使用利格珠单抗治疗慢性自发性荨麻疹的方法

技术领域

本披露涉及使用利格珠单抗治疗慢性自发性荨麻疹的方法。

背景技术

荨麻疹是一组种类繁多的疾病，以骚痒性风团和/或血管性水肿为特征。慢性荨麻疹的定义是连续或间歇性存在超过6周的荨麻疹(Maurer M,Magerl M,Metz M等人(2013)Revisions to the international guidelines on the diagnosis and therapy ofchronic urticaria[慢性荨麻疹诊断与治理国际指南修订版].J Dtsch Dermatol Ges.[德国皮肤病学会杂志]；Bernstein JA,Lang DM,Khan DA等人(2014)The diagnosis andmanagement of acute and chronic urticaria:2014 update.[急性和慢性荨麻疹诊断与管理：2014年更新版]J Allergy Clin Immunol[过敏临床免疫杂志]；133(5):1270-7)。然后慢性荨麻疹进一步分为两个亚组：慢性自发性荨麻疹(CSU)和诱导性荨麻疹(IU)，后者包括物理性荨麻疹，如热、冷或压力性荨麻疹，以及特殊变体，如胆碱能性荨麻疹。CSU的定义为由于已知或未知原因自发出现的骚痒性风团、血管性水肿或两者均≥6周(Zuberbier T,Aberer W,Asero R等人(2014)The EAACI/GA(2)LEN/EDF/WAO Guideline for thedefinition,classification,diagnosis,and management of urticaria:the 2013revision and update[荨麻疹的定义、分类、诊断和管理的EAACI/GA(2)LEN/EDF/WAO指南：2013修订和更新版].Allergy；69(7):868-87)。CSU和诱导性荨麻疹可以组合出现，如经常观察到的非症状性皮疹性荨麻疹和CSU的组合。

以前，所有无已知诱因的慢性荨麻疹形式都称为“慢性特发性荨麻疹”(CIU)。由于医学的进步，现在人们知道在某些先前认为的“特发性”荨麻疹形式中，实际上可以检测到自身抗体。但是，在这种带有自身抗体的慢性荨麻疹中，症状的每日波动仍然是无法预测的，并且不是由明显的诱因引起的，因此，症状似乎是自发出现的。为了在术语中正确地反映出某些先前的“特发性”形式实际上可能具有可检测的自身抗体，根据国际指南，现将该群体称为慢性自发性荨麻疹(CSU)(Maurer M,Magerl M,Metz M等人(2013)Revisions tothe international guidelines on the diagnosis and therapy of chronicurticaria[慢性荨麻疹诊断与治理国际指南修订版].J Dtsch Dermatol Ges.[德国皮肤病学会杂志]；Zuberbier T,Aberer W,Asero R等人(2014)The EAACI/GA(2)LEN/EDF/WAOGuideline for the definition,classification,diagnosis,and management ofurticaria:the 2013 revision and update[荨麻疹的定义、分类、诊断和管理的EAACI/GA(2)LEN/EDF/WAO指南：2013修订和更新版].Allergy[过敏]；69(7):868-87)。不再建议在医学实践中使用“慢性特发性荨麻疹”表述。但是，这种新的命名约定并未在全世界所有地方实施，在诸如美国等国家，患有具有非特异性病因或未知诱因的慢性荨麻疹的患者群体仍被称为慢性特发性荨麻疹(CIU)。根据所述国际指南，在本文档全文中，为保持一致性，将疾病实体称为CSU。

CSU的终生患病率约为1.8％，并且20％的CSU患者在20年后仍患有该疾病(Greaves M(2000)Chronic urticaria[慢性荨麻疹].J Allergy Clin Immunol[过敏临床免疫杂志]；105(4):664-72；Zuberbier T,Balke M,Worm M等人(2010)Epidemiology ofurticaria:a representative cross-sectional population survey[荨麻疹的流行病学：代表性的横断面群体调查].Clin Exp Dermatol[临床实验皮肤病学]；35(8):869-73)。受影响的患者经常出现瘙痒性风团，伴有红斑和/或血管性水肿发作。据报道，血管性水肿与大约33％至67％的CSU病例有关(Juhlin L(1981)Recurrent urticaria:clinicalinvestigation of 330patients[复发性荨麻疹：330名患者的临床研究].Br J Dermatol[英国皮肤病学杂志]；104(4):369-81；Toubi E,Kessel A,Avshovich N等人(2004)Clinical and laboratory parameters in predicting chronic urticaria duration:aprospective study of 139patients[预测慢性荨麻疹持续时间的临床和实验室参数：对139名患者的前瞻性研究].Allergy[过敏]；59(8):869-73；Zuberbier T,Balke M,Worm M等人(2010)Epidemiology of urticaria:a representative cross-sectionalpopulation survey[荨麻疹的流行病学：代表性的横断面群体调查].Clin Exp Dermatol[临床实验皮肤病学]；35(8):869-73；Maurer M,Weller K,Bindslev-Jensen C等人(2011)Unmet clinical needs in chronic spontaneous urticaria[慢性自发性荨麻疹中尚未满足的临床需求].A GA

CSU的发病机理尚不完全清楚。高达50％的CSU病例与针对多种抗原的组胺释放自身抗体相关，包括高亲和力IgE受体(FcεRI)或IgE抗体；这些自身抗体的临床意义尚不清楚，尽管有意见表示它们可能与疾病的发病机理有关(Kaplan AP(2002)Chronicurticaria--new concepts regarding pathogenesis and treatment[慢性荨麻疹——关于发病机理和治疗的新概念].Curr Allergy Asthma Rep[最新过敏症与哮喘报告]；2(4):263-4；Sabroe RA,Greaves MW(2006)Chronic idiopathic urticaria with functionalautoantibodies:12years on[有功能性自身抗体的慢性特发性荨麻疹：持续12年].Br JDermatol[英国皮肤病学杂志]；154(5):813-9.综述)。也有人提出CSU患者的嗜碱性粒细胞可能在FcεRIα介导的脱粒中具有明显的改变，而与自身抗体的任何潜在作用无关(EckmanJA,Hamilton RG,Gober LM等人(2008)Basophil phenotypes in chronic idiopathicurticaria in relation to disease activity and autoantibodies[慢性特发性荨麻疹中与疾病活动性和自身抗体相关的嗜碱性粒细胞表型].J Invest Dermatol[皮肤病学研究杂志]；128(8):1956-63)。

CSU的治疗是一个挑战，并且非镇静型(第二代)H1-抗组胺药(H1-AH)是CSU对症治疗的主要手段。虽然批准剂量的H1-AH可缓解某些患者的病情，但超过50％的患者对常规剂量的H1-AH无应答。即使按照现行国际指南的治疗算法第二步将给药增加到批准剂量的四倍(Zuberbier T,Aberer W,Asero R等人(2014)The EAACI/GA(2)LEN/EDF/WAO Guidelinefor the definition,classification,diagnosis,and management of urticaria:the2013 revision and update[荨麻疹的定义、分类、诊断和管理的EAACI/GA(2)LEN/EDF/WAO指南：2013修订和更新版].Allergy[过敏]；69(7):868-87)；相当一部分患者的荨麻疹症状仍无法得到控制(Maurer M,Weller K,Bindslev-Jensen C等人(2011)Unmet clinicalneeds in chronic spontaneous urticaria[慢性自发性荨麻疹中尚未满足的临床需求].A GA

证明白三烯受体拮抗剂(LTRA)在荨麻疹中有功效的证据水平很低，其中孟鲁司特功效最好，因此并没有获得专家对此标签外治疗的极力推荐。如果病情加重而需要，可以在三级治疗方案中加用短疗程(最多10天)的全身性皮质类固醇激素。由于与慢性全身性皮质类固醇暴露相关的不良反应，不建议更长的治疗持续时间。先前使用的其他治疗选择，如静脉内免疫球蛋白G、氨苯砜、羟氯喹、H2-抗组胺药(H2-AH)、甲氨蝶呤和环磷酰胺，具有不利的受益风险特征或重大的副作用，因此不再推荐用于治疗CSU(Kaplan AP(2002)Chronicurticaria--new concepts regarding pathogenesis and treatment[慢性荨麻疹——关于发病机理和治疗的新概念].Curr Allergy Asthma Rep[最新过敏症与哮喘报告]；2(4):263-4；Powell RJ,Du Toit GL,Siddique N等人(2007)BSACI guidelines for themanagement of chronic urticaria and angio-oedema[慢性荨麻疹与血管性水肿管理的BSACI指南].Clin Exp Allergy[临床与实验过敏]；37(5):631-50；Zuberbier T,AbererW,Asero R等人(2014)The EAACI/GA(2)LEN/EDF/WAO Guideline for the definition,classification,diagnosis,and management of urticaria:the 2013 revision andupdate[荨麻疹的定义、分类、诊断和管理的EAACI/GA(2)LEN/EDF/WAO指南：2013修订和更新版].Allergy[过敏]；69(7):868-87)。

奥马珠单抗是经批准的用于治疗标准治疗难治性CSU的疗法，并且展现出有利的受益风险特征。它是重组人源化IgG

QGE031(利格珠单抗)是一种人源化单克隆抗体，具有比奥马珠单抗更高的与人免疫球蛋白E(IgE)的结合亲和力。结合后，QGE031能够阻断IgE与高亲和力和低亲和力IgE受体(FcεRI和FcεRII)的相互作用。QGE031无法介导IgE受体交联，并因此释放组胺(即非致敏性)。当患者接受QGE031时，循环性IgE被抗IgE抗体迅速结合，并且变得难以接近在肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的IgE受体。IgE对于特应性患者中所见的FcεRI的表达增强是必需的，并且伴随QGE031治疗而来的是循环性嗜碱性粒细胞中FcεRI表达的降低。抗IgE治疗的其他潜在有益作用包括减少IgE产生、减少B细胞数量和减少T细胞产生的细胞因子。

QGE031证明了对游离IgE、嗜碱性粒细胞FcεRI、嗜碱性粒细胞表面IgE以及对过敏原的皮肤针刺试验应答的剂量依赖性和时间依赖性抑制，其程度和持续时间均优于在奥马珠单抗中所观察到的。与奥马珠单抗相比，QGE031的优越的亲和力和药效学(PD)结果可能会转化为CSU患者中的优越的剂量学和优越的临床功效(参见图2)。

发明内容

我们现在已经设计了用对于CSU患者显著有效且提供持续应答的利格珠单抗或抗原结合片段治疗CSU患者的方案。因此，本文披露了治疗慢性自发性荨麻疹(CSU)的方法，所述方法包括在第0周期间，向有需要的患者皮下(SC)施用剂量约24mg-约240mg的利格珠单抗抗体或其抗原结合片段，并且此后从第4周期间开始，每月(每4周)以约24mg-约240mg的剂量进行SC施用；

其中利格珠单抗抗体或其抗原结合片段包含：

免疫球蛋白V

附图说明

图1示出了利格珠单抗CSU临床试验设计。

图2各小图示出了不同治疗臂(安慰剂，24、72、240mg QGE031，300mg Xolair/奥马珠单抗)以及不同生物标志物和皮肤针刺试验结果的B2203个体患者数据。IgE水平>250IU/ml的患者用连接三角形符号的虚线示出。标签“FceR1”和“sIgE”是嗜碱性粒细胞Fcε受体1型和表面结合的IgE；单位是等效可溶性荧光团分子(molecules of equivalent solublefluorophore，MESF)。“风团”是指在皮肤针刺试验中由过敏原诱导的风团的大小；这是所有稀释物数据的总和，以平方根标度绘制，以正确表示统计分布。

图3示出了针对皮肤针刺试验的风团成分对QGE031的预测剂量应答曲线。预测24mg剂量可达到最大可能应答的50％-70％。中间50％的患者群体的应答范围从很小跨至很高，但未达到最大应答。推测72mg的剂量接近剂量应答曲线的线性区域和饱和区域之间的过渡，而预期240mg将达到最大功效。因此，24mg代表“次佳剂量”，预期与奥马珠单抗在相同范围内，而不是最低有效剂量。预测奥马珠单抗300mg q4w的给出了略低于QGE031 72mgq4w的应答。

图4示出了24、72和240mg多个施用以及120mg单剂量的QGE031对UAS7从基线的变化的影响。x轴是时间(以周为单位)，y轴是UAS7从基线的变化，以及阴影带是80％的置信区间。可以看出，在前4-6周内，患者对72、120或240mg QGE031的应答没有显著差异。仅24mg剂量显示出较低的功效，但是即使此剂量的QGE031也比对照安慰剂治疗的应答更好。

具体实施方式

利格珠单抗也称为QGE031，通常是Y形的四聚体分子，在每个上部支臂的末端具有抗原结合位点。抗原结合位点由重链可变区(VH)的三个互补决定区(CDR)和轻链可变区(VL)的三个CDR形成。在VH和VL中，CDR与四个框架区(FR)交替，形成通式FR1-CDR1-FR2-aCDR2-FR3-CDR3-FR4的多肽链。利格珠单抗在美国专利号7,531,169中作为Mab 2(CL-2C)披露并由SEQ ID NO:61和62所定义，将其通过引用以其全文并入本文。

术语“包含”涵盖“包括”以及“由……组成”，例如，“包含”X的组合物可以仅由X组成或可以包括其他物质，例如X+Y。

与数值x相关的术语“约”意指例如+/-10％。当在数值范围或数字列表前使用时，术语“约”适用于系列中的每个数字，例如，短语“约1-5”应被解释为“约1-约5”，或例如，短语“约1、2、3、4”应被解释为“约1、约2、约3、约4等”。

单词“基本上”不排除“完全”，例如，“基本上不含”Y的组合物可以完全不含Y。必要时，本披露的定义中可以省略单词“基本上”。

本文提及的术语“抗体”包括天然存在的和完整的抗体。天然存在的“抗体”是包含由二硫键互相连接的至少两条重(H)链和两条轻(L)链的糖蛋白。每条重链由重链可变区(在本文缩写为V

如本文所用，术语抗体的“抗原结合片段”是指保留特异结合抗原(例如，IgE)的能力的抗体的片段。已经显示，全长抗体的片段可以执行抗体的抗原结合功能。涵盖在术语抗体的“抗原结合部分”内的结合片段的实例包括Fab片段，一种由V

此外，虽然Fv片段的两个结构域V

如本文所用，“分离的抗体”是指基本上不含具有不同抗原特异性的其他抗体的抗体(例如，特异性结合IgE的分离的抗体基本上不含特异性结合除IgE以外的抗原的抗体)。如本文所用的术语“单克隆抗体”或“单克隆抗体组合物”是指具有单一分子组成的抗体分子的制剂。如本文所用，术语“人抗体”旨在包括具有可变区的抗体，其中框架区和CDR区二者都源自人来源的序列。“人抗体”无需由人、人组织或人细胞产生。本披露的人抗体可以包括不由人序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或位点特异性诱变引入的突变，通过抗体基因重组期间在体内连接处的N-核苷酸添加，或通过体内体细胞突变)。在所披露的程序和组合物的一些实施例中，IgE抗体是人抗体、分离的抗体和/或单克隆抗体。

如本文所用，“抗人IgE抗体”意指以抑制或基本上减少此IgE与高亲和力受体FcεRI的结合的这种方式与人IgE结合的抗体。

术语“亲和力”是指抗体和抗原在单个抗原位点处的相互作用强度。在每个抗原位点内，抗体“臂”的可变区通过弱非共价力在许多位点处与抗原相互作用；相互作用越多，亲和力越强。用于评估抗体对各种物种的IgE的结合亲和力的标准测定法是本领域已知的，包括例如ELISA、蛋白质印迹和RIA。抗体的结合动力学(例如，结合亲和力)也可以通过本领域已知的测定法来评估，例如可以使用

根据本领域已知的和本文所述的方法确定的“抑制”一种或多种IgE功能特性(例如，生物化学、免疫化学、细胞、生理学或其他生物学活性等)的抗体将被理解为，相对于不存在抗体时(或当存在不相关特异性的对照抗体时)观察到的特定活性，涉及特定活性在统计学上显著的降低。抑制IgE活性的抗体影响统计学上显著的降低，例如，降低了至少约10％的测量参数，降低了至少50％、80％或90％，并且在所披露的方法和组合物的某些实施例中，使用的IgE抗体可以抑制大于95％、98％或99％的IgE功能活性。

除非另有说明，根据本披露，术语“衍生物”用于定义IgE抗体或其抗原结合片段(例如利格珠单抗)的例如特定序列(例如，可变结构域)的氨基酸序列变体和共价修饰(例如，聚乙二醇化、脱酰胺作用、羟基化、磷酸化、甲基化等)。“功能衍生物”包括具有与所披露的IgE抗体一样的定性的生物学活性的分子。功能衍生物包括如本文披露的IgE抗体的片段和肽类似物。片段包含根据本披露(例如，指定序列)的多肽序列内的区域。本文披露的IgE抗体的功能衍生物(例如，利格珠单抗的功能衍生物)优选地包含以下V

短语“基本上相同”意指与特定参考序列相比，相关氨基酸或核苷酸序列(例如，V

关于天然多肽与其功能衍生物的“同一性”在本文中定义为，在将序列比对及必要时引入空位以实现最大百分比同一性，且不考虑任何保守性取代为序列同一性部分之后，候选序列中与相应天然多肽的残基相同的氨基酸残基的百分比。N-末端或C-末端延伸与插入均不应解释为降低同一性。用于比对的方法及计算机程序是已知的。百分比同一性可通过标准比对算法来确定，例如Altshul等人描述的基本局部比对搜索工具(BLAST)((1990)J.Mol.Biol.[分子生物学杂志],215:403 410)；Needleman等人的算法((1970)J.Mol.Biol.[分子生物学杂志],48:444 453)；或Meyers等人的算法((1988)Comput.Appl.Biosci.[生物科学中的计算机应用],4:11 17)。一组参数可以是具有空位罚分12、空位延伸罚分4、以及移码空位罚分5的Blosum 62评分矩阵。也可使用已经整合到ALIGN程序(版本2.0)中的E.Meyers和W.Miller((1989)CABIOS[生物科学中的计算机应用],4:11-17)的算法，使用PAM120权重残基表、空位长度罚分12和空位罚分4确定两个氨基酸或核苷酸序列之间的百分比同一性。

“一个或多个氨基酸”是指例如所有天然存在的L-α-氨基酸且包括D-氨基酸。短语“氨基酸序列变体”是指当与根据本披露的序列相比时其氨基酸序列具有一些差异的分子。根据本披露的抗体(例如指定序列)的氨基酸序列变体仍具有结合人IgE的能力。氨基酸序列变体包括取代性变体(去除至少一个氨基酸残基且在根据本披露的多肽中的相同位置插入不同氨基酸的那些变体)、插入性变体(紧邻根据本披露的多肽中的特定位置处的氨基酸插入一个或多个氨基酸的那些变体)以及缺失性变体(在根据本披露的多肽中去除一个或多个氨基酸的那些变体)。

术语“药学上可接受的”意指不干扰一种或多种活性成分的生物学活性的有效性的无毒性材料。

关于化合物(例如，IgE结合分子或另一种试剂)的术语“施用”用于指通过任何途径将所述化合物递送至患者。

如本文所用，“治疗有效量”是指IgE拮抗剂(例如，IgE结合分子(例如，IgE抗体或其抗原结合片段，如利格珠单抗)或IgE受体结合分子(例如，IgE抗体或其抗原结合片段))的量，在以单剂量或多剂量向患者(例如，人)施用时，有效地治疗、预防(如果适用)、防止障碍或复发的障碍的发作(如果适用)，治愈、延迟、减少障碍或复发的障碍的严重性，减轻障碍或复发的障碍的至少一种症状，或延长患者的存活使其超过在没有这种治疗下所预期的存活期。当应用于单独施用的单独活性成分(例如，IgE拮抗剂，例如利格珠单抗)时，所述术语仅指所述成分。当应用于组合时，所述术语是指产生治疗作用的活性成分(无论连续还是同时组合施用)的组合量。

术语“治疗(treatment或treat)”在本文中被定义为根据本披露的IgE抗体(例如，利格珠单抗)或含有所述抗IgE抗体的药物组合物向受试者或向来自受试者的分离的组织或细胞系的应用或施用，其中所述受试者患有特定的疾病(例如，CSU)，与疾病(例如，CSU)相关的症状，或向疾病(例如，CSU)发展的倾向(如果适用)，其中的目的是治愈(如果适用)疾病，延迟疾病的发作，降低严重性，减缓、改善疾病的一种或多种症状，改善疾病，减少或改善任何与疾病相关的症状或向疾病发展的倾向。术语“治疗”包括治疗怀疑患有疾病的患者以及患病或已诊断患有疾病或医学病症的患者，并且包括抑制临床复发。

如本文所用，短语“患者群体”用于意指一组患者。在所披露的方法的一些实施例中，IgE拮抗剂(例如IgE抗体，例如利格珠单抗)用于治疗CSU患者群体。

如本文所用，短语“之前未曾接受过CSU的全身性治疗”和“初治的”是指未曾接受过全身性药剂，例如环孢素A、孟鲁司特、H1-抗组胺药(H1-AH)、H2-AH、和白三烯受体拮抗剂(LTRA)、CSU的生物制剂(例如奥马珠单抗)等治疗的CSU患者。全身性药剂(即通过口服，注射等给予的药剂)与局部药剂(例如，局部用药和光疗法)的不同之处在于当递送至患者时全身性药剂具有全身性(全身)作用。在所披露的方法、方案、用途、试剂盒和药物组合物的一些实施例中，患者先前尚未针对CSU施用全身性治疗。

如本文所用，短语“先前已经用全身性药剂治疗CSU”用以意指如下患者，所述患者先前已经经历使用全身性药剂治疗CSU。这样的患者包括先前用生物制剂(例如奥马珠单抗)治疗的那些患者，和先前用非生物制剂(例如环胞菌素)治疗的那些患者。在本披露的一些实施例中，患者先前已经针对CSU施用全身性药剂。在一些实施例中，所述患者先前已经针对CSU施用全身性药剂(例如环孢菌素)，但所述患者先前尚未针对CSU施用全身性生物药(即，由活的生物体生产的药物，例如抗体、受体诱饵等)(例如奥马珠单抗)。在这种情况下，所述患者被称为是“生物-初治的”。在一些实施例中，患者是生物-初治的。

如本文所用，关于患者的“选择(selecting)”和“被选(selected)”用于意指基于(由于)具有预定标准的特定患者，特定患者是从更大的患者组中特别选择的。类似地，“选择性治疗”是指向患有特定疾病的患者提供治疗，其中所述患者是基于具有预定标准的特定患者从较大的患者组中特别选择的。类似地，“选择性施用”是指向患者施用药物，所述患者是基于(由于)具有预定标准的特定患者向从较大的患者组中特别选择的。通过选择、选择性治疗和选择性施用，意味着基于患者的个人病史(例如，先前的治疗干预，例如先前用生物制剂治疗)，生物学特征(例如，特定的遗传标志物)，和/或表现(例如，不满足特定的诊断标准)向患者递送个性化疗法，而不是仅仅基于患者在较大组中的成员资格而递送标准治疗方案。参考如本文所用的治疗方法，选择不是指对具有特定标准的患者的偶然治疗，而是指基于具有特定标准的患者对患者进行治疗的有意选择。因此，选择性治疗/施用不同于标准治疗/施用，标准治疗/施用向具有特定疾病的所有患者递送特定药物，而不考虑这些患者的个人病史、疾病表现和/或生物学特征。在一些实施例中，基于患有CSU选择患者进行治疗。

IgE拮抗剂

各种披露的程序、试剂盒、用途和方法利用IgE拮抗剂，例如IgE结合分子(例如，可溶性IgE受体，IgE抗体或其抗原结合片段，例如利格珠单抗)或IgE受体结合分子(例如，IgE受体抗体或其抗原结合片段)。在一些实施例中，IgE拮抗剂是IgE结合分子，优选IgE抗体或其抗原结合片段。

在一个实施例中，所述IgE抗体或其抗原结合片段包含免疫球蛋白VH结构域和免疫球蛋白VL结构域，所述免疫球蛋白VH结构域包含如SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列，并且所述免疫球蛋白VL结构域包含如SEQ ID NO:1SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列。

在一个实施例中，所述IgE抗体或其抗原结合片段包含可变轻链区和可变重链区，所述可变轻链区包含CDRL1、CDRL2和CDRL3，并且所述可变重链区包含CDRH1、CDRH2和CDRH3，其中CDRL1由SEQ ID NO:3组成，CDRL2由SEQ ID NO:4组成，CDRL3由SEQ ID NO:5组成，CDRH1由SEQ ID NO:6组成，CDRH2由SEQ ID NO:7组成，并且CDRH3由SEQ ID NO:8组成，其中所述抗体特异性结合至IgE。

可替代地，如在所披露的方法中使用的IgE抗体或其抗原结合片段可以包含通过序列在本文列出的IgE抗体的衍生物(例如，聚乙二醇化变体、糖基化变体、亲和力成熟变体等)。可替代地，在所披露的方法中使用的IgE抗体或其抗原结合片段的V

在所披露的方法中使用的优选的IgE抗体或其抗原结合片段是人抗体，尤其是如在美国专利号7,531,169(将其通过引用以其全文并入本文)的实例10的表2中所述的利格珠单抗。

IgE拮抗剂用于CSU的治疗方法和用途

所披露的IgE拮抗剂(例如IgE结合分子(例如，IgE抗体或其抗原结合片段，例如利格珠单抗)或IgE受体结合分子(例如，IgE受体抗体或其抗原结合片段))可以在体外、离体使用，或掺入药物组合物中并在体内施用来治疗CSU患者(例如，人类患者)。

荨麻疹是一组种类繁多的疾病，以骚痒性风团和/或血管性水肿为特征。

慢性荨麻疹的定义是连续或间歇性存在超过6周的荨麻疹(Maurer等人2013,Bernstein等人,2014)。然后慢性荨麻疹进一步分为两个亚组：慢性自发性荨麻疹(CSU)和诱导性荨麻疹(IU)，后者包括物理性荨麻疹，如热、冷或压力性荨麻疹，以及特殊变体，如胆碱能性荨麻疹。CSU的定义为由于已知或未知原因自发出现的骚痒性风团、血管性水肿或两者均≥6周(Zuberbier等人2014)。CSU和诱导性荨麻疹可以组合出现，如经常观察到的非症状性皮疹性荨麻疹和CSU的组合。

可使用各种已知的测量CSU疾病状态和/或CSU临床应答的方法和工具来评估CSU治疗的有效性。一些实例包括，例如，每周风团严重程度评分(HSS7)、每周瘙痒严重程度评分(ISS7)、以及每周荨麻疹活动性评分(UAS7)。

在一些实施例中，根据所要求保护的方法治疗HS患者，持续至少20周、至少48周、至少52周、或至少2年。

在一些实施例中，患者先前对于常规全身性CSU疗法具有不充分应答。

在一些实施例中，患者是患有中度至重度CSU的青少年患者(年龄≥12岁)。在一些实施例中，患者是患有中度至重度CSU的成年患者。

在一些实施例中，应答于根据所要求保护的方法的治疗，所述患者早在初始给药后1周就经历风团的快速减轻(如通过HSS7评分所测量的)。

当与药学上可接受的载体组合使用时，IgE拮抗剂，例如IgE结合分子(例如，IgE抗体或其抗原结合片段，例如利格珠单抗)或IgE受体结合分子(例如，IgE抗体或其抗原结合片段)可以用作药物组合物。除IgE拮抗剂外，这种组合物还可以包含载体、各种稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、稳定剂、增溶剂和本领域已知的其他材料。载体的特征将取决于施用途径。用于在所披露的方法中使用的药物组合物还可以含有用于治疗特定靶向障碍的其他治疗剂。例如，药物组合物还可以包括抗炎剂或止痒剂。此类另外的因子和/或药剂可以包括在药物组合物中与IgE结合分子一起来产生协同效应或使由IgE拮抗剂(例如IgE结合分子(例如，IgE抗体或其抗原结合片段，如利格珠单抗)或IgE受体结合分子(例如，IgE抗体或其抗原结合片段))引起的副作用最小化。在优选实施例中，在所披露的方法中使用的药物组合物包含120mg/ml的利格珠单抗。

用于在所披露的方法中使用的药物组合物可以按常规方式制备。在一个实施例中，药物组合物以冻干形式提供。为立即施用，将其溶解于适合的水性载体中，例如无菌注射用水或无菌缓冲生理盐水。如果认为需要通过输注而不是单次快速静脉注射来构成更大体积的溶液用于施用，则在配制时将人血清白蛋白或患者自身的肝素化血液掺入盐水中可能是有利的。过量的这种生理惰性蛋白质的存在防止了通过吸附到容器壁和输注溶液使用的管道上而损失抗体。如果使用白蛋白，适合的浓度是按重量计盐水溶液的从0.5％至4.5％。其他配制品包括即用型液体配制品，其可能配置于，例如小瓶、注射器、自动注射器等中。

抗体，例如IgE的抗体，通常以水性形式配制成用于肠胃外施用，或者配制成冻干物，用于在施用前用合适的稀释剂复水。在所披露的方法和用途的一些实施例中，IgE拮抗剂(例如IgE抗体，如利格珠单抗)被配制成即用液体药物配制品。在所披露的方法和用途的一些实施例中，IgE拮抗剂(例如IgE抗体，例如利格珠单抗)被配制成冻干物。适合的冻干配制品可以在小的液体体积(例如，2mL或更少，例如2mL、1mL等)中复水以允许皮下施用，并且可以提供具有低水平抗体聚集的溶液。现在抗体作为药物的活性成分被广泛使用，包括产品HERCEPTIN

在实施本披露的一些治疗方法或用途时，向患者(例如哺乳动物(例如，人))施用治疗有效量的IgE拮抗剂，例如IgE结合分子(例如，IgE抗体或其抗原结合片段，如利格珠单抗)或IgE受体结合分子(例如，IgE抗体或其抗原结合片段)。虽然应理解所披露的方法提供了使用IgE拮抗剂(例如，利格珠单抗)治疗CSU患者，但这并不排除如果患者有待最终用IgE拮抗剂治疗，这种IgE拮抗剂疗法必然是单一疗法。实际上，如果患者被选择用IgE拮抗剂进行治疗，那么IgE拮抗剂(例如，利格珠单抗)可以根据本披露的方法单独施用或与用于治疗CSU患者的其他药剂和疗法组合(例如与至少一种另外的CSU药剂组合)施用。当与一种或多种另外的CSU药剂共同施用时，可以与其他药剂同时地或顺序地施用IgE拮抗剂。如果顺序施用，则主治医师决定将IgE拮抗剂与其他药剂组合施用的适当顺序和用于共同递送的适当剂量。

在CSU治疗期间，不同疗法可以有益地与所披露的IgE抗体(例如利格珠单抗)组合。此类疗法包括局部治疗(霜剂[非甾体或甾体]、洗剂、抗菌剂)、全身性治疗(例如，使用生物制剂、抗生素或化学物质)和抗菌剂、光动力疗法，以及外科手术干预(激光、引流或切开、切除)。

用于与所披露的IgE抗体(例如利格珠单抗)一起使用的局部CSU药剂的非限制性实例包括过氧化苯甲酰，局部类固醇霜剂，氨基糖苷类组中的局部抗生素，如克林霉素、庆大霉素和红霉素，间苯二酚霜剂，碘洗刷液，和氯己定。

与所披露的IgE抗体(例如利格珠单抗)一起用于全身治疗的CSU药剂的非限制性实例包括其他IgE拮抗剂(奥马珠单抗)。

在治疗CSU期间与所披露的IgE抗体(例如利格珠单抗)组合使用的其他CSU药剂包括环孢菌素和皮质类固醇(注射或口服)。

本领域技术人员将能够辨别上述CSU药剂的合适剂量，以与所披露的IgE抗体(如利格珠单抗)共同递送。

IgE拮抗剂，例如IgE结合分子(例如，IgE抗体或其抗原结合片段，如利格珠单抗)或IgE受体结合分子(例如，IgE受体抗体或其抗原结合片段)被便利地按胃肠外，例如静脉内(例如，在肘前或其他外周静脉内)、肌内，或皮下施用。使用本披露的药物组合物的静脉内(IV)疗法的持续时间将根据所治疗疾病的严重程度和每个单独患者的病症和个人应答而变化。还考虑使用本披露的药物组合物的皮下(SC)疗法。医疗保健提供者将使用本披露的药物组合物来决定IV或SC疗法的适当持续时间和疗法的施用时间。在优选实施例中，通过皮下(SC)途径施用IgE拮抗剂(例如利格珠单抗)。

可以将IgE拮抗剂(例如IgE结合分子(例如，IgE抗体或其抗原结合片段，例如利格珠单抗)或IgE受体结合分子(例如，IgE受体抗体或其抗原结合片段))按以下向患者施用：从第0和4周开始每四周静脉内(SC)施用，并且此后例如在第4周期间开始，例如以约24mg-约240mg(例如，约24mg、约240mg)每四周向患者SC施用。以此方式，患者在第0、4、8、12、16周等期间接受SC剂量。

可替代地，可以将IgE拮抗剂(例如IgE结合分子(例如，IgE抗体或其抗原结合片段，例如利格珠单抗)或IgE受体结合分子(例如，IgE受体抗体或其抗原结合片段))按以下向患者施用：例如从第0周开始每四周皮下(SC)施用，并且此后例如在第4周期间开始，例如以约24mg、约72mg、约120mg至约240mg(例如，约24mg、约240mg)每四周向患者SC施用。以此方式，在第0、4、8、12周等期间向患者SC给药约24mg、约72mg、约120mg至约约240mg(例如，约24mg、约72mg、约120mg至约240mg)的IgE拮抗剂(例如利格珠单抗)。

优选地，可以将IgE拮抗剂(例如IgE结合分子(例如，IgE抗体或其抗原结合片段，例如利格珠单抗)或IgE受体结合分子(例如，IgE受体抗体或其抗原结合片段))按以下向患者施用：例如从第0周开始每四周皮下(SC)施用，并且此后例如在第4周期间开始，例如以约24mg、约72mg、约120mg至约240mg(例如，约24mg、约72mg、约120mg至约240mg)每四周向患者SC施用。以此方式，在第0、4、8、12、16、20周等期间向患者SC给药约24mg、约72mg、约120mg至约约240mg(例如，约24mg、约72mg、约120mg至约240mg)的IgE拮抗剂(例如利格珠单抗)。

更优选地，可以将IgE拮抗剂(例如IgE结合分子(例如，IgE抗体或其抗原结合片段，例如利格珠单抗)或IgE受体结合分子(例如，IgE受体抗体或其抗原结合片段))在无负荷方案的情况下向患者施用，例如可以将所述拮抗剂以约24mg、约72mg、约120mg至约240mg(例如，约24mg、约72mg、约120mg至约240mg)每四周向患者SC施用。以此方式，在第0、4、8、12周等期间向患者SC给药约24mg、约72mg、约120mg至约约240mg(例如，约24mg、约72mg、约120mg至约240mg)的IgE拮抗剂(例如利格珠单抗)。

应当理解，某些患者可能需要剂量递增，例如展示出应答不足的CSU患者(例如，如通过本文披露的任何CSU评分系统所测量的，例如根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者在治疗的第12周、第16周、第20周、第24周、第48周或第52周取得了对用IgE拮抗剂，例如IgE结合分子(例如，IgE抗体或其抗原结合片段，如利格珠单抗)或IgE受体结合分子(例如，IgE受体抗体或其抗原结合片段)治疗的持续应答，如通过完全风团应答(风团严重程度评分[HSS7])、UAS7和皮肤病生活质量指数(DLQI)等所测量的。还应当理解的是，对于某些患者，例如对于用IgE拮抗剂(例如IgE抗体或其抗原结合片段，例如利格珠单抗)的治疗表现出不良事件或不良应答的CSU患者，还可能需要减小剂量。因此，IgE拮抗剂(例如IgE抗体或其抗原结合片段，例如利格珠单抗)的剂量可以小于约24mg、约72mg、约120mg至约240mg SC。在一些实施例中，如通过医师所确定的，IgE拮抗剂(例如IgE结合分子(例如，IgE抗体或其抗原结合片段，例如利格珠单抗)或IgE受体结合分子(例如，IgE受体抗体或其抗原结合片段))可以按初始剂量为约24mg、约72mg、约120mg至约240mg SC递送向患者施用，并且然后如果需要，将剂量增加至约72mg(在原始24mg剂量的情况下)或约240mg(在原始120mg剂量的情况下)。

给药的时间通常从利格珠单抗的首次剂量的当天(也称为“基线”)测量。然而，医疗保健提供者通常使用不同的命名规则来确定给药时间表，如表1所示。

表1：用于给药方案的一般命名规则。粗体项是指在此使用的命名规则。

值得注意的是，第0周可以被一些医疗保健提供者称为第一周，而第0天可以被一些医疗保健提供者称为第一天。因此，有可能不同医师将指明剂量例如在第4周/在第28天期间、在第4周/在第29天期间、第4周/在第28天期间、第4周/在第29天期间给予，而指的是相同给药时间表。为了一致性，给药的第一周将在本文中称为第0周，而给药的第一天将被称为第1天。然而，本领域技术人员将理解，所述命名规则仅用于一致性并且不应被解释为限制，即，每周给药是提供每周剂量的IgE抗体，无论医师是否参考特定的一周为“第0周”或“第1周”。

在一个给药方案中，在第0、4、8、12、16、20周等期间施用抗体。一些提供者可以将此方案称作每月给药(或每4周给药)。本领域技术人员应当理解的是在第0周对患者施用注射，随后从第4周开始每月给药一次，与以下情况相同：1)在第0和4周对患者施用注射，随后在第8周开始每月给药一次；2)在第0和4周向患者施用注射，随后每4周进行给药；和3)在第0和4周对患者施用注射，随后每月施用。

如本文所用，短语“按以允许[施用途径]递送[指定剂量]的剂量配制”用于表示给定的药物组合物可用于通过指定的施用途径(例如，SC或IV)提供所需剂量的IgE拮抗剂，例如IgE抗体，如利格珠单抗。作为实例，如果所需的SC剂量是240mg，那么临床医生可能使用具有浓度为120mg/ml的2ml IgE抗体配制品、具有浓度为240mg/ml的1ml IgE抗体配制品、具有浓度为480mg/ml的0.5ml IgE抗体配制品等。在每个这种情况下，这些IgE抗体配制品处于足够高的浓度以允许皮下递送IgE抗体。皮下递送典型地需要递送小于或等于约2ml的体积，优选约1ml或更小的体积。优选的配制品是包含约24mg/mL至约120mg/mL利格珠单抗的即用型液体药物组合物，其在含有L-组氨酸/L-组氨酸盐酸盐一水合物作为缓冲剂、脱水海藻糖作为稳定剂/张度调节剂、以及聚山梨醇酯20作为表面活性剂的水溶液中。

如本文所用，短语“具有足够量的IgE拮抗剂的容器以允许[指定剂量]的递送”用于表示给定容器(例如，小瓶、笔、注射器)已在其中配置可用于提供所需剂量的一定体积的IgE拮抗剂(例如，作为药物组合物的一部分)。作为实例，如果所需剂量是240mg，那么临床医生可能使用来自含有浓度为120mg/mL的IgE抗体配制品的容器中的2mL、来自含有浓度为240mg/mL的IgE抗体配制品的容器中的1mL、来自含有浓度为480mg/ml的IgE抗体配制品的容器中的0.5mL等。在每个这种情况下，这些容器具有足够量的IgE拮抗剂以允许递送所需的240mg的剂量。

在所披露的用途、方法、和试剂盒的一些实施例中，IgE抗体(例如利格珠单抗)或其抗原结合片段的剂量是约240mg，IgE抗体(例如利格珠单抗)或其抗原结合片段按120mg/ml的浓度包含在液体药物配制品中，并且将2ml的药物配制品配置于两个预填充注射器(PFS)、注射笔、或自动注射器内，每个具有1ml的药物配制品。在这种情况下，在每次施用期间，对于240mg的总剂量，患者接受每次1ml的两次注射。在一些实施例中，IgE抗体(例如利格珠单抗)或其抗原结合片段的剂量是约240mg，IgE抗体(例如利格珠单抗)或其抗原结合片段按120mg/ml的浓度包含在液体药物配制品中，并且将2ml的药物配制品配置于自动注射器或PFS内。在这种情况下，在每次施用期间，对于240mg的总剂量，患者接受2ml的一次注射。在采用2ml的一次注射的方法中(例如，通过单个PFS或自动注射器)(即“单剂量制剂”)，药物暴露(AUC)和最大浓度(C

本文披露了治疗慢性自发性荨麻疹(CSU)的方法，所述方法包括在第0周期间，每周向有需要的患者皮下(SC)施用剂量约24mg-约240mg的IgE抗体(例如利格珠单抗)或其抗原结合片段，并且此后以约24mg-约240mg的剂量进行以下SC施用：a)每月(每4周)，从第4周期间开始。本文还披露了IgE抗体(例如利格珠单抗)或其抗原结合片段，用于在治疗CSU中使用，包括在第0周期间，每周向有需要的患者皮下(SC)施用剂量约24mg-约240mg的IgE抗体或其抗原结合片段，并且此后从第4周期间开始以约24mg-约240mg的剂量每月(每4周)进行SC施用。可替代地，本文披露了IgE抗体(例如利格珠单抗)或其抗原结合片段，用于在制造用于治疗CSU的药物中使用，包括在第0周期间，每周向有需要的患者皮下(SC)施用剂量约24mg-约240mg的IgE抗体或其抗原结合片段，并且此后从第4周期间开始以约24mg-约240mg的剂量每月(每4周)进行SC施用。

本文披露了治疗慢性自发性荨麻疹(CSU)的方法，所述方法包括在第0周期间，每周向有需要的患者皮下(SC)施用剂量约24mg-约240mg的IgE抗体(例如利格珠单抗)或其抗原结合片段，并且此后以约24mg-约240mg的剂量进行以下SC施用：a)从第4周期间开始，每月(每4周)施用，其中所述IgE抗体或其抗原结合片段包含如SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列的免疫球蛋白V

本文还披露了IgE抗体(例如利格珠单抗)或其抗原结合片段，用于在治疗CSU中使用，包括在第0周期间，每周向有需要的患者皮下(SC)施用剂量约24mg-约240mg的IgE抗体或其抗原结合片段，并且此后从第4周期间开始以约24mg-约240mg的剂量每月(每4周)进行SC施用，其中，所述IgE抗体或其抗原结合片段包含免疫球蛋白VH结构域和免疫球蛋白VL结构域，所述免疫球蛋白VH结构域包含如SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列，并且所述免疫球蛋白VL结构域包含如SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列。

本文还披露了IgE抗体(例如利格珠单抗)或其抗原结合片段，用于在治疗CSU中使用，包括在第0周期间，每周向有需要的患者皮下(SC)施用剂量约24mg-约240mg的IgE抗体或其抗原结合片段，并且此后从第4周期间开始以约24mg-约240mg的剂量每月(每4周)进行SC施用，其中所述利格珠单抗抗体包含可变轻链区和可变重链区，所述可变轻链区包含CDRL1、CDRL2和CDRL3，并且所述可变重链区包含CDRH1、CDRH2和CDRH3，其中CDRL1由SEQ IDNO:3组成，CDRL2由SEQ ID NO:4组成，CDRL3由SEQ ID NO:5组成，CDRH1由SEQ ID NO:6组成，CDRH2由SEQ ID NO:7组成，并且CDRH3由SEQ ID NO:8组成，其中所述抗体特异性结合至IgE。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选实施例中，IgE抗体或抗原结合片段的剂量是约24mg或约240mg。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选实施例中，在第0周期间，以约24mg的剂量，每周SC施用IgE抗体或其抗原结合片段，并且此后在第4周期间开始、每四周以约24mg的剂量进行SC施用。

在所披露的方法、用途和试剂盒的其他优选实施例中，在第0周期间，以约72mg的剂量，每周SC施用IgE抗体或其抗原结合片段，并且此后在第4周期间开始、每四周以约72mg的剂量进行SC施用。

在所披露的方法、用途和试剂盒的其他优选实施例中，在第0周期间，以约120mg的剂量，每周SC施用IgE抗体或其抗原结合片段，并且此后在第4周期间开始、每四周以约120mg的剂量进行SC施用。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选实施例中，所述患者在治疗一年后取得了如通过完全风团应答(风团严重程度评分[HSS7])、UAS7和皮肤病生活质量指数(DLQI)所测量的持续应答。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选实施例中，在用IgE抗体或抗原结合片段治疗之前，所述患者先前已用全身性药剂来治疗CSU。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选实施例中，所述全身性药剂选自由以下组成的组：H1-抗组胺药(H1-AH)、H2-AH和白三烯受体拮抗剂(LTRA)及其组合。

在所披露的方法、用途和试剂盒的一些实施例中，在用IgE抗体或抗原结合片段治疗之前，所述患者先前未用全身性药剂或局部治疗来治疗CSU。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选实施例中，IgE抗体或抗原结合片段的剂量是约24mg。在所披露的方法、用途和试剂盒的其他优选实施例中，IGE抗体或抗原结合片段的剂量是约72mg。在所披露的方法、用途和试剂盒的其他优选实施例中，IGE抗体或抗原结合片段的剂量是约120mg。在所披露的方法、用途和试剂盒的其他优选实施例中，IGE抗体或抗原结合片段的剂量是约240mg。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选实施例中，患者患有中度至重度CSU。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选实施例中，患者是成年人。在所披露的方法、用途和试剂盒的一些实施例中，患者是青少年。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选实施例中，IgE抗体或抗原结合片段配置于药物配制品中，其中所述药物配制品进一步包含缓冲剂和稳定剂。在所披露的方法、用途和试剂盒的一些实施例中，所述药物配制品处于液体形式(即用型)。在所披露的方法、用途和试剂盒的一些实施例中，药物配制品处于冻干形式。在所披露的方法、用途和试剂盒的一些实施例中，药物配制品配置于预填充注射器、小瓶、注射笔、或自动注射器内。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选实施例中，IgE抗体或抗原结合片段的剂量是约24mg、72mg、120mg或240mg，所述药物配制品配置于选自由以下组成的组的用于施用的工具内：预填充注射器、注射笔、和或自动注射器，并且所述工具配置于试剂盒内，并且所述试剂盒进一步包含使用说明书。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选实施例中，IgE抗体或抗原结合片段的剂量是约24mg、72mg或120mg，所述药物配制品配置于自动注射器或预填充注射器内，并且所述自动注射器或预填充注射器配置于试剂盒内，并且所述试剂盒进一步包含使用说明书。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选实施例中，IgE抗体或抗原结合片段的剂量是约240mg，所述药物配制品配置于自动注射器或预填充注射器内，所述自动注射器或预填充注射器配置于试剂盒内，并且所述试剂盒进一步包含使用说明书。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选实施例中，剂量是240mg，按单次皮下施用、以来自包含120mg/ml的IgE抗体或抗原结合片段的配制品的2ml的总体积施用所述剂量，其中患者对于IgE抗体或抗原结合片段的药物暴露等同于患者对于使用两次单独皮下施用的1ml总体积的IgE抗体或抗原结合片段的药物暴露，所述两次中每次都是相同配制品。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选实施例中，剂量是240mg，按两次单独皮下施用、以每次来自包含120mg/ml的IgE抗体或抗原结合片段的配制品的1ml的体积施用所述剂量。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选实施例中，在用IgE抗体或抗原结合片段治疗之前，所述患者具有≥16的UAS7评分。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选实施例中，在用IgE抗体或抗原结合片段治疗之前，所述患者具有≥8的HSS7。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选实施例中，所述患者在第12周实现HSS7评分为0。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选实施例中，患者在治疗的第12周实现UAS7评分为0。

在本披露的优选实施例中，IgE抗体或其抗原结合片段是单克隆抗体。

在本披露的优选实施例中，IgE抗体或其抗原结合片段是人抗体或人源化抗体。

在本披露的优选实施例中，IgE抗体或其抗原结合片段是人抗体。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选实施例中，IgE抗体或抗原结合片段是人单克隆抗体。

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选实施例中，IgE抗体或抗原结合片段具有的T

在所披露的方法、用途和试剂盒的优选实施例中，IgE抗体或抗原结合片段具有的绝对生物利用度为约47％-100％。

在本披露的优选实施例中，IgE抗体或其抗原结合片段是利格珠单抗。

试剂盒

本披露还涵盖用于治疗CSU的试剂盒。此类试剂盒包含IgE拮抗剂，例如IgE结合分子(例如，IgE抗体或其抗原结合片段，例如利格珠单抗)或IgE受体结合分子(例如，IgE抗体或其抗原结合片段)(例如，处于液体或冻干形式)或包含IgE拮抗剂(如上所述)的药物组合物。另外，此类试剂盒可以包含用于施用IgE拮抗剂的工具(例如，自动注射器、注射器和小瓶、预填充注射器、预填充笔)以及使用说明书。这些试剂盒可以含有用于治疗CSU的另外的CSU治疗剂(如上所述)，例如用于与包含的IgE拮抗剂(例如IgE结合分子，例如IgE抗体，如利格珠单抗)组合递送。此类试剂盒还可以包含用于施用IgE拮抗剂(例如，IgE抗体，如利格珠单抗)治疗CSU患者的说明书。此类说明书可以提供与包含的IgE拮抗剂(例如IgE结合分子，例如IgE抗体，如利格珠单抗)一起使用的剂量(例如，10mg/kg、24mg、72mg、120mg、240mg)，施用途径(例如，IV、SC)，和给药方案(例如，每周、每月、每周并且然后每月、每周并且然后每隔一周等)。

短语“用于施用的工具”用于指示用于向患者系统地施用药物的任何可用的工具，包括但不限于预填充的注射器、小瓶和注射器、注射笔、自动注射器、IV注射槽和注射袋、泵等。使用此类物品，患者可以自我施用药物(即，在没有医师的帮助下施用药物)或医生可以施用药物。在一些实施例中，以配置于两个PFS或自动注射器中的2ml的总体积递送240mg的总剂量，每个PFS或自动注射器含有：具有120mg/ml的IgE抗体(例如利格珠单抗)的1ml的体积。在这种情况下，患者接受两次1ml注射(多剂量制剂)。在优选实施例中，以配置于单个PFS或自动注射器中的、具有120mg/ml的IgE抗体(例如利格珠单抗)的2ml的总体积递送240mg的总剂量。在这种情况下，患者接受一次2ml注射(单剂量制剂)。

本文披露的是用于在患有CSU的患者的治疗中使用的试剂盒，包括IgE拮抗剂(例如IgE结合分子，例如IgE抗体或其抗原结合片段，如利格珠单抗)，以及用于将IgE拮抗剂施用至CSU患者的工具。在一些实施例中，所述试剂盒进一步包括用于施用IgE拮抗剂的说明书，其中所述说明书指示在第0周期间，将IgE拮抗剂(例如，IgE结合分子，例如IgE抗体或其抗原结合片段，例如利格珠单抗)以约24mg-约240mg(例如，约24mg，或约240mg)向患者SC施用，并在此后从第4周期间开始以约24mg-约240mg(例如，约24mg，约240mg)每月(每4周)SC施用。

综述

在所披露的用途、方法和试剂盒的最优选实施例中，IgE拮抗剂是抗IgE抗体或其抗原结合片段。

在所披露的方法、试剂盒或用途的最优选实施例中，IgE抗体或其抗原结合片段是单克隆抗体。在所披露的方法、试剂盒或用途的最优选实施例中，IgE抗体或其抗原结合片段是人抗体或人源化抗体(优选人抗体)。在所披露的方法、试剂盒或用途的最优选实施例中，抗体或其抗原结合片段是利格珠单抗。

在所披露的方法、试剂盒或用途的最优选实施例中，抗体或其抗原结合片段是利格珠单抗，剂量大小是平稳的(也称为“固定”剂量，这与基于体重的或基于身体表面积的给药不同)，剂量是24mg、72mg、120mg或240mg，施用途径是SC，并且方案是在第0周进行施用，并且然后从第4周期间开始每四周施用。在本发明的优选实施例中，所述抗体或其抗原结合片段以平稳剂量给予患者。

本披露的一个或多个实施例的细节陈述于上文所附的说明书中。现在描述优选方法和材料，但类似或等效于本文所述的任何方法和材料也可以用于本披露的实践或测试。根据说明书并且根据权利要求书，本披露的其他特征、目标和优点将是清楚的。在本说明书和随附权利要求书中，单数形式包括复数指代物，除非上下文另外明确地说明。除非另外定义，否则本文所用的全部技术和科学术语具有与本披露所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的意义。在本说明书中引证的所有专利以及公开文件通过引用并入。提供以下实例以便更充分地说明本披露的优选实施例。这些实例决不应被解释为限制如由所附权利要求书限定的披露的主题的范围。

实例

实例1：尽管接受了标准护理治疗仍有症状的CSU成年患者的疗效和安全性数据

抗IgE抗体，

以利格珠单抗(QGE031)的多中心、随机、双盲、安慰剂和活性对照的2b期剂量发现研究进行2b期研究(CQGE031C2201)作为附加疗法，以研究在慢性自发性荨麻疹(CSU)患者中的功效和安全性。本研究是一项随机、双盲、活性和安慰剂对照的平行组研究以建立利格珠单抗的剂量-应答关系，并评估其与安慰剂和奥马珠单抗相比的功效和安全性。

研究目的

一个或多个主要目标

当加入H1-AH(单独地或与H2-AH和/或LTRA组合)中时，在CSU患者中，建立在第12周QGE031关于实现完全风团应答的剂量-应答关系。

完全风团应答定义为HSS7评分为0。类似地，完全荨麻疹应答和完全UAS7应答分别定义为ISS7和UAS7评分为0。

次要目标

·当加入H1-AH(单独地或与H2-AH和/或LTRA组合)中时，在CSU患者中评估在第12周QGE031(基于所选的剂量-应答模型)与奥马珠单抗300mg相比，关于实现完全风团应答的疗效。

·当加入H1-AH(单独地或与H2-AH和/或LTRA组合)中时，在CSU患者中评估在第20周剂量为24mg、72mg和240mg s.c.的个体QGE031与奥马珠单抗300mg相比，关于实现完全风团应答的疗效。

·评估剂量为24mg、72mg和240mg s.c.的QGE031相比安慰剂和奥马珠单抗300mg，就以下方面对CSU患者的功效：

·在第12和20周风团严重程度评分(HSS7)从基线的变化

·在第12和20周瘙痒严重程度评分(ISS7)从基线的变化

·在第12和20周荨麻疹活动性评分(UAS7)从基线的变化

·评估QGE031(每4周的剂量为24mg、72mg和240mg s.c.)相比安慰剂和奥马珠单抗300mg在CSU患者中的安全性(包括免疫原性)和耐受性，特别是关于在20周的治疗和24周的随访期间的ECG、不良事件、生命体征和临床实验室评估。

探索性目标

·探索QGE031(每4周的剂量为24mg、72mg和240mg s.c.)相比安慰剂和奥马珠单抗300mg就以下方面的功效：

·在第12和20周实现完全UAS7应答

·在第12和20周实现完全瘙痒应答

·在第12和20周实现荨麻疹活动性评分(UAS7)≤6

·HSS7、ISS7和UAS7随时间从基线变化的曲线

·临床效应(例如，HSS7、UAS7、ISS7)起始时间

·临床应答与跟IgE途径相关的药效学参数(例如总IgE、嗜碱性粒细胞IgE表达)的相关性

·CU指数状态(+或-)对治疗作用的影响

·将睡眠干扰和日常活动干扰收集在荨麻疹患者每日日志(UPDD)中

·使用救援药物

·在UPDD上收集的血管性水肿的发生和措施/治疗

·药物停用后应答的持续时间

·致电医生、护士或执业护士的次数

·血管性水肿的临床评估的效用

·以下PRO评估中从基线至第12周(和第20周)的变化

·皮肤病生活质量指数(DLQI)总评分

·血管性水肿活动性评分(AAS)

·例如，每周血管性水肿发作的次数/天数

·工作效率和活动损害(WPAI)-CU

·评估QGE031的药代动力学(PK)

·进行探索性药物遗传学评估以检查与药物代谢、CSU和药物靶标途径相关的基因中的个体遗传变异是否赋予了对QGE031的差异应答

·评估生物标志物在QGE031功效和安全相关性方面的潜在效用

研究设计

这是一项2b期剂量发现、多中心、随机、双盲、活性和安慰剂对照、平行组研究，以建立QGE031的剂量应答关系，并评估其作为附加疗法用于治疗诊断为难治性CSU的成人患者的功效和安全性(与皮下施用的安慰剂和奥马珠单抗相比)，所述患者尽管已接受了批准或增加剂量的H1-AH(单独地或与H2-AH和/或白三烯受体拮抗剂(LTRA)组合)但仍有症状。本研究由46周内的三个不同时期组成，如下所概述(也参见图1)：

·筛选时期，第-14天至第1天：长达2周持续时间，其中评估已获得知情同意的患者的研究资格。

·治疗时期，第1天至第141天(20周)：双盲治疗时期，在此期间每4周临床就诊一次患者。

·治疗后随访时期，第141天至第309天(24周)：随访时期由6次访视(每四周)组成，其中最终访视是发生在最后治疗访视之后长达24周，或者是患者从第32周起在随访时期内复发的时间。

筛选时期

患者具有长达2周的筛选时期，以建立加入本研究的资格。在筛选时期期间，患者需要参加两次访视：在第-14天和第-7天。仅在特殊情况下，当有关资格的信息不明确时(例如，待定的实验室数据)，才允许延长筛选时期。

对于某些纳入/排除标准，允许对最初筛选失败的患者进行重新筛查。仅允许重新筛选一次。如果患者进行了研究的重新筛选，则患者签署新的知情同意书，并为他/她分配新的患者编号。在进行任何与研究相关的评估或为筛选访视收集任何数据之前，获得重新筛选患者的知情同意。

双盲治疗时期

在第1天，将合格的患者随机分配到在20周的双盲治疗期间接受QGE031 24mg、72mg或240mg，或奥马珠单抗300mg，或安慰剂s.c.q4w，或QGE 120mg单剂量s.c.注射(维持盲法，随后将给予安慰剂注射)。计划将大约80名患者各自分配到QGE031 240mg q4w、72mgq4w和奥马珠单抗300mg q4w臂中。将大约40名患者各自分配到QGE031 24mg q4w、安慰剂q4w和QGE031 120mg单剂量臂中。期望患者参加所有基于评估时间表(表2)的现场访视。

表2评估时间表

S＝评估仅记录在源文件中

D＝评估记录在基于源文件的CRF中

DS＝评估加载到各自的源文件的数据库中，即外部供应商

PSW＝过早退出研究：期望提早终止研究治疗的患者在最后剂量后四周进行第20周(访视107)评估。随后，期望对这些患者进行所有随访评估(访视201-206)。期望在随访时期内但提早退出研究的患者进行访视206评估。

注意：如果适用，应在研究药物施用前进行所有评估

在治疗时期期间的研究药物的最后剂量在第113天(第16周)研究访视时施用。作为背景药物，本研究中的所有患者继续单独或与H2-AH和/或LTRA组合接受H1-AH。在整个研究过程中，患者均维持稳定的治疗方案。当所有患者达到第12周时计划进行初步分析。计划在治疗期的第20周进行治疗结束时分析。

治疗后随访时期

双盲治疗时期完成后，患者进入治疗后随访时期，以允许进一步表征QGE031的PK和PD，收集另外的功效和安全性数据(例如，复发)，并评估抗药物抗体(ADA)的存在。随访时期为24周，其中最后一次随访访视(访视206)对应于最后治疗剂量后28周。在治疗后的随访时期期间没有进行研究治疗，然而允许患者服用其救援药物。在治疗后时期，患者需要每四周前往研究中心一次。

在访视203(第32周，最后一次注射后16周)或以后的访视(204至206)时没有停止研究治疗且UAS7评分≥12的患者，也有资格在完成随访时期之前进入扩展研究。

由于核心研究药物的清除期不足，不允许患者在访视203之前进入扩展研究，特别是对于奥马珠单抗臂中的患者。

提供了救援药物(氯雷他定或非索非那定或西替利嗪)，并在筛选、治疗和治疗后随访时期中根据需要使用。

研究设计的基本原理

这种随机、双盲、平行组、安慰剂和活性对照的设计支持剂量范围的发现以及功效和安全性的评估。本研究被设计为剂量范围发现研究，其旨在建立剂量-应答关系，并基于所选的剂量-应答模型，来确定相比奥马珠单抗300mg对不受控制的CSU患者有益处的剂量，这是目前在许多国家销售的唯一可替代性抗IgE药物。

本研究的目标群体由尽管单独接受了H1-AH(以批准或增加的剂量)治疗或与H2-AH和/或LTRA组合治疗但仍有症状的CSU患者组成。这些患者具有大量的未满足的医学需求，并且代表了QGE031的目标群体。在奥马珠单抗开发计划中，FDA和EMA关于背景药物的预期产生了分歧(H1-AH与H1-AH、H2-AH和/或LTRA的组合)。在奥马珠单抗3期研究中，两个群体之间未观察到功效方面的显著差异。自从开始奥马珠单抗开发计划以及FDA和EMA在2009年和2010年给出的科学建议以来，新的医学数据和科学进展导致了荨麻疹的定义、分类、诊断和管理的国际指南更新(Zuberbier T,Aberer W,Asero R等人(2014)The EAACI/GA(2)LEN/EDF/WAO Guideline for the definition,classification,diagnosis,andmanagement of urticaria[荨麻疹的定义、分类、诊断和管理的EAACI/GA(2)LEN/EDF/WAO指南]：2013年修订和更新.Allergy[过敏]；69(7):868-87)。国际专家团队基于证据的建议导致了一种治疗算法，所述算法建议第1步和第2步分别以批准的或增加的剂量(多达四倍)使用非镇静型H1-AH。仅建议在步骤3中添加奥马珠单抗、环孢素A或孟鲁司特。

因此，为了反映目前CSU的治疗算法，本研究允许单独使用H1-AH(按照当地卫生当局的指导批准的剂量或多达四倍的增加剂量)，或与H2-AH和/或LTRA组合使用作为背景药物。然而，它们可能在3期计划中分开(尚待卫生当局确认)。允许与来自奥马珠单抗计划的现有CSU数据进行比较，此群体其他方面与奥马珠单抗3期研究中的群体几乎相同。

由于患者将继续进行其背景疗法，因此认为在此患者群体中使用安慰剂是适当的。在整个研究中，还允许他们服用H1-AH作为救援药物。另外，允许患者进入扩展研究(长期安全性研究)，其中他们接受了QGE031。尽管CSU的体征和症状使患者感到负担重，但安慰剂试验已在此适应症中安全且成功地进行(Kaplan A,Ledford D,Ashby M等人(2013)Omalizumab in patients with symptomatic chronic idiopathic/spontaneousurticaria despite standard combination therapy[尽管有标准组合疗法的症状性慢性特发性/自发性荨麻疹患者中的奥马珠单抗].J Allergy Clin Immunol[过敏临床免疫杂志]；132(1):101-9；Maurer M,Magerl M,Metz M等人(2013)Revisions to theinternational guidelines on the diagnosis and therapy of chronic urticaria[慢性荨麻疹诊断与治理国际指南修订版].J Dtsch Dermatol Ges[德国皮肤病学会杂志])。根据满足最佳建模数据要求所需的数量，将患者分配在治疗臂中。

已尽可能地限制安慰剂的施用，同时仍允许进行统计比较并维持对活性治疗与安慰剂治疗进行盲法。由于缺乏与奥马珠单抗的特性完全匹配的安慰剂，因此无法进行双模拟设计，从而增加了人员和患者知情的风险(例如，患者发现所递送的注射剂之间的感觉差异的可能)；就每次访视的总注射次数而言，这也将增加患者的负担/不适。因此，本研究仅将安慰剂用于QGE031臂。由于施用QGE031和奥马珠单抗的体积将不同(例如，QGE031 240mg的施用体积为2.0mL，以2次分开的1.0mL注射，奥马珠单抗300mg的施用体积为2.4mL，以2次分开的1.2mL注射)，治疗臂将具有不同的注射体积。

另外，为了维持盲法，研究药物由独立于进行研究评估的现场团队的知情人(例如，研究护士或医师)施用。

当所有患者达到第12周时进行初步分析。在治疗期的第20周进行治疗结束时分析。

剂量/方案的基本原理、施用途径和治疗持续时间

假设相对于奥马珠单抗，QGE031抑制IgE的效力更高，在治疗CSU中转化为更大益处。为了进行科学有效的评估，包括与安慰剂和奥马珠单抗治疗组的比较来说明对QGE031的应答。

剂量/方案的基本原理

剂量应答模型来源于测试QGE031剂量的10倍范围，所述剂量从24mg q4w经72mgq4w到240mg q4w，以安慰剂作为零剂量。然后，使用剂量-应答模型来找到比活性比较剂增加所需的益处的剂量或剂量范围。

将QGE031 24、72和240mg s.c q4w施用20周，即总计5次施用。s.c.q4w施用奥马珠单抗300mg作为活性比较剂，并且对照是与给药方案匹配的安慰剂。

选择120mg作为单剂量臂的剂量的基本原理是要确保在剂量后的前几天达到最大或接近最大效果，但又不要太高以至于患者不会在试验阶段内复发。此臂提供了盲法清除数据，这些数据对于确定与瘙痒和风团症状的复发相关的血清药物水平至关重要，从可替代性给药间隔而不是q4w。

q4w剂量/方案的基本原理基于(a)来自特应性志愿者的研究QGE031A2103的和哮喘患者的研究QGE031B2203的过敏原皮肤针刺试验耐受性数据，以及(b)来自CSU患者的3期研究的奥马珠单抗功效数据。

(a)过敏原皮肤针刺试验耐受性数据

·皮肤针刺试验被视为荨麻疹应答的预测因子，因为它直接证明了皮肤中IgE途径应答能力的水平，并且在皮肤针刺试验和荨麻疹之间共享了组胺介导的风团应答。临床读出基于出现在皮肤针刺试验中的风团的直径。图2示出了研究QGE031B2203中哮喘患者血浆中游离IgE的减少以及外周嗜碱性粒细胞中FcεRI和表面IgE的减少，以及皮肤针刺试验的风团成分的减少。对于中等IgE水平的患者，在皮肤针刺试验中72mg和240mg均导致生物标志物和功效的显著降低。在使用体重调整给药的QGE031A2103中的健康志愿者也有类似的观察结果。

·QGE031A2103和QGE031B2203中的给药方案是每2周一次(q2w)，因此数据不能为q4w方案的适当剂量提供直接信息。因此，使用在此数据上建立的模型来预测CSU群体中q4w给药的剂量应答关系。

·图3示出了针对皮肤针刺试验的风团成分对QGE031的预测剂量应答曲线。预测24mg剂量可达到最大可能应答的50％-70％。中间50％的患者群体的应答范围从很小跨至很高，但未达到最大应答。推测72mg的剂量接近剂量应答曲线的线性区域和饱和区域之间的过渡，而预期240mg将达到最大功效。因此，24mg代表“次佳剂量”，预期与奥马珠单抗在相同范围内，而不是最低有效剂量。预测奥马珠单抗300mg q4w的给出了略低于QGE031 72mgq4w的应答。

(b)来自CSU的3期研究的奥马珠单抗功效数据

·将奥马珠单抗的3期临床数据用作所选择的QGE031剂量的临床应答的可替代性估计。基于此数据，建立了将游离IgE减少与CSU症状评分降低联系起来的PK/PD模型。假设QGE031与奥马珠单抗之间的IgE结合亲和力差异不同，期望24mg可以实现与150mg奥马珠单抗相似的次佳应答。仅在极端情况下，CSU患者的体内效力差异与体外结合亲和力差异(50x)相似，24mg也可能接近最大功效，使得必须从清除数据中推断出浓度-应答关系。与300mg奥马珠单抗相比，预测240mg QGE031的剂量可实现更高的游离IgE的降低，这有望产生更优的临床功效。值得注意的是，症状评分降低的最大有效水平是根据奥马珠单抗数据估计的，所述数据假设300mg奥马珠单抗已经接近最大应答。然而，关于更高暴露(即更显著的IgE减少)的响应的数据很少，因此所述模型无法解决使用QGE031(更有效的药物)可能观察到的最大应答。

总之，使用皮肤针刺试验数据或将CSU功效数据从奥马珠单抗投射到QGE031，预测剂量24和240mg可产生次佳至最大应答。所测试的240mg的剂量与300mg奥马珠单抗相比，是否更高的游离IgE的减少导致更高的功效。72mg在这些剂量之间的对数标度上是等距间隔的。

图3示出了基于QGE031 PKPD模型的模拟在第20周时的预测剂量应答曲线，所述模型已与来自特应性但其他方面健康的受试者的皮肤针刺试验数据的风团成分拟合。带状指出了代表健康受试者之间变化的第25个和第75个百分位，而线表示中值。y轴应答的单位是每次访视时对每名患者测试的所有过敏原稀释物的风团大小(以mm为单位)总和的平方根。

固定给药的基本原理：

·固定给药而非mg/kg给药的基本原理是扩大(尽可能多的)所有招募的患者暴露于QGE031的程度，从而强化安全性评估。在任何情况下，使用本研究和其他研究的数据在统计学和药代动力学-药效学模型中研究体重的影响。(Wang DD,Zhang S,Zhao H等人(2009)Fixed dosing versus body size-based dosing of monoclonal antibodies in adultclinical trials[成人临床试验中单克隆抗体的固定给药相比基于体型的给药].J ClinPharmacol[临床药理学杂志]；49(9):1012-24)示出了，与体重调整的给药相比，固定施用时曲线下的单克隆抗体面积的分布(AUC)(或其等效值，稳态平均浓度)略宽。单剂量臂的基本原理：

·以120mg s.c.的单剂量臂的基本原理支持了3期中的剂量间隔选择。来自此臂的数据评估了应答的持续时间，并将其与症状再次出现时血清中的药物浓度相关联。将其与来自240mg多剂量臂清除的类似数据进行比较，以确定更长的治疗是否会在症状重新出现时改变浓度，并从而确定所需的给药间隔。使用非线性混合效应PKPD模型分析PK、PD和临床功效数据，单剂量和多剂量的总体，以产生浓度-应答并从中产生剂量-应答曲线，从中得出适合注册研究的剂量学。

治疗20周的持续时间的基本原理

两项奥马珠单抗3期研究(Q4881g和Q4883g)的结果表明，并非所有应答患者在首次剂量后都能实现强烈或完全应答。对强烈临床应答(UAS7≤6)或完全应答(UAS7＝0)的时间进行的分析表明，相当一部分患者在首次剂量后没有应答，但有进展，并且在施用第二次和第三次剂量后(即总计治疗12周后)实现了强烈或完全应答。另外，在两项研究(Q4881g和Q4883g)中，对实现UAS7≤6或无症状状态(UAS＝0)的患者比例的检查表明，与第12周相比，在第24周更多患者与实现改善的健康状态的趋势一致。较长的治疗持续时间未观察到不同的安全性曲线(Kaplan A,Ledford D,Ashby M等人(2013)Omalizumab in patients withsymptomatic chronic idiopathic/spontaneous urticaria despite standardcombination therapy[尽管有标准组合疗法的症状性慢性特发性/自发性荨麻疹患者中的奥马珠单抗].J Allergy Clin Immunol[过敏临床免疫杂志]；132(1):101-9)。另外，拟议的2b期研究的治疗持续时间为20周，以允许足够的时间使用详细评估来评估血管性水肿的控制，并且还探索亚组之间临床应答动力学的任何差异(例如，CU指数+患者和CU指数-患者)。在奥马珠单抗程序中评估血管性水肿主要作为无血管性水肿天数；更新、更详细的经过验证的评估(即，血管性水肿活动性评分[AAS])是可获得的，并且这些评估将用于本研究中。由于血管性水肿事件是偶发性的，因此评估患者的时间越长，就提供了更好的机会来证明奥马珠单抗和安慰剂的控制和区别。CU指数是通常用于区分具有自身免疫成分患者的CSU的实验室测试，并且这些患者可能具有特异性自身抗体(例如抗FcεRI)，所述特异性自身抗体可能驱动荨麻疹并且可能与CU指数-患者具有不同的病理生理学(Biagtan MJ,Viswanathan RK,Evans MD等人(2011)Clinical utility of the Chronic UrticariaIndex[慢性荨麻疹指数的临床效用].J Allergy Clin Immunol[过敏临床免疫杂志]；127(6):1626-7)。基于奥马珠单抗的3期数据，CU指数+患者占CSU群体的多达30％。

为此，本研究中选择的20周治疗持续时间是所需的最小暴露持续时间以最佳评估对CSU结果的统计学和临床意义的影响(Kaplan A,Ledford D,Ashby M等人(2013)Omalizumab in patients with symptomatic chronic idiopathic/spontaneousurticaria despite standard combination therapy[尽管有标准组合疗法的症状性慢性特发性/自发性荨麻疹患者中的奥马珠单抗].J Allergy Clin Immunol[过敏临床免疫杂志]；132(1):101-9；Maurer M,Magerl M,Metz M等人(2013)Revisions to theinternational guidelines on the diagnosis and therapy of chronic urticaria[慢性荨麻疹诊断与治理国际指南修订版].J Dtsch Dermatol Ges[德国皮肤病学会杂志])。尽管这比Q4881g和Q4883g中的奥马珠单抗治疗所使用的24周治疗持续时间更短，但基于以下了解：IgE抑制将比用奥马珠单抗治疗所观察到的更快抑制并且抑制水平更高，这对于QGE031足够。

总体而言，本研究设计小心地使用了先前用QGE031和奥马珠单抗进行的研究中可获得的安全性和临床活动性数据，将安慰剂暴露最小化，并在2期设计的上下文中优化了临床益处的可能性。

选择比较剂的基本原理

所有患者，无论他们被随机分配到哪个治疗臂，都接受标准护理治疗作为背景药物。此外，患者可以使用H1-AH救援药物。

出于以下原因，本研究中使用安慰剂：

·使研究者和患者对其治疗不知情，并从而使安全性和功效评估的偏差最小化，

·允许评估与仅继续单独使用背景药物的患者相比用QGE031治疗的非背景药物控制的疾病患者在CSU控制方面的改善，以及

·允许评估与单独使用背景药物相比QGE031在背景药物之上的安全性

·对较低剂量QGE031治疗臂维持双盲，将这些分别以0.2mL和0.6mL施用。在此治疗臂中的患者将接受两种相匹配体积的注射剂，其中一种是活性药物且另一种是安慰剂。

出于以下原因，选择奥马珠单抗作为活性比较剂：

·它是与QGE031(目前已被批准为对H1-AH具有不充分应答的CSU患者的附加疗法)同类的唯一药物，以及

·将QGE031安全性和功效与奥马珠单抗进行比较有助于申办方决定对患者是否有足够的潜在益处以确保QGE031的进一步开发。

表3研究药物施用的次数

伴随治疗

本研究要求同时单独使用H1-AH(按照当地卫生当局的指导批准的剂量或多达四倍的增加剂量)或与H2-AH和/或LTRA(孟鲁司特、扎鲁司特、普鲁司特)组合使用作为背景药物。

荨麻疹患者每日日志(UPDD)

UPDD包括临床症状的UAS7(瘙痒和风团)、使用救援药物、睡眠和活动干扰、血管性水肿发生及其管理。

风团严重程度评分(HSS)

由风团数量定义的风团(wheal或hive)严重程度评分每天两次由患者在其电子日志中记录，评分等级为0(无)至3(剧烈/重度)(参见表4)。通过将访视前7天的平均每日评分相加得出每周评分(HSS7)。因此，每周评分的可能范围是0-21。

完全风团应答定义为HSS7＝0。

表4风团严重程度评分

当缺失上午或晚上的评分时，将当天(早上或晚上)的未缺失的评分用作每日评分。当一个或多个每日评分缺失时，将应用以下原则来处理缺失的数据：

如果患者在研究访视前的7天内至少具有4次未缺失的每日评分，则将每周评分计算为本周可获得电子日志评分的总和，除以未缺失每日评分的天数评分，乘以7。如果在前7天内有少于4个未缺失的每日评分，则本周的每周评分缺失。

瘙痒严重程度评分(ISS)

瘙痒的严重程度每天两次由患者在其电子日志中记录，评分等级为0(无)至3(剧烈/重度)(参见表5)。通过将访视前7天的平均每日评分相加得出每周评分(ISS7)。因此，每周评分的可能范围是0-21。以与风团严重程度评分相同的方式处理部分缺失的日记条目。

完全瘙痒应答定义为ISS7＝0。

表5瘙痒严重程度评分

每周荨麻疹活动性评分(UAS7)

UAS7是HSS7评分和ISS7评分的和。每周UAS7评分的可能范围是0-42。

完全UAS7应答定义为UAS7＝0。

睡眠干扰评分

每天一次由患者在早上在电子日志中评估睡眠干扰。它的评分等级为从0到3分(参见表6)。

表6睡眠干扰评分

活动干扰评分

每天一次由患者在晚上在电子日志中以0到3分(参见表7)等级评估活动干扰。日常活动可包括上班、上学、运动、爱好以及与朋友和家人的活动。

表7活动干扰评分

总共纳入382名患者。实现了本研究的主要目标，其中利格珠单抗(QGE031)证明了在Wk12时关于完全风团应答率的剂量-应答关系(p<0.001)。在Wk12利格珠单抗24、72和240mg的HSS7＝0的应答率分别为30％、51％和42％，而奥马珠单抗的应答率为26％，且PBO的应答率为0％。维持这些应答直到Wk20(利格珠单抗24、72和240mg分别为26％、51％和45％，而奥马珠单抗为34％，且PBO为9％)。早在Wk4时，就观察到高的UAS7＝0和DLQI＝0-1的应答率；在整个20周的治疗期间，接受了利格珠单抗72和240mg(相比于奥马珠单抗)的患者中有更多显示出无症状(UAS7＝0)，并报告其生活质量显著改善(DLQI＝0-1)(表8)。利格珠单抗耐受良好，并且安全性曲线与奥马珠单抗相当。

表8.在第4、12和20周完全应答者(UAS7＝0)和DLQI＝0-1应答的那些应答者的比例

对于试验的前4-6周，患者对72、120或240mg利格珠单抗的应答没有显著差异(图4)。正如以上所述的UAS7完全应答者和DLQI＝0-1应答，对24mg剂量的应答比三个较高剂量的应答低，但仍比安慰剂高。6周后，单次施用120mg的效果开始减弱，症状恢复到对照组的症状。

结论

在中度至重度CSU患者中，利格珠单抗在多个终点均表现出清晰的剂量应答。与奥马珠单抗300mg相比，利格珠单抗24mg在所述多个终点均显示出可比的效果，而72、120和240mg实现了更高的功效，并且显示出可比的安全性。

实例2：利格珠单抗儿童试验计划(Pediatric Investigation Plan)：基于模拟的青少年剂量发现设计的成人CSU暴露-应答分析

目标：在确定小儿剂量时，应适当注意药效显著降低，即与成年人相比，在青少年CSU群体中奥马珠单抗的EC

方法：利格珠单抗(QGE031)浓度和风团活动性评分(UAS7，每日瘙痒和风团的7天总和，每个范围为0-3)是从成年患者收集的，所述成年患者在2期研究EudraCT 2014-005559-16中每4周接受0、24、72和240mg多剂量和120mg单剂量利格珠单抗治疗。使用具有重要性采样的NONMEM，通过纵向药代动力学-药效学模型分析295例患者的连续UAS7(范围0-42)的中期数据。将所得模型与随机模拟-估算(stochastic simulation-estimation)一起使用，以设计有能力检测青少年和成年人之间EC50变化的青少年(包括11-17岁年龄段)研究。R-3.2.3、NONMEM 7.3.0[NONMEM 7.3.0.2013.的Bauer RJ.NONMEM用户指南简介,Icon Development Solutions公司,汉诺威,马里兰州21076,美国]和PDx-Pop-5.2软件的组合用于创建分析数据集、估计参数、控制NONMEM运行和处理后结果。

结果：选择的双室药代动力学模型很好地描述了药物浓度数据。对于80kg体重，关键的暴露参数(清除率)是0.85L/d(残留标准误差，RSE，9.1％)，受试者间变异(BSV)系数为49％。体重和慢性荨麻疹指数(抗IgE或抗IgE受体自身抗体)被确定为影响清除率的主要协变量，其中用于体重的估计值为1.0(功效；35％RSE)，并且用于CU指数的估计值为0.89(比例；36％RSE)。选择的连续UAS7模型的EC50为1.1μg/mL(38％RSE)，其中估计的BSV非常大(1405％)，并且陡峭希尔系数(steep Hill coefficient)为5.72(0.75％RSE)。认为视觉预测检查足以从众多研究选项中启动青少年研究设计程序。为了保持数值稳定性，将有关EC50的BSV从所估计的降低至<＝300％，其中包括敏感性分析以研究影响。选择的设计指定了三个臂：安慰剂，24和120mg每4周，其中治疗持续时间为16周并且随访至40周。8周后，安慰剂患者应跨越至120mg。

结论：尽管数据变化很大，但暴露-UAS7应答模型仍能够相对良好地检测并描述安慰剂和利格珠单抗的随时间的剂量相关变化。随机模拟-估算表明，应将24mg q4w利格珠单抗与更高的120mg q4w剂量一起在前瞻性青少年研究中使用。优先使用24mg剂量，因为这会在具有预期的EC50的区域生成浓聚物，此剂量是估计此参数的最佳灵敏度点。因此，随机分配是不均匀的，其中20名患者服用24mg，10名患者各自服用120mg和安慰剂。来自直接治疗患者和交叉安慰剂患者的120mg剂量将能够估计最大的药物作用。总体而言，基于100个模拟估算值，此程序表明大约有80％的机会检测到EC50的2倍增加，阈值高于该值，应考虑与成年人不同的剂量学。

实例3：利格珠单抗再治疗在患有慢性自发性荨麻疹的患者中非常有效方法

在2b期核心试验(NCT02477332)中，将合格的中度至重度CSU(7天荨麻疹活动性评分[UAS7]≥16)的成年患者随机分配到在20周内每4周接受皮下利格珠单抗24、72或240mg、奥马珠单抗300mg或安慰剂(q4w)。在双盲治疗期之后，患者进入了24周的无治疗期。在核心研究(第32周)最后剂量清除后，有疾病活动性(UAS7≥12)证据的患者有资格进入开放标签的单臂(利珠单抗240mg q4w)扩展研究。用UAS7评估再治疗后的应答；示出了进入扩展研究的患者的核心研究的结果。

结果

总体而言，有70.6％(226/320)的患者进入了扩展研究。无论核心研究期间接受的剂量如何，在用利格珠单抗240mg q4w再治疗12周后，观察到持久功效(完全应答者比率[实现UAS7＝0的患者比例]和UAS7从基线的变化)(参见表9)。观察到HSS7＝0和ISS7＝0的完全应答者比率以及HSS7和ISS7从基线的平均变化具有相似趋势。

表9.核心研究第12周与扩展研究第12周的患者内比较

结论

利格珠单抗再治疗在慢性自发性荨麻疹患者中非常有效，所述患者从初始利格珠单抗治疗中受益并在停止治疗后复发。

实例4：利格珠单抗实现了对风团、瘙痒和血管性水肿的慢性自发性荨麻疹症状的持久控制：1年治疗的结果

背景技术

在2b期核心研究(NCT 02477332)中，直到第20周(在第16周进行最后一次治疗)，利格珠单抗相比于奥马珠单抗和安慰剂，在单独使用H

方法

在核心研究中最后剂量的清除并获得疾病活动性证据后，进入扩展研究的患者每4周(q4w)接受利格珠单抗240mg持续52周；正在进行对为期48周随访的进一步监测。用UAS7评估疾病活动性。患者从基线访视(即在扩展研究中首次施用利格珠单抗之前的访视)前7天开始在荨麻疹患者每日日志中记录血管性水肿的发生；在先前7天的所有其他访视时均被报告。

结果

在核心研究群体中，有70.6％(226/320)的患者进入了扩展研究，其中88.9％(201/226)的患者完成了1年的开放标签治疗。在利格珠单抗首次剂量(第4周)后，35.4％的患者实现了完全的症状控制(UAS＝0)。完全应答是持久的，并在第52周结束时，超过50％的患者实现了UAS7＝0。在整个一年的治疗期，根据卡普兰-迈耶(Kaplan-Meier)方法，到第52周结束时，75.8％的患者(95％的置信区间[69.9％，81.3％])累计经历了至少一次的完全症状控制。在扩展期基线时有33.2％的患者报告了血管性水肿；而此数据在第4周减少到10.8％。报告血管性水肿的患者比例持续改善直到第52周，此时93.0％的患者无血管性水肿。在扩展研究的1年治疗期间未观察到新的或意外的安全性信号。

结论

在用包括H