中，并将反应混合物在室温下搅拌3h。蒸发混合物至干燥，然后与甲苯共蒸发，得到中间体705(879mg，定量收率)，该中间体无需任何进一步纯化即可使用。

中间体706A：(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定。

中间体706B：(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定。

将4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯[CAS：79099-07-3](0.35g，1.76mmol)添加到中间体705(840mg，0.88mmol)和Et

中间体707：(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定。

将中间体706A(107mg，0.19mmol)溶解于DCM(1.15mL)中，添加TFA(0.76mL)，并将反应混合物在室温下搅拌3h。蒸发混合物至干燥，得到中间体707(88mg，定量收率)，该中间体无需进一步纯化即可原样使用。

将K

将中间体708(1.8g，2.74mmol)和Cs

将中间体709(2.5g，4.02mmol)溶解于TFA(14mL)和DCM(21mL)的混合物中，并将反应混合物在室温下搅拌3h。蒸发混合物至干燥，然后与甲苯共蒸发，得到中间体710(3.98g，定量收率)，该中间体无需任何进一步纯化即可使用。

中间体711A：(*S,*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定。

中间体711B：(*S,*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定。

中间体711C：(*R,*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定。

中间体711D：(*R,*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定。

将N-Boc-3-吡咯烷酮[CAS：101385-93-7](1.48g，8mmol)添加到中间体710(3.97g，4mmol)和三乙胺[CAS：121-44-8](2.78mL，20mmol)的DCE(40mL)的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌1h。然后，添加三乙酰氧基硼氢化钠[CAS：56553-60-7](1.7g，8mmol)，并将混合物在室温下搅拌18h。然后添加饱和NaHCO

中间体712：(*S,*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定。

在室温下，将中间体711(248mg，0.42mmol)溶解于DCM(4mL)中，然后添加TFA[CAS：76-05-1](2.7mL)。将反应混合物在室温下搅拌3h，然后浓缩至干燥。将残余物在EtOAc和饱和NaHCO

中间体713A：(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定。

中间体713B：(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定。

将4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯[CAS：79099-07-3](1.0g，5mmol)添加到中间体710(2.48g，2.5mmol)和三乙胺[CAS：121-44-8](1.74mL，12.5mmol)的DCE(20mL)的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌1h。然后，添加三乙酰氧基硼氢化钠[CAS：56553-60-7](1.06g，5mmol)，并将混合物在室温下搅拌3天。然后添加饱和NaHCO

中间体714：(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定将中间体713A(370mg，0.61mmol)溶解于TFA(4mL)和DCM(6mL)的混合物中，并将反应混合物在室温下搅拌3h。蒸发混合物至干燥，然后在高真空下干燥，得到中间体714(309mg，定量收率)，该中间体无需任何进一步纯化即可使用。

将K

中间体716以与中间体703类似的方式合成：使用中间体715代替中间体702，使用0.15当量的S-Phos[CAS：657408-07-6]和Pd(OAc)

将中间体716(1.6g，2.53mmol)和锌粉[CAS：7440-66-6](0.2g，3.04mmol)在DMA(20mL)中的混合物在氮气气氛下搅拌10min，然后添加氰化锌[CAS：557-21-1](1.19g，10.13mmol)和Pd(dppf)Cl

中间体718

将中间体717(1.16g，2.01mmol)溶解于TFA(8mL)和DCM(12mL)的混合物中，并将反应混合物在室温下搅拌3h。蒸发混合物至干燥，然后与甲苯共蒸发两次，并在高真空下干燥，得到中间体718(1.75g，定量收率)，该中间体无需进一步纯化即可使用。

将4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯[CAS：79099-07-3](0.84g，4.2mmol)添加到中间体718(1.75g，2.1mmol)和三乙胺[CAS：121-44-8](1.17mL，8.4mmol)的DCE(30mL)的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌1h。然后，添加三乙酰氧基硼氢化钠[CAS：56553-60-7](0.89g，4.2mmol)，并将混合物在室温下搅拌18h。然后添加饱和NaHCO

在室温下，将TFA(4mL)添加到中间体719(566mg，1.01mmol)的DCM(6mL)的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌3h。蒸发混合物至干燥，并在高真空下干燥，得到中间体720(465g，定量收率)，该中间体无需进一步纯化即可使用

在室温下，向中间体27(3.4g，11.65mmol)的DMF(50mL)的溶液中添加中间体672(2.36g，7.77mmol)和K

中间体722A：(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定。

中间体722B：(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

向中间体721(5.38g，10.19mmol)的甲苯(150mL)的溶液中添加Cs

中间体723

中间体723：(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定。

将吡啶[CAS：110-86-1](0.33mL，0.982g/mL，4.097mmol)和DMA(28mL)添加到含有中间体722A(2g，4.07mmol)、1Boc-4-溴哌啶[CAS：180695-79-8](2.15g，8.14mmol)、NiI

在0℃下，将TFA[CAS：76-05-1](2.6mL，1.49g/mL，33.975mmol)添加到中间体723(1.04g，1.449mmol)的DCM(25mL)的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物倾注到DCM中，并用NH

在室温和惰性气氛下，将4-乙酰氨基苯甲酸([CAS：15286-98-3]，209mg，1.09mmol，1.3当量)添加到HBTU(957mg，2.52mmol，3.0当量)的THF(9mL)的溶液中。添加中间体146(250mg，0.841mmol)和DIPEA(0.439mL；2.52mmol，3.0当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用饱和NaHCO

LC MS：确认MW(RT：2.48，[M+H]

MP：281.10℃(DSC：25℃至350℃/10℃min/40μl Al)。

化合物2以与化合物1类似的方式，使用中间体153代替中间体146来合成。

LC MS：确认MW(RT：2.58，[M+H]

将Et

LCMS：确认MW(RT：2.57，[M+H]

将Et

LCMS：确认MW(RT：2.56，[M+H]

在0℃下，将丙烯酰氯(12μL，0.15mmol，1.2当量)添加到中间体158(50mg，0.12mmol)和Et

LC MS：确认MW(RT：1.95，[M+H]

将HCl(二

LCMS：确认MW(RT：1.86，[M+H]

将LHMDS(THF中1M，565μL，0.57mmol，4当量)添加到中间体146(42mg，0.14mmol)和中间体160(50mg，0.16mmol，1.1当量)的THF(0.4mL)的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌15min。将混合物用饱和NH

LCMS：确认MW(RT：1.99，[M+H]

化合物9以与化合物3类似的方式，使用中间体164代替中间体10来合成。

LC MS：确认MW(RT：2.14，[M+H]

化合物10以与化合物3类似的方式，使用中间体168代替中间体10来合成。

LC MS：确认MW(RT：2.62，[M+H]

MP：179.1℃(DSC：25℃至350℃/10℃min/40μl Al)。

化合物11以与化合物3类似的方式，使用中间体172代替中间体10来合成。

LC MS：确认MW(RT：2.67，[M+H]

MP：165.8℃(DSC：25℃至350℃/10℃min/40μl Al)。

化合物12以与化合物3类似的方式，使用中间体174代替中间体10来合成。

LC MS：确认MW(RT：2.46，[M+H]

化合物13以与化合物3类似的方式，使用中间体178代替中间体10来合成。

LC MS：确认MW(RT：2.87，[M+H]

MP：212.7℃(DSC：25℃至300℃/10℃min/40μl Al)。

将氢氧化锂一水合物(25mg，0.6mmol，5.0当量)添加到中间体184(65mg，0.12mmol)的THF(5mL)和水(0.5mL)的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物用EtOAc稀释，并用盐水洗涤。将有机层经MgSO

LC MS：确认MW(RT：1.93，[M+H]

MP：139.7℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

化合物17以与化合物1类似的方式，使用中间体186代替4-乙酰氨基苯甲酸来合成。

LC MS：确认MW(RT：1.94，[M+H]

将KF(204mg，3.5mmol，3.0当量)添加到中间体189(850mg，1.17mmol，1.0当量)的DMF(10mL)的溶液中，并将反应混合物在20℃下搅拌16h。将反应混合物过滤，并将滤液通过制备型高效液相色谱法(柱：Phenomenex Genimi NX C18 150*40mm*5μm；等度为水(0.225％FA)/ACN，68/32)纯化，得到化合物18(58mg，收率：9％)，为白色固体。

LC MS：确认MW(RT：1.97，[M+H]

将三乙胺(54μL，0.39mmol，3.0当量)添加到中间体197(56mg，0.13mmol)的DCM(4mL)的溶液中。使混合物在冰浴上冷却并逐滴添加丙烯酰氯(9μL，0.12mmol，0.9当量)。将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物用饱和NaHCO

LC MS：确认MW(RT：1.54，[M+H]

向中间体25(310mg，0.711mmol)的DCM(10mL)的溶液中添加Et

LCMS：确认MW(RT：1.52，[M+H]

化合物22以与化合物83类似的方式，使用中间体207代替中间体38来合成。

LC MS：确认MW(RT：1.5，[M+H]

MP：224.9℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

将三乙胺(77μL，0.56mmol，5.0当量)添加到中间体212(76mg，0.11mmol)的DCM(4mL)溶液中，将反应混合物在冰浴中冷却，逐滴添加丙烯酰氯(7μL，0.089mmol，0.8当量)，并将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物通过添加饱和NaHCO

LC MS：确认MW(RT：1.73，[M+H]

MP：250.1℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

在0℃下，将TFA(480μL，6.269mmol，40当量)添加到中间体214(83mg，0.157mmol)的DCM(2.4mL)的溶液中，然后将反应混合物在室温下搅拌5h。蒸发挥发物。将残余物用饱和Na

LC MS：确认MW(RT：2.099，[M+H]

MP：246.7℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

将三乙胺(60μL，0.43mmol，1.0当量)添加到中间体218(185mg，0.43mmol)的DCM(4mL)的溶液中。将反应混合物在冰浴中冷却，逐滴添加丙烯酰氯(31μL，0.39mmol，0.9当量)，并将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物通过添加饱和NaHCO

LC MS：确认MW(RT：2.097，[M+H]

MP：154.7℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

化合物26以与化合物24类似的方式，使用中间体220代替中间体214来合成。

LC MS：确认MW(RT：2.182，[M+H]

MP：246.7℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

化合物27：对映体对，相对立体化学CIS

化合物48：对映体对，相对立体化学反式

向中间体222(429mg，0.68mmol)的DCM(4mL)的溶液中添加三乙胺(470μL，3.4mmol，5.0当量)，并将反应混合物在冰浴中冷却。逐滴添加丙烯酰氯(60μL，0.74mmol，1.1当量)，并将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物通过添加饱和NaHCO

LC MS：确认MW(RT：2.071，[M+H]

MP：138.0℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

LC MS：确认MW(RT：1.935，[M+H]

化合物28以与化合物263类似的方式，使用中间体226代替中间体57来合成。

LC MS：确认MW(RT：1.55，[M+H]

MP：238.4℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

将三乙胺(1.8mL，12.6mmol，10.0当量)添加到中间体229(574mg，1.26mmol)的DCM(15mL)的溶液中。将混合物在冰浴中冷却。逐滴添加丙烯酰氯(102μL，1.26mmol)的DCM(10mL)的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物通过添加饱和NaHCO

LC MS：确认MW(RT：1.727，[M+H]

MP：>300℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

将TFA(0.25mL，3.3mmol，60.0当量)添加到中间体232(32mg，0.054mmol)的DCM(0.25mL)的溶液中。将溶液在室温下搅拌30min。蒸发溶剂，并将残余物用0.5mL的DCM吸收。在0℃下，添加Et

LCMS：确认MW(RT：2.16，[M+H]

化合物31以与化合物4类似的方式，使用中间体234代替中间体15来合成。

LCMS：确认MW(RT：2.49，[M+H]

(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

化合物32以与化合物4类似的方式，使用中间体238代替中间体15来合成。

LCMS：确认MW(RT：2.69，[M+H]

化合物33以与化合物30类似的方式，使用中间体239代替中间体232来合成。

LCMS：确认MW(RT：1.95，[M+H]

化合物35以与化合物173类似的方式，使用中间体247代替中间体65来合成。

LCMS：确认MW(RT：1.304，[M+H]

MP：117.9℃(Mettler Toledo FP62)，未校正。

化合物36以与化合物30类似的方式，使用中间体249代替中间体232来合成。

LCMS：确认MW(RT：1.55，[M+H]

化合物37以与化合物3类似的方式，使用中间体259代替中间体10来合成。

LCMS：确认MW(RT：2.65，[M+H]

(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

化合物38以与化合物3类似的方式，使用中间体261代替中间体10来合成。

LCMS：确认MW(RT：2.55，[M+H]

化合物39以与化合物164类似的方式，使用中间体264代替中间体50来合成。

LCMS：确认MW(RT：3.606，[M+H]

MP：211.0℃(Mettler Toledo FP62)，10℃/min，未校正。

化合物40以与化合物29类似的方式，使用中间体266代替中间体229来合成。

LCMS：确认MW(RT：1.439，[M+H]

MP：141.3℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

化合物41以与化合物29类似的方式，使用中间体269代替中间体229来合成。

LCMS：确认MW(RT：1.577，[M+H]

MP：154.7℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

化合物42以与化合物272类似的方式，使用中间体272代替中间体89来合成。

LCMS：确认MW(RT：1.498，[M+H]

MP：177.9℃(Mettler Toledo FP62)，未校正。

化合物43以与化合物19类似的方式，使用中间体273B代替中间体197来合成。

LCMS：确认MW(RT：2.064，[M+H]

MP：245.1℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

化合物44以与化合物3类似的方式，使用中间体274代替中间体10来合成。

LCMS：确认MW(RT：2.54，[M+H]

MP：110.42℃/-31.57J/g(DSC：25℃至350℃/10℃min/40μl Al)。

化合物45以与化合物3类似的方式，使用中间体277代替中间体10来合成。

LCMS：确认MW(RT：2.58，[M+H]

化合物46以与化合物3类似的方式，使用中间体281代替中间体10来合成。

确认MW(RT：2.51，[M+H]

化合物47以与化合物3类似的方式，使用中间体283代替中间体10来合成。

LCMS：确认MW(RT：2.58，[M+H]

MP：196℃(DSC：25℃至300℃/10℃min/40μl Al)。

将三乙胺(0.5mL，3.8mmol，15.0当量)添加到中间体289(116mg，0.26mmol，1.0当量)的DCM(4mL)的溶液中。将混合物在冰浴中冷却。然后逐滴添加丙烯酰氯(21μL，0.26mmol，1.0当量)的DCM(2mL)溶液，并将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物通过添加饱和NaHCO

LCMS：确认MW(RT：1.472，[M+H]

MP：231.7℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

化合物54以与化合物49类似的方式，使用中间体288代替中间体289来合成。

LCMS：确认MW(RT：1.478，[M+H]

MP：216.6℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

化合物50以与化合物3类似的方式，使用中间体15代替中间体10，并且使用2-丁炔酸[CAS：590-93-2]代替丙烯酸来合成。

LCMS：确认MW(RT：2.69，[M+H]

化合物51以与化合物173类似的方式，使用中间体292代替中间体65来合成。

LC MS：确认MW(RT：2.136，[M+H]

MP：242.0℃(Mettler Toledo FP62)，10℃/min，未校正。

化合物52以与化合物173类似的方式，使用中间体295代替中间体65来合成。

LC MS：确认MW(RT：1.418，[M+H]

MP：113.0℃(Mettler Toledo FP62)，未校正。

化合物53以与化合物3类似的方式，使用中间体296代替中间体10来合成。

LC MS：确认MW(RT：2.58，[M+H]

化合物55以与化合物262类似的方式，使用中间体299代替中间体76来合成。

LC MS：确认MW(RT：1.901，[M+H]

MP：174.8℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

化合物56以与化合物173类似的方式，使用中间体302代替中间体65来合成。

LC MS：确认MW(RT：2.001，[M+H]

MP：279.0℃(Mettler Toledo FP62)，10℃/min；未校正。

化合物57以与化合物3类似的方式，使用4-(吗啉-4-基)丁-2-烯酸盐酸盐[CAS：1807940-64-2]代替丙烯酸并且使用中间体15代替中间体10来合成。

LC MS：确认MW(RT：2.43，[M+H]

MP：230℃/-77.03J/g，水晶产物(DSC：25℃至350℃/10℃min/40μlAl)。

化合物58以与化合物25类似的方式，使用中间体305代替中间体218来合成。

LC MS：确认MW(RT：1.880，[M+H]

MP：151.4℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

化合物59以与化合物263类似的方式，使用中间体307代替中间体57来合成。

LC MS：确认MW(RT：1.718，[M+H]

MP：231.7℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

化合物60以与化合物3类似的方式，使用中间体317代替中间体10来合成。

LC MS：确认MW(RT：2.45，[M+H]

化合物61以与化合物25类似的方式，使用中间体319代替中间体218来合成。

LC MS：确认MW(RT：1.872，[M+H]

MP：189.8℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

化合物62以与化合物262类似的方式，使用中间体324代替中间体76来合成。

LC MS：确认MW(RT：1.484，[M+H]

MP：209.9℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

化合物63以与化合物3类似的方式，使用中间体325代替中间体10来合成。

LC MS：确认MW(RT：2.58，[M+H]

OR：-39.55°(589nm，c 0.1947w/v％，DMF，20℃)。

化合物64以与化合物30类似的方式，使用中间体327代替中间体232来合成。

LC MS：确认MW(RT：2.53，[M+H]

化合物65以与化合物49类似的方式，用中间体330代替中间体289开始来合成。

LC MS：确认MW(RT：2.137，[M+H]

MP：238.4℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

化合物67以与化合物49类似的方式，使用中间体333代替中间体289来合成。

LC MS：确认MW(RT：1.707，[M+H]

MP：151.4℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

化合物69以与化合物49类似的方式，使用中间体334代替中间体289来合成。

LC MS：确认MW(RT：1.60，[M+H]

MP：156.4℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

CIS，对映体的混合物

化合物70以与化合物49类似的方式，使用中间体336代替中间体289来合成。

LC MS：确认MW(RT：1.60，[M+H]

化合物71以与化合物27类似的方式，使用中间体338代替中间体222来合成。

LC MS：确认MW(RT：1.533，[M+H]

MP：220℃(Mettler Toledo MP 50)，未校正。

化合物72以与化合物173类似的方式，使用中间体341代替中间体65来合成。

LC MS：确认MW(RT：1.493，[M+H]

MP：181.3℃(Mettler Toledo FP62)，10℃/min；未校正。

(7*R,11*S)，纯异构体，但绝对立体化学未测定

化合物74以与化合物49类似的方式，使用中间体345代替中间体289来合成。

LC MS：确认MW(RT：1.580，[M+H]

MP：236.8℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

OR：+11.79°(589nm，c 0.135w/v，氯仿，23.0℃)。

(7*S,11*R)，纯异构体，但绝对立体化学未测定

化合物76以与化合物49类似的方式，使用中间体346代替中间体289来合成。

LC MS：确认MW(RT：1.573，[M+H]

MP：233.4℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

OR：-9.8477°(589nm，c 0.131w/v，氯仿，23.0℃)。

化合物77以与化合物3类似的方式，使用中间体347代替中间体10来合成。

LC MS：确认MW(RT：2.81，[M+H]

化合物78以与化合物3类似的方式，使用中间体348代替中间体10来合成。

LC MS：确认MW(RT：2.69，[M+H]

化合物79以与化合物3类似的方式，使用中间体349代替中间体10来合成。

LC MS：确认MW(RT：2.45，[M+H]

将DCM(10mL)添加到中间体354(153mg，0.35mmol)、丙烯酰氯(3.03mL，0.37mmol)和三乙胺(0.15mL，1.05mmol)在DMF(1mL)中的混合物中，并将反应混合物在0℃下搅拌90min。添加DCM和1M Na

LC MS：确认MW(RT：1.464，[M+H]

MP：137.0℃(Mettler Toledo FP62)，10℃/min，未校正。

化合物81以与化合物49类似的方式，使用中间体358代替中间体289来合成。

LC MS：确认MW(RT：1.740，[M+H]

MP：>300℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

化合物82以与化合物173类似的方式，使用中间体365代替中间体65来合成。

LC MS：确认MW(RT：2.067，[M+H]

MP：151.5℃(Mettler Toledo FP62)，10℃/min；未校正。

向中间体38(614mg，1.454mmol)的DCM(12mL)的溶液中添加Et

LCMS：确认MW(RT：1.37，[M+H]

MP：238.4℃(Mettler Toledo MP50)。

化合物84以与化合物3类似的方式，使用中间体366代替中间体10来合成。

LC MS：确认MW(RT：2.13，[M+H]

化合物85以与化合物164类似的方式，使用中间体369代替中间体50来合成。

LC MS：确认MW(RT：2.034，[M+H]

MP：152.9℃(Mettler Toledo FP62)，10℃/min，未校正。

化合物86以与化合物173类似的方式，使用中间体374代替中间体65来合成。

LC MS：确认MW(RT：2.077，[M+H]

MP：201.7℃(Mettler Toledo FP 62)，10℃/min，未校正。

化合物87以与化合物173类似的方式，使用中间体377代替中间体65来合成。

LC MS：确认MW(RT：1.947，[M+H]

MP：214.5℃(Mettler Toledo FP62)，10℃/min；未校正。

化合物88以与化合物3类似的方式，使用中间体381代替中间体10来合成。

LC MS：确认MW(RT：2.34，[M+H]

(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

化合物89以与化合物27类似的方式，使用中间体387代替中间体222来合成。

LC MS：确认MW(RT：1.669，[M+H]

MP：241.7℃(Mettler Toledo MP50)。

OR：+47°(589nm，c 0.0667w/v，MeOH，23℃)。

(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

化合物92以与化合物27类似的方式，使用中间体388代替中间体222来合成。

LC MS：确认MW(RT：1.692，[M+H]

OR：-38.34°(589nm，c 0.0847w/v，MeOH，23℃)。

MP：238.3℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

化合物93以与化合物3类似的方式，使用中间体391代替中间体10来合成。

LC MS：确认MW(RT：2.57，[M+H]

OR：+80.23°(589nm，c 0.258w/v％，DMF，20℃)。

化合物94以与化合物3类似的方式，使用中间体395代替中间体10来合成。

LC MS：确认MW(RT：2.37，[M+H]

化合物95以与化合物3类似的方式，使用中间体397代替中间体10来合成。

LC MS：确认MW(RT：1.93，[M+H]

MP：235.87℃/-190.82J/g(DSC：25℃至350℃/10℃min/40μl Al)。

(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

化合物98以与化合物49类似的方式，使用中间体402代替中间体289来合成。

LC MS：确认MW(RT：1.799，[M+H]

MP：255.0℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

OR：-8.47°(589nm，c 0.1247w/v，CHCl

(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

化合物97以与化合物49类似的方式，使用中间体401代替中间体289来合成。

LC MS：确认MW(RT：1.653，[M+H]

MP：256.7℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

OR：+14.25°(589nm，c 0.1067w/v，CHCl

化合物99以与化合物164类似的方式，使用中间体404代替中间体50来合成。

LC MS：确认MW(RT：1.826，[M+H]

MP：149.2℃(Mettler Toledo FP62)，10℃/min，未校正。

化合物100以与化合物164类似的方式，使用中间体407代替中间体50来合成。

LC MS：确认MW(RT：1.661，[M+H]

MP：150.6℃(Mettler Toledo FP62)，10℃/min；未校正。

化合物101以与化合物49类似的方式，使用中间体411代替中间体289来合成。

LC MS：确认MW(RT：2.040，[M+H]

MP：171.4℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

化合物102以与化合物27类似的方式，使用中间体416代替中间体222来合成。

LC MS：确认MW(RT：2.203，[M+H]

159.8℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

化合物103以与化合物49类似的方式，使用中间体420代替中间体289来合成。

LC MS：确认MW(RT：1.623，[M+H]

MP：224.9℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

化合物105以与化合物164类似的方式，使用中间体421代替中间体50来合成。

LC MS：确认MW(RT：1.894，[M+H]

MP：187.3℃(Mettler Toledo FP62)，10℃/min，未校正。

化合物106以与化合物3类似的方式，使用中间体15代替中间体10并且使用巴豆酸[CAS：107-93-7]代替丙烯酸来合成。

LC MS：确认MW(RT：2.65，[M+H]

化合物108以与化合物173类似的方式，使用中间体428代替中间体65来合成。

LC MS：确认MW(RT：2.116，[M+H]

MP：274.9℃(Mettler Toledo FP62)，10℃/min；未校正。

化合物109：CIS，对映体的混合物

化合物110：反式，对映体的混合物

化合物109和化合物110以与化合物354类似的方式，用中间体431代替中间体354开始来合成。将异构体混合物通过反相色谱法(Phenomenex Gemini C18 30×100mm 5μm；梯度为72％H2O–28％ACN-MeOH至36％H2O–64％ACN-MeOH–[0.1％HCOOH])纯化。

LC MS(化合物109)：确认MW(RT：1.716，[M+H]

MP(化合物109)：115.5℃(Mettler Toledo FP62)，10℃/min，未校正。

LC MS(化合物110)：确认MW(RT：1.967，[M+H]

MP(化合物110)：162.2℃(Mettler Toledo FP62)，10℃/min，未校正。

化合物111使用与化合物263类似的程序，由中间体433代替中间体57开始来制备。

LC MS：确认MW(RT：1.980，[M+H]

MP：215.0℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

化合物112使用与化合物173类似的程序，由中间体436代替中间体65开始来制备。

LC MS：确认MW(RT：1.943，[M+H]

MP：109.6℃(Mettler Toledo FP 62)，10℃/min，未校正。

在室温下，将叔丁醇钾(200μl，0.2mmol)添加到中间体438(73mg，0.1mmol)的THF(4mL)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1h。再次添加叔丁醇钾(120μl，0.12mmol)，并将反应混合物再搅拌一h。蒸发反应混合物直至干燥。将残余物通过柱色谱法(固定相：不规则SiOH 15μm-40μm 12g interchim，流动相：97/3至90/10/0.1CMA)纯化。通过柱色谱法(固定相：不规则SiOH 15μm-40μm 12g interchim，流动相：97/3至90/10/0.1CMA)进行第二次纯化，得到化合物113(8mg，收率：14％)。

LC MS：确认MW(RT：1.81，[M+H]

化合物114使用与化合物173类似的程序，由中间体443代替中间体65开始来制备。

LC MS：确认MW(RT：2.603，[M+H]

MP：241.1℃(Mettler Toledo FP62)，10℃/min；未校正。

化合物125以与化合物173类似的方式，使用中间体445代替中间体65来合成。

LC MS：确认MW(RT：2.000，[M+H]

MP：256.9℃(Mettler Toledo FP62)，10℃/min；未校正。

化合物126以与化合物164类似的方式，使用中间体448代替中间体50来合成。

LC MS：确认MW(RT：1.833，[M+H]

MP：196.0℃(Mettler Toledo FP62)，10℃/min，未校正。

化合物127：(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

化合物128：(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

化合物127和化合物128以与化合物27类似的方式，使用中间体450代替中间体222来合成。然后将异构体混合物通过手性SFC(固定相：CHIRALCEL OD-H 5μm 250*30mm，流动相：50％CO

LC MS(化合物127)：确认MW(RT：1.733，[M+H]

MP(化合物127)：221.7℃(Mettler Toledo MP50)，10℃/min，未校正。

OR(化合物127)：+4.6135°(589nm，c 0.138w/v，MeOH，23.00℃)。

LC MS(化合物128)：确认MW(RT：1.720，[M+H]

MP(化合物128)：223.3℃(Mettler Toledo MP50)，10℃/min，未校正。

OR(化合物128)：-9.5853°(589nm，c 0.136667w/v，MeOH，23.00℃)。

(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

化合物134以与化合物164类似的方式，使用中间体454代替中间体50来合成。

LC MS：确认MW(RT：1.79，[M+H]

MP：220.6℃(Mettler Toledo FP62)，10℃/min，未校正。

OR：+13.1111°(589nm，c 0.2700w/v，MeOH，23.0℃)。

(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

化合物138以与化合物164类似的方式，使用中间体455代替中间体50来合成。

LC MS：确认MW(RT：1.800，[M+H]

MP：152.2℃(Mettler Toledo FP62)，10℃/min，未校正。

OR：-13.2518°(589nm，c 0.2727w/v，MeOH，23.0℃)。

(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

化合物145以与化合物3类似的方式，使用中间体392代替中间体10来合成。

LC MS：确认MW(RT：2.45，[M+H]

OR：-78.18°(589nm，c 0.22w/v％，DMF，20℃)。

化合物148以与化合物30类似的方式，使用中间体462代替中间体232来合成。

LC MS：确认MW(RT：1.89，[M+H]

化合物149：(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

化合物150：(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

化合物149和化合物150以与化合物272类似的方式，使用中间体463代替中间体89来合成。将异构体通过手性SFC(固定相：CHIRALCEL OD-H 5μm 250*30mm，流动相：50％CO

LC MS(化合物149)：确认MW(RT：2.46，[M+H]

OR(化合物149)：-46.35°(365nm，c 0.192w/v％，DMF，20℃)。

LC MS(化合物150)：确认MW(RT：2.45，[M+H]

OR(化合物150)：+30.67°(365nm，c 0.238w/v％，DMF，20℃)。

在5℃下，将丙烯酸(19μl，0.28mmol，1.0当量)的DCM(3mL)溶液逐滴添加到中间体465(132mg，0.28mmol，1.0当量)、Et

LC MS：确认MW(RT：2.65，[M+H]

MP：168.34℃/-50.31J/g(DSC：25℃至350℃/10℃min/40μl Al)

化合物152以与化合物263类似的方式，使用中间体470代替中间体57来合成。

LC MS：确认MW(RT：1.797，[M+H]

MP：130℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

化合物153以与化合物263类似的方式，使用中间体475代替中间体57来合成。

LC MS：确认MW(RT：1.978，[M+H]

MP：136.4℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

OR：-8.84°(589nm，c 0.173w/v，MeOH，23℃)。

(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

化合物155以与化合物263类似的方式，使用中间体476代替中间体57来合成。

LC MS：确认MW(RT：1.969，[M+H]

MP：129.7℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

OR：+8.58°(589nm，c 0.186w/v，MeOH，23℃)。

将中间体50(341mg，0.79mmol)溶解于Et

LCMS：确认MW(RT：1.47，[M+H]

MP：277.8℃(Mettler Toledo FP62)，10℃/min，未校正。

化合物165以与化合物173类似的方式，使用中间体479代替中间体65来合成。

LC MS：确认MW(RT：1.453，[M/2+H]

MP：197.5℃(Mettler Toledo FP62)，10℃/min；未校正。

化合物169使用与化合物263类似的程序，由中间体489代替中间体57开始来制备。

LC MS：确认MW(RT：2.17，[M-H

(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

化合物172使用与化合物263类似的程序，由中间体58代替中间体57开始来制备。

LCMS：确认MW(RT：1.44，[M+H]

MP：271.9℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

OR：-87°(589nm，c 0.733w/v，MeOH，23℃)。

将中间体65(216mg，0.495mmol)溶解于Et

LCMS：确认MW(RT：1.46，[M+H]

MP：236.9℃(Mettler Toledo FP 62)，10℃/min，未校正。

化合物181以与中间体184类似的方式，使用中间体498代替中间体183来合成。

LC MS：确认MW(RT：2.14，[M+H]

(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

化合物182以与化合物173类似的方式，使用中间体501代替中间体65来合成。

LC MS：确认MW(RT：1.439，[M+H]

MP：179.4℃(Mettler Toledo FP62)，10℃/min，未校正。

(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

化合物183以与化合物164类似的方式，使用中间体504代替中间体50来合成。

LC MS：确认MW(RT：1.420，[M+H]

OR：-19.7304°(589nm，c 0.2720w/v，MeOH，23.0℃)。

MP：201.7℃(Mettler Toledo FP62)，10℃，未校正。

(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

化合物184以与化合物164类似的方式，使用中间体505代替中间体50来合成。

LC MS：确认MW(RT：1.1413，[M+H]

MP：202.2℃(Mettler Toledo FP62)，10℃，未校正。

OR：+22.7093°(589nm，c 0.20707w/v，MeOH，23.0℃)。

(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

化合物185以与化合物173类似的方式，使用中间体502代替中间体65来合成。

LC MS：确认MW(RT：1.448，[M+H]

MP：186.6℃(Mettler Toledo FP62)，10℃/min，未校正。

(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

化合物186以与化合物195类似的方式，使用中间体401代替中间体388来合成。

LC MS：确认MW(RT：1.958，[M+H]

(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

化合物187以与化合物195类似的方式，使用中间体402代替中间体388来合成。

LC MS：确认MW(RT：1.995，[M+H]

(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

化合物191以与化合物195类似的方式，使用中间体387代替中间体388来合成。

LC MS：确认MW(RT：1.953，[M+H]

(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

化合物192和化合物194以与化合物27类似的方式，使用中间体510代替中间体222来合成。通过手性SFC(固定相：CHIRALCEL OD-H 5μm250*30mm，流动相：45％CO2、55％EtOH(+0.6％TEA))纯化，得到2种对映体。

LC MS(化合物192)：确认MW(RT：2.28，[M+H]

SFC(化合物192)：RT：1.94，99.8％，[M+H]

OR(化合物192)：+5°(589nm，c 0.24w/v％，DMF，20℃)。

LC MS(化合物194)：确认MW(RT：2.28，[M+H]

SFC(化合物194)：RT：1.29，100％，[M+H]

OR(化合物194)：-15.71°(436nm，c 0.28w/v％，DMF，20℃)。

化合物193：(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

化合物196：(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

化合物193和化合物196以与化合物27类似的方式，使用中间体513代替中间体222来合成。通过手性SFC(固定相：Whelk-O1(S,S)5μm 250*21.2mm，流动相：45％CO2、55％(MeOH/DCM：90/10)+(0.3％iPrNH2))纯化，得到2种对映体。

LC MS(化合物193)：确认MW(RT：2.49，[M+H]

SFC(化合物193)：(RT：2.89，99.7％，[M+H]

OR(化合物193)：+4.44°(589nm，c 0.27w/v％，DMF，20℃)

LC MS(化合物196)：确认MW(RT：2.49，[M+H]

SFC(化合物196)：检验EE纯度(RT：2.50，100％，[M+H]

OR(化合物196)：-4.83°(589nm，c 0.29w/v％，DMF，20℃)

(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

将HATU(236mg，0.62mmol，1.5当量)添加到中间体388(180mg，0.41mmol，1.0当量)、4-(丁-3-炔-1-基(甲基)氨基)丁-2-烯酸([CAS：2165285-45-8]，69mg，0.41mmol，1.0当量)、DIPEA(160mg，1.2mmol，3.0当量)在DMF(5mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，并用DCM萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物通过制备型高效液相色谱法(柱：Waters Xbridge，150*25mm 5μm，条件：A：水(0.05％NH

LC MS：确认MW(RT：1.964，[M+H]

在-15℃下，将NaOtBu[CAS：865-48-5](0.74mL，2M，1.48mmol)添加到中间体516(0.74g，1.366mmol)的THF(8mL)溶液中，并将反应混合物在-15℃下搅拌30min。添加水、饱和NH

LC MS：确认MW(RT：2.40，[M+H]

化合物218：(*S,*S)，纯异构体，绝对立体化学未测定

化合物218按照与化合物245的合成类似的反应顺序，由中间体555C代替中间体555A开始来合成。

LC MS：确认MW(RT：1.546，[M+H]

MP：>300℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

OR：-62.8748°(589nm，c 0.1067w/v，MeOH)。

化合物222：(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

化合物223：(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

在5℃下，将丙烯酸(126μL，1.8mmol，1.0当量)的DCM(5mL)溶液逐滴添加到中间体517(900mg，1.8mmol，1.0当量)、EDCI HCl(422.5mg，2.2mmol，1.2当量)、1-羟基苯并三唑([CAS：2592-95-2]，297mg，2.2mmol，1.2当量)、Et

m.p.(Kofler)：118℃

LC MS(化合物223)：确认MW(RT：2.63，[M+H]

OR(化合物223)：+7.81°(589nm，c 0.32w/v％，DMF，20℃)。

m.p.(Kofler)：106℃

化合物224(*R,*S)，纯异构体，绝对立体化学未测定

化合物224按照与化合物245的合成类似的反应顺序，由中间体555D代替中间体555A开始来合成。

LC MS：确认MW(RT：1.556，[M+H]

MP：148℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

OR：-17.25°(589nm，c 0.08w/v，MeOH，23℃)。

(7*S,20*R)，纯异构体，但绝对立体化学未测定

化合物227以与化合物29类似的方式，使用中间体524代替中间体229来合成。

LC MS：确认MW(RT：2.802，[M+H]

MP：151.3℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

OR：-30.17°(589nm，c 0.12w/v，MeOH，23.8℃)。

(7*R,20*R)，纯异构体，但绝对立体化学未测定

化合物230以与化合物29类似的方式，使用中间体521代替中间体229来合成。

LC MS：确认MW(RT：1.707，[M+H]

MP：163.1℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

OR：+31.71°(589nm，c 0.13w/v，MeOH，22.9℃)。

(7*S,20*S)，纯异构体，但绝对立体化学未测定

化合物231以与化合物29类似的方式，使用中间体523代替中间体229来合成。

LC MS：确认MW(RT：2.774，[M+H]

MP：163℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

OR：-52.97°(589nm，c 0.12w/v，MeOH，23.5℃)。

将中间体534(200mg，0.43mmol)和三乙胺(0.12mL，0.86mmol)在DCM(10mL)中的混合物在冰水浴中冷却。添加丙烯酰氯(CAS：814-68-6)(48μL，0.58mmol)，并将反应物搅拌30min。将反应物浓缩至干燥，将残余物溶解于DCM中，并用1M Na

LC MS：确认MW(RT：1.904，[M+H]

MP：136.6℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

(*S)，纯异构体，但绝对立体化学未测定

将中间体544(220mg，0.46mmol)和三乙胺(0.13mL，0.93mmol)在DCM(10mL)中的混合物在冰水浴中冷却。添加丙烯酰氯(CAS：814-68-6)(51μL，0.63mmol)，并将反应物搅拌30min。将反应物浓缩至干燥，将残余物溶解于DCM中，并用1M Na

LC MS：确认MW(RT：1.701，[M+H]

MP：214.9℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

OR：-1.19°(589nm，c 0.084w/v，MeOH，23.0℃)。

(7*R,20*S)，纯异构体，但绝对立体化学未测定

化合物239以与化合物29类似的方式，使用中间体522代替中间体229来合成。

LC MS：确认MW(RT：1.520，[M+H]

MP：139.6℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

OR：+34.58°(589nm，c 0.13w/v，MeOH，23.0℃)。

(*R)，纯异构体，但绝对立体化学未测定

将中间体545(200mg，0.42mmol)和三乙胺(0.12mL，0.84mmol)在DCM(10mL)中的混合物在冰水浴中冷却。添加丙烯酰氯(CAS：814-68-6)(46μL，0.57mmol)，并将反应物搅拌30min。将反应物浓缩至干燥，将残余物溶解于DCM中，并用1M Na

LC MS：确认MW(RT：1.690，[M+H]

MP：104.5℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

OR：+1.79°(589nm，c 0.078w/v，MeOH，23.0℃)。

(*S,*R)，纯异构体，绝对立体化学未测定

化合物243按照与化合物245的合成类似的反应顺序，由中间体555B代替中间体555A开始来合成。

LC MS：确认MW(RT：1.562，[M+H]

MP：144.6℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

OR：+19.93°(589nm，c 0.14w/v，CHCl

(*R,*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

将三乙胺(185μL，1.33mmol)添加到中间体556(116mg，0.27mmol)的DCM(15mL)的溶液中。将混合物在冰浴中冷却，然后逐滴添加丙烯酰氯(CAS：814-68-6)(22μL，0.27mmol)的DCM(4mL)的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物通过添加饱和NaHCO

LC MS：确认MW(RT：1.565，[M+H]

NMR:

MP：138℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

OR：+74.4°(589nm，c 0.14w/v，CHCl

(*R)，纯异构体，但绝对立体化学未测定

将中间体561(200mg，0.44mmol)和三乙胺(0.12mL，0.89mmol)在DCM(10mL)中的混合物在冰水浴中冷却。添加丙烯酰氯(CAS：814-68-6)(43μL，0.53mmol)的DCM(4mL)溶液并将反应物搅拌5min。将反应物用H

LC MS：确认MW(RT：1.383，[M+H]

MP：211.9℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

OR：+25.29°(589nm，c 0.1633w/v，MeOH，23.0℃)。

(*S)，纯异构体，但绝对立体化学未测定

化合物247按照与化合物246的合成类似的反应顺序，由中间体560B代替中间体560A开始来合成。

LC MS：确认MW(RT：1.349，[M+H]

MP：211.7℃(Mettler Toledo FP62)，未校正。

OR：-15.35°(589nm，c 0.0667w/v，MeOH，23.0℃)。

(*R)，纯异构体，但绝对立体化学未测定

化合物251(31mg，收率：31％)以与化合物245类似的方式，使用中间体569(87mg，0.21mmol)代替中间体561来合成。

LC MS：确认MW(RT：1.584，[M+H]

MP：192.3℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

OR：+12.24°(589nm，c 0.082w/v，MeOH，23.0℃)。

(*S)，纯异构体，但绝对立体化学未测定

化合物252按照与化合物251的合成类似的反应顺序，使用中间体568B代替中间体568A来合成。

LC MS：确认MW(RT：1.651，[M+H]

MP：183.7℃(Mettler Toledo FP62)，未校正。

OR：-12.5°(589nm，c 0.076w/v，MeOH，23.3℃)。

在0℃下，将丙烯酰氯(CAS：814-68-6)(0.061mL，0.75mmol)添加到中间体578(284mg，0.68mmol)的Et

LC MS：确认MW(RT：2.24，[M+H]

(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

在0℃下，将丙烯酰氯(CAS：814-68-6)(0.031mL，0.38mmol)的DCM(2mL)的溶液添加到中间体588(135mg，0.29mmol)和Et

LC MS：确认MW(RT：1.880，[M+H]

MP：108.3℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

OR：+4.58°(589nm，c 0.135w/v，MeOH，23.0℃)。

(*R)，纯异构体，但绝对立体化学未测定

化合物257按照与化合物256的合成类似的反应顺序，使用中间体587B代替中间体587A来合成。

LC MS：确认MW(RT：1.880，[M+H]

MP：131.5℃(Mettler Toledo FP62)，未校正。

OR：-23.2432°(589nm，c 0.148w/v，MeOH，23.0℃)。

化合物258：(*S)，纯异构体，但绝对立体化学未测定

化合物268：(*R)，纯异构体，但绝对立体化学未测定

将Et

化合物258的数据：

LC MS：确认MW(RT：2.55，[M+H]

SFC：RT：1.43，100％，[M+H]

化合物268的数据：

LC MS：确认MW(RT：2.55，[M+H]

SFC：RT：1.02，100％，[M+H]

(*R)，纯对映体，但绝对立体化学未测定

将Et

LCMS：确认MW(RT：1.34，[M+H]

MP：225℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

OR：+32.0°(589nm，c 0.12w/v，DMSO，23℃)。

(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

将Et

LCMS：确认MW(RT：1.42，[M+H]

MP：>300℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

OR：+36°(589nm，c 0.10w/v，MeOH，23℃)。

(*S)，纯对映体，但绝对立体化学未测定

化合物265使用与化合物262类似的程序，由中间体77代替中间体76开始来制备。

LCMS：确认MW(RT：1.28，[M+H]

MP：288.5℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

OR：-34.6°(589nm，c 0.1533w/v，23℃)。

在0℃下，将NaOtBu(THF中2M，0.035mL，0.07mmol)添加到中间体605(28mg，0.047mmol)的THF(1.1mL)的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌30min，然后在室温下搅拌20min。添加水和DCM，并将该混合物在室温下搅拌10min。将有机层用

LC MS：确认MW(RT：2.56，[M+H]

将中间体89(158mg，0.342mmol)溶解于Et

LCMS：确认MW(RT：1.45，[M+H]

MP：189.9℃(METTLER Toledo FP62)，10℃/min，未校正。

在室温下，将HBTU(430mg，1.134mmol，1.5当量)添加到2-丁炔酸(95mg，1.134mmol，1.5当量)和DIPEA(257μL，1.512mmol，2当量)的DCM(20mL)的溶液中。将混合物搅拌15min，然后添加中间体65(330mg，0.756mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用DCM(50mL)稀释，并用Na

LCMS：确认MW(RT：1.34，[M+H]

MP：178.5℃(Mettler Toledo FP62)，10℃/min，未校正。

将中间体611(120mg，0.28mmol)吸收在DCM(9mL)中，然后添加Et

LC MS：确认MW(RT：2.207，[M+H]

MP：225.6℃(Mettler Toledo FP62)，未校正。

(*R)，纯异构体，但绝对立体化学未测定

将中间体620(47mg，0.11mmol)溶解于DCM(6mL)中，然后添加Et

LC MS：确认MW(RT：1.873，[M+H]

MP：154.2℃(Mettler Toledo FP62)，未校正。

OR：+0.0595°(589nm，c 0.1073w/v，MeOH，23.0℃)。

(*S)，纯异构体，但绝对立体化学未测定

化合物291按照与化合物292的合成类似的反应顺序，使用中间体619B代替中间体619A来合成。

LC MS：确认MW(RT：1.878，[M+H]

MP：136.8℃(Mettler Toledo FP62)，未校正。

OR：-0.0531°(589nm，c 0.110667w/v，MeOH，23.0℃)。

(*S,E)，纯异构体，但绝对立体化学未测定

在室温下，将HATU[CAS：148893-10-1](0.38g，1.01mmol)添加到富马酸单甲酯[CAS：2756-87-8](130mg，1.01mmol)和DIPEA(0.23mL，1.35mmol)的DCM(20mL)的溶液中。将混合物搅拌15min，然后添加中间体502(300mg，0.67mmol)，随后将反应物搅拌0.5h。将反应混合物用DCM稀释，并用1M Na

LC MS：确认MW(RT：1.383，[M+H]

MP：208.2℃(Mettler Toledo FP62)，未校正。

OR：-18.505°(589nm，c 0.1227w/v，MeOH，23.0℃)。

(*R,E)，纯异构体，但绝对立体化学未测定

化合物301按照用于化合物297的程序合成：使用中间体501代替中间体502，，通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH(9:1)在DCM中的梯度为0％至100％)纯化，并用乙醚研磨。

LC MS：确认MW(RT：1.390，[M+H]

MP：209.9℃(Mettler Toledo FP62)，未校正。

OR：+18.475°(589nm，c 0.118w/v，MeOH，23.0℃)。

在-15℃下，将NaOtBu(25mg，0.264mmol，1.3当量)添加到中间体97(118mg，0.203mmol)的THF(5mL)的溶液中，并将混合物在室温下搅拌3h。添加更多的NaOtBu(6mg，0.3当量)，并将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物倾注到冰/水中，并用DCM萃取。蒸发溶剂，并将残余物通过反相色谱法(Phenomenex Gemini C18 30×100mm 5μm；梯度为72％[25mM NH

LCMS：确认MW(RT：1.63，[M+H]

MP：256.7℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

将中间体645(298mg，0.69mmol)溶解于DCM(12mL)中，然后添加Et

LC MS：确认MW(RT：1.666，[M+H]

MP：131.3℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

在室温下，将HBTU[CAS：94790-37-1](1.42g，3.75mmol)添加到中间体652(1.16g，2.5mmol)、2-丁炔酸[CAS：590-93-2](320mg，3.75mmol)和DIPEA(2.18mL，12.5mmol)的DCM(50mL)的溶液中。将混合物搅拌2h。将反应混合物倾注到饱和NaHCO

LC MS：确认MW(RT：1.447，[M+H]

MP：236.7℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

使用中间体654代替中间体652和5当量DIPEA，按照用于化合物325的方法合成化合物335。通过硅胶柱色谱法(MeOH在DCM中的梯度)纯化，然后用二异丙醚沉淀，得到化合物335(461mg，收率：44％)。

LC MS：确认MW(RT：1.855，[M+H]

MP：236.6℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

将DIPEA(1.75mL，10mmol，5当量)添加到中间体654(925mg，2mmol)的DCM(30mL)的溶液中。将反应混合物在冰浴中冷却。然后逐滴添加丙烯酰氯(162μL，2mmol，1当量)的DCM(10mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应物通过添加饱和NaHCO

LC-MS：MW确认(RT：1.734，面积％：99，[M+H]

M.P.：233.3℃(Mettler Toledo MP50)

在0℃下，将丙烯酰氯(0.035mL，429mmol，1.25当量)的DCM(2mL)的溶液添加到中间体657(158mg，0.343mmol)、Et

LC-MS：确认MW(RT：2.37，[M+H]

(*S)，纯对映体，但绝对立体化学未测定

在0℃和氮气气氛下，将DIPEA(2mL，11.763mmol，5当量)添加到2-丁炔酸(237mg，2.823mmol，1.2当量)和HBTU(1.256g，3.293mmol，1.4当量)在DCM(18mL)中的悬浮液中。将反应混合物搅拌10min。然后在0℃下添加中间体77(1.06g，2.353mmol)的DCM(53mL)的溶液，并将反应混合物搅拌45min。添加水、NH

LCMS：确认MW(RT：2.28，[M+H]

SFC：RT：1.11，[M+H]

(*R)，纯对映体，但绝对立体化学未测定

化合物345使用与化合物344类似的程序，由中间体76代替中间体77开始来制备。

LCMS：确认MW(RT：2.27，[M+H]

SFC：RT：1.50，[M+H]

OR：+22.32°(589nm，c 0.224w/v％，DMF，20℃)。

将HBTU(171mg，0.452mmol，1.5当量)添加中间体99(135mg，0.301mmol)、2-丁炔酸(38mg，0.452mmol，1.5当量)和DIPEA(263μL，1.505mmol，5当量)的DCM(10mL)的溶液中，并将混合物在室温下搅拌2h。将混合物倾注到饱和NaHCO

LCMS：确认MW(RT：1.73，[M+H]

MP：193.2℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

将化合物342的样品通过手性SFC(固定相：CHIRALPAK AS-H 5μm250*20mm，流动相：0.6％Et

LC-MS：确认MW(RT：2.48，[M+H]

OR：+63.64°(589nm，c 0.22w/v％，DMF，20℃)

LC-MS：确认MW(RT：2.48，[M+H]

OR：-65.71°(589nm，c 0.21w/v％，DMF，20℃)

(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

在室温下，将HBTU(400mg，1.055mmol，1.3当量)添加到中间体666(356mg，0.790mmol)、2-丁炔酸(CAS[590-93-2]，100mg，1.185mmol，1.5当量)和DIPEA(403μL，2.37mmol，3当量)的DCM(10mL)的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌30min。添加Na

LC-MS：纯(RT：1.511，面积％：99，[M+H]

SFC：纯(RT：8.708，面积％：99，[M+H]

M.P.：220.7℃(Mettler Toledo FP62)

O.R.：+37.5589°(589nm，c 0.113333w/v，DMF，23℃)

(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

化合物360按照与化合物358的合成类似的反应顺序，使用中间体664B代替中间体664A来合成。

LC-MS：纯(RT：1.511，面积％：99，[M+H]

SFC：纯(RT：8.708，面积％：99，[M+H]

M.P.：220.7℃(Mettler Toledo FP62)

O.R.：+37.5589°(589nm，c 0.113333w/v，DMF，23℃)

将NaBH(OAc)

LCMS：确认MW(RT：1.28，[M+H]

MP：229.2℃(Mettler Toledo FP62)，10℃/min，未校正。

(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

化合物374按照与化合物376的合成类似的反应顺序，使用中间体668B代替中间体668A来合成。

LC-MS：mw确认(RT：1.933，面积％：98，[M+H]

M.P.：134.7℃(Mettler Toledo MP50)

O.R.：-13.333°(589nm，c 0.096w/v，DMF，23.0℃)

(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

化合物375按照与化合物377的合成类似的反应顺序，使用中间体668B代替中间体668A来合成。

LC-MS：mw确认(RT：1.876，面积％：98，[M+H]

M.P.：208.2℃(Mettler Toledo MP50)

O.R.：-25.577°(589nm，c 0.1213w/v，DMF，23.0℃)

(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

化合物376根据与化合物358相同的程序，由中间体669代替中间体666开始来制备。

LC-MS：mw确认(RT：1.937，面积％：99，[M+H]

M.P.：131.3℃(Mettler Toledo MP50)

O.R.：+17.4009°(589nm，c 0.1346w/v，DMF，23.0℃)

(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

在0℃下，将丙烯酰氯(64μL，0.791mmol，1当量)逐滴添加到中间体669(377mg，0.791mmol)和DIPEA(690μL，3.953mmol，5当量)的DCM(10mL)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应物通过添加饱和NaHCO

LC-MS：mw确认(RT：1.869，面积％：98，[M+H]

M.P.：206.5℃(Mettler Toledo MP50)

O.R.：+11.8651°(589nm，c 0.084w/v，DMF，23.0℃)

在氮气气氛下，将中间体114(314mg，0.643mmol)和Et

LCMS：确认MW(RT：1.24，[M+H]

MP：195.5℃(Mettler Toledo FP62)，10℃/min，未校正。

将中间体124(60mg，0.12mmol)溶解于Et

LCMS：确认MW(RT：1.41，[M+H]

在氮气气氛下，将中间体676(252mg，0.514mmol)和Et

LC-MS：纯(RT：1.334，面积％：99，[M+H]

M.P.：225.4℃(Mettler Toledo FP62)

将HBTU(580mg，1.529mmol，1.33当量)添加到中间体89(1052mg，1.145mmol)、DIPEA(974μL，5.726mmol，5当量)和2-丁炔酸(144mg，1.718mmol，1.5当量)的DCM(25mL)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2h。添加Na

LCMS：确认MW(RT：1.57，[M+H]

MP：174.8℃(METTLER Toledo FP62)，10℃/min未校正。

(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

将DIPEA(1.675mL，9.59mmol，5当量)添加到中间体685(918mg，1.918mmol)的DCM(25mL)的溶液中。将反应混合物冷却至0℃，并逐滴添加丙烯酰氯(155μL，1.918mmol，1当量)。然后将反应混合物在室温下搅拌3h。将反应物通过添加饱和NaHCO

LC-MS：MW确认(RT：1.366，面积％：99，[M+H]

M.P.：253.4℃(Mettler Toledo MP50)

O.R.：+50.99°(c 0.1067w/v，DMF，23℃)

(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

化合物411按照与化合物406的合成类似的反应顺序，使用中间体686代替中间体685来合成。

LC-MS：MW确认(RT：1.344，面积％：99，[M+H]

M.P.：255.1℃(Mettler Toledo MP50)

O.R.：-49.13°(c 0.1227w/v，DMF，23℃)

(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

化合物416根据与化合物358相同的程序，由中间体685代替中间体666开始来制备。

LC-MS：MW确认(RT：1.404，面积％：99，[M+H]

M.P.：163℃(Mettler Toledo MP50)

O.R.：+18.57°(589nm，c 0.1153w/v，DMF，23℃)

(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

化合物423根据与化合物391相同的程序，由中间体666代替中间体676开始来制备。

LC-MS：纯(RT：1.419，面积％：99，[M+H]

M.P.：207.7℃(Mettler Toledo FP62)

O.R.：+48.5886°(589nm，c 0.1393w/v，MeOH，23℃)

(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

化合物426根据与化合物358相同的程序，由中间体686代替中间体666开始来制备。

LC-MS：MW确认(RT：1.415，面积％：99，[M+H]

M.P.：223.3℃(Mettler Toledo MP50)

O.R.：-13.19°(589nm，c 0.0867w/v，DMF，23℃)

(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

化合物430按照与化合物423的合成类似的反应顺序，使用中间体664B代替中间体664A来合成。

LC-MS：纯(RT：1.394，面积％：99，[M+H]

M.P.：205.7℃(Mettler Toledo FP62)

O.R.：-52.1759°(589nm，c 0.144w/v，MeOH，23℃)

化合物443：(*R)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

化合物442：(*S)，纯立体异构体，但绝对立体化学未测定

在室温下，将中间体689(203mg，1.48mmol，2当量)添加到中间体688(300mg，0.74mmol)和AcOH(85μL，1.48mmol，2当量)的DCE(6.4mL)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30min。添加三乙酰氧基硼氢化钠(314mg，1.48mmol，2当量)，并将反应混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物倾注到K

LC-MS：确认MW，OK P1在97％(RT：526.30，526.30，MW：526.30，BPM2：526.30，526.30，方法：1)

SFC：RT：3.09，100％，[M+H]

O.R.：+55.66°(589nm，c 0.212w/v％，DMF，20℃)

LC-MS：确认MW，OK P3在97％+M＝501(2％)(RT：526.30、526.30，MW：526.30，BPM2：526.30，方法：1)

SFC：RT：3.99，98％，[M+H]

O.R.：-59.38°(589nm，c 0.256w/v％，DMF，20℃)

化合物462：(*R,*R)，纯异构体，但绝对立体化学未测定

化合物459：(*R,*S)，纯异构体，但绝对立体化学未测定

在氮气下，将中间体695(149mg，0.26mmol)的THF(2.9mL)的溶液冷却至0℃-5℃。缓慢添加叔丁醇钠(THF中2M)[CAS：865-48-5](269μL；0.54Mmol)。将反应混合物在0℃-5℃下搅拌30min，然后将混合物倾注到10％NH

LC MS：确认MW(RT：2.41，[M+H]

OR：+59.92°(589nm，c 0.257w/v，DMF，20.0℃)。

SFC：RT：2.40，100％，[M+H]

LC MS：确认MW(RT：2.41，[M+H]

OR：+53.76°(589nm，c 0.266w/v，DMF，20.0℃)。

SFC：RT：2.85，100％，[M+H]

化合物460和化合物461

化合物460：(*S,*S)，纯异构体，但绝对立体化学未测定

化合物461：(*S,*R)，纯异构体，但绝对立体化学未测定

化合物460和化合物461按照与化合物459和化合物462的合成类似的反应顺序来合成：使用中间体694B代替中间体694A，并通过SFC(Whelk-O1(S,S)5μm 250*21.2mm，流动相：55％CO

LC MS：确认MW(RT：2.42，[M+H]

OR：-60.69°(589nm，c 0.262w/v，DMF，20.0℃)。

SFC：RT：2.80，100％，[M+H]

LC MS：确认MW(RT：2.41，[M+H]

OR：-52.85°(589nm，c 0.246w/v，DMF，20.0℃)。

SFC：RT：2.36，100％，MW：[M+H]

(*R)，纯对映体，但绝对立体化学未测定

在0℃和氮气气氛下，将中间体133(210mg，0.455mmol)的DCM(10mL)的溶液添加到2-丁炔酸(48mg，0.571mmol，1.25当量)、HBTU(243mg，0.637mmol，1.4当量)和DIPEA(0.4mL，2.352mmol，5.2当量)在DCM(3mL)中的混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌1h。将该混合物倾注到水和NH

LCMS：确认MW(RT：2.45，[M+H]

SFC：RT：2.27，[M+H]

(*S)，纯对映体，但绝对立体化学未测定

化合物485使用与化合物481类似的程序，由中间体134代替中间体133开始来制备。

LCMS：确认MW(RT：2.45，[M+H]

SFC：RT：2.45，[M+H]

(*R)，纯异构体，绝对立体化学未测定

向中间体707(88mg，0.19mmol)的DCM(10mL)的溶液中添加DIPEA(167μL，0.996mmol)。将混合物在冰浴中冷却，然后将丙烯酰氯[CAS：814-68-6](15μL，0.19mmol)的DCM(150μL)的溶液逐滴添加到混合物中，并在室温下搅拌2h。将反应混合物通过添加饱和NaHCO

LC MS：确认MW(RT：1.886，[M+H]

MP：191.5℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

OR：+54.25°(589nm，c 0.09333w/v，DMF，23.0℃)。

(*S)，纯异构体，绝对立体化学未测定

化合物491按照与化合物489的合成类似的反应顺序，使用中间体706B代替中间体706A来合成。

LC MS：确认MW(RT：1.886，[M+H]

MP：181.5℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

OR：-55.69°(589nm，c 0.09333w/v，DMF，23.0℃)。

两种化合物均为纯对映体，但绝对立体化学未测定

将HBTU(443mg，1.168mmol，1.5当量)添加到中间体138(371mg，0.778mmol)、2-丁炔酸(98mg，1.168mmol，1.5当量)和DIPEA(680μL，3.892mmol，5当量)的DCM(10mL)的溶液中，并将混合物在室温下搅拌2h。将反应物通过添加饱和NaHCO

LCMS(化合物499)：确认MW(RT：1.65，[M+H]

MP(化合物499)：156.4℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

OR(化合物499)：-8.2534°(589nm，c 0.0973333w/v，DMF，23℃)。

LCMS(化合物498)：确认MW(RT：1.65，[M+H]

MP(化合物498)：198.2℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

OR(化合物498)：+12.0161°(589nm，c 0.0826667w/v，DMF，23℃)。

(*S,*S)，纯异构体，绝对立体化学未测定

化合物500按照与化合物504的合成类似的反应顺序，使用中间体711B代替中间体711A来合成。

LC MS：确认MW(RT：2.056，[M+H]

MP：134.7℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

OR：-27°(589nm，c 0.0687w/v，DMF，23.0℃)。

(*R,*R)，纯异构体，绝对立体化学未测定

化合物501按照与化合物504的合成类似的反应顺序，使用中间体711C代替中间体711A来合成。

LC MS：确认MW(RT：2.069，[M+H]

MP：144.7℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

OR：-45°(589nm，c 0.1167w/v，DMF，23.0℃)。

(*S)，纯异构体，绝对立体化学未测定

化合物502按照与化合物505的合成类似的一组反应，由中间体713B代替中间体713A开始来合成。

化合物502的数据：

LC MS：确认MW(RT：2.187，[M+H]

MP：154.7℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

OR：-27°(589nm，c 0.168w/v，DMF，23.0℃)。

(*R,*S)，纯异构体，绝对立体化学未测定

化合物503按照与化合物504的合成类似的反应顺序，使用中间体711D代替中间体711A来合成。

LC MS：确认MW(RT：2.058，[M+H]

MP：131.3℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

OR：+27°(589nm，c 0.07w/v，DMF，23.0℃)。

(*S,*R)，纯异构体，绝对立体化学未测定

向中间体712(206mg，0.42mmol)的DCM(5mL)的溶液中添加DIPEA(370μL，2.1mmol)。将混合物在冰浴中冷却，然后将丙烯酰氯[CAS：814-68-6](34μL，0.42mmol)的DCM(340μL)溶液逐滴添加到混合物中，并在室温下搅拌15h。将反应混合物通过添加饱和NaHCO

手性HPLC：确认MW(RT：9.880min，[M+H]

LC MS：确认MW(RT：2.065，[M+H]

MP：133℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

OR：+44°(589nm，c 0.076w/v，DMF，23.0℃)。

(*R)，纯异构体，绝对立体化学未测定

在室温下，将HBTU[CAS：94790-37-1](0.35g，0.92mmol)添加到中间体714(0.31g，0.61mmol)、2-丁炔酸[CAS：590-93-2](77mg，0.92mmol)和DIPEA(0.53mL，3.06mmol)的DCM(10mL)的溶液中，并将混合物搅拌2h。将反应混合物倾注到饱和NaHCO

LC MS：确认MW(RT：2.295，[M+H]

MP：153℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

OR：+28°(589nm，c 0.252w/v，DMF，23.0℃)。

化合物517：(*R)，纯异构体，绝对立体化学未测定。

化合物518：(*S)，纯异构体，绝对立体化学未测定

在室温下，将HBTU[CAS：94790-37-1](816mg，2.15mmol)添加到中间体720(0.66g，1.44mmol)、2-丁炔酸[CAS：590-93-2](181mg，2.15mmol)和DIPEA(1.25mL，7.18mmol)的DCM(10mL)的溶液中，并将混合物搅拌3h。将反应混合物倾注到饱和NaHCO

LC MS：确认MW(RT：2.41，[M+H]

OR：-22.19°(589nm，c 0.32w/v，DMF，20.0℃)。

SFC：RT：1.47，100％，[M+H]

LC MS：确认MW(RT：2.41，[M+H]

OR：+17.31°(589nm，c 0.26w/v，DMF，20.0℃)。

SFC：RT：1.97，98％，[M+H]

(*S)，纯对映体，但绝对立体化学未测定

将HBTU(227mg，0.599mmol，1.5当量)添加到中间体77(180mg，0.399mmol)、中间体140(72mg，0.519mmol，1.3当量)和DIPEA(348μL，1.995mmol，5当量)的DCM(5mL)的溶液中，并将混合物在室温下搅拌3h。将混合物倾注到饱和NaHCO

LCMS：确认MW(RT：1.58，[M+H]

MP：148.0℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

OR：-52.58331°(589nm，c 0.080000w/v，DMF，23℃)。

(*R)，纯对映体，但绝对立体化学未测定

化合物526使用与化合物523类似的程序，由中间体76代替中间体77开始来制备。

LCMS：确认MW(RT：1.59，[M+H]

MP：131.3℃(Mettler Toledo MP50)，未校正。

OR：+36.4615°(589nm，c 0.0866667w/v，DMF，23℃)。

(*S)，绝对立体化学未测定，非对映异构体的混合物

将中间体724(0.6g，1.517mmol)、3-吡咯烷酮、1-(1-氧代-2-丁炔-1-基)[CAS：2152134-73-9](460mg，3.043mmol)、NaBH(OAc)

LC MS：确认MW(RT：2.30，[M+H]

OR：+33.64°(589nm，c 0.22w/v，DMF，20.0℃)。

高效液相色谱(HPLC)测量使用LC泵、二极管阵列(DAD)或UV检测器和如相应方法中所规定的柱来进行。如果需要，包括另外的检测器(参见下表方法)。

将来自柱的流送入配置有大气压离子源的质谱仪(MS)。设置调整参数(例如，扫描范围、驻留时间……)以便获得允许识别化合物的标称单同位素分子量(MW)的离子在技术人员的知识范围内。用适当的软件进行数据采集。

通过实验保留时间(R

在下文中，“SQD”意指单四极检测器，“MSD”意指质量选择检测器，“RT”意指室温，“BEH”意指桥接乙基硅氧烷/二氧化硅杂化物，“DAD”意指二极管阵列检测器，“HSS”意指高强度二氧化硅。

SFC测量使用分析超临界流体色谱(SFC)系统进行，该系统由用于递送二氧化碳(CO

“iPrNH

表：分析型SFC数据-R

在Bruker Avance III 400MHz和Avance NEO 400MHz光谱仪上记录

在杆状病毒-SF9昆虫细胞表达系统中共表达含有N-末端His

ATP、磷酸烯醇丙酮酸(PEP)、NADH、MgCl

通过跟踪由CDK7对源自RNA Pol II(CDK7/9肽)的肽底物进行ATP依赖性磷酸化而产生的ADP的产生来测量CDK7的活性。丙酮酸激酶将ADP和磷酸烯醇丙酮酸(PEP)转化为ATP和丙酮酸。乳糖酶脱氢酶催化丙酮酸转化为乳酸，同时NADH转化成氧化形式的NAD

为了进行数据分析以确定效力(k

为了评估对CDK7激酶活性的抑制，使用了384孔自动成像测定。该测定检测RNA聚合酶II(CDK7的下游底物)的Rpb1亚单位的C-末端结构域中独特的七肽序列上的丝氨酸5磷酸化。该七肽序列在Rpb1的CTD中重复多达52次。

A549腺癌人肺泡基底上皮细胞(ATCC、CCL-185)、兔Phospho-Rpb1 CTD(Ser5)抗体(D9N51(Cell Signaling Technology))、DMEM(Sigma)、胎牛血清(Biowest)、L-谷氨酰胺(Sigma)、青霉素/链霉素(Life Technologies)、丙酮酸钠(Sigma)、Hepes(Sigma)、聚-D-赖氨酸包被的μclear 384黑色培养板(Greiner)、甲醛(PolySciences)、D-PBS(Sigma)、甲醇(Sigma)、Alexa Fluor 488山羊抗兔IgG二抗(Life Technologies)、HCS CellMask

使用特异性兔Phospho-Rpb1 CTD(Ser5)抗体检测RNA聚合酶II丝氨酸5磷酸化。将A549腺癌人肺泡基底上皮细胞以1000个细胞/孔接种在20μl培养基(补充有1％胎牛血清(热灭活30’56℃)、2mM L-谷氨酰胺、50U/ml青霉素、50μg/ml链霉素、1mM丙酮酸钠和50mMhepes的DMEM)中，并在37℃和5％CO

温育后，在37℃和5％CO

使用Echo Liquid Handler(Echo 550,Labcyte)将40nl测试化合物和对照点样在细胞板中。温育后在室温下用20μl 10％甲醛固定20分钟。去除培养基/甲醛溶液，将培养板用30μl D-PBS(不含Ca

去除封闭缓冲液后，添加20μl 1/1000一抗兔Phospho-Rpb1 CTD(Ser5)抗体，该抗体与Rpb1的CTD中七肽序列的磷酸化丝氨酸5结合。去除一抗，将培养板用30μl D-PBS洗涤3次，随后添加20μl 1/2000Alexa Fluor 488山羊抗兔IgG二抗，用于最终检测Phospho-Rpb1CTD(Ser5)，以及添加1/5000HCS CellMask

使用下式计算IC

LC＝低对照值的平均值

＝用10μM LDC4297(JNJS 64085047-AAA)处理的细胞

HC＝高对照值的平均值

＝用0.2％DMSO处理的细胞

所有HC和所有LC的平均值用于归一化。

％效应＝100-(样品-LC)/(HC-LC)×100

％对照＝(样品/HC)×100

通过最小平方和方法将最佳拟合曲线拟合到％对照与化合物浓度的曲线图。由此可以获得IC50值。还获得了根据希尔系数估计的曲线的斜率。

平行地，在过表达CDK7-突变体(C312S)的A549细胞中进行该测定，以评估共价键对效力的影响并筛选潜在的脱靶效应。半胱氨酸突变为丝氨酸(C312S)，一种亲核性较低的氨基酸，防止CDK7抑制剂以不可逆方式与CDK7共价结合并抑制CDK7活性。产生了稳定转导的A549细胞库，其过表达CDK7突变体(C312S)，但也表达内源性CDK7-WT。在过表达突变体C312S CDK7的A549细胞中，靶向312位处的半胱氨酸的共价结合剂将显示出效力的改变。

OCI-AML-3急性骨髓性白血病细胞(DSMZ ACC 582)、α-MEM(Sigma M4526)、胎牛血清(BioWest S1810-500)、L-谷氨酰胺(Sigma G7513)、庆大霉素(Gentamycin)(LifeTechnologies 15750-037)、96孔板(Costar，目录号3904)、CellTiterGLO试剂(PromegaG7573)。

为了评估抗增殖效果，使用两种不同的AML细胞系在4天增殖测定中测试CDK7抑制剂测试化合物。亲代OCI-AML-3细胞系用于产生过表达CDK7 WT或CDK7 C312S突变体的两种OCI-AML-3细胞系。半胱氨酸突变为丝氨酸(C312S)，一种亲核性较低的氨基酸，防止CDK7抑制剂以不可逆方式与CDK7共价结合并抑制CDK7活性。

OCI-AML-3细胞在补充有20％热灭活的胎牛血清、2mM L-谷氨酰胺和50μg/ml庆大霉素的α-MEM中增殖。在培养期间，将细胞保持在50万个细胞/mL-250万个细胞/mL之间。细胞代数不超过30。为了评估抗增殖效果，将3000个细胞接种在96孔板的每孔135μL培养基中。将化合物在DMSO中稀释至所需最终浓度的500倍。在培养基中制备化合物的1/50预稀释物。向96孔板的每个孔中添加15μL的这些预稀释的化合物。将细胞在37℃和5％CO

使用下式计算IC

LC＝低对照值的中值

＝低对照：无细胞的反应

HC＝高对照值的中值

＝高对照：在没有化合物的情况下与细胞的反应

％效应         ＝100-(样品-LC)/(HC-LC)×100

％对照         ＝(样品/HC)×100

％Controlmin   ＝(样品-LC)/(HC-LC)×100

通过最小平方和方法将最佳拟合曲线拟合到％对照与化合物浓度的曲线图。由此可以获得IC

表A、B和C中提供了本发明的化合物在上述测定中的数据(表中的值为所有批次的化合物的所有测量值的平均值；“n.c.”是指未计算)。

贯穿这些实施例使用的“活性成分”(a.i.)涉及式(I)的化合物，包括其任何互变异构体或立体异构体形式，或其药学上可接受的加成盐，或溶剂化物；特别是例示的化合物中的任一者。

用于本发明的制剂的配方的典型示例如下：

制备用于口服施用的水性悬浮液，使得每毫升含有1mg至5mg活性成分、50mg羧甲基纤维素钠、

1mg苯甲酸钠、500mg山梨醇和加至1ml的水。

通过将1.5％(重量/体积)活性成分在0.9％NaCl溶液中或在10％体积丙二醇水溶液中搅拌来制备肠胃外组合物。

在该实施例中，活性成分可以用相同量的任何根据本发明的化合物代替，特别是用相同量的任何例示性化合物代替。