一种降低脂肪酶抑制剂消化道内吸收的组合物

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及含有奥利司他、吲哚基氧代乙酰胺类化合物与多元 醇类化合物的组合物及其在制备用于治疗脂肪酶介导的疾病的药物中的用途。

背景技术

奥利司他，化学名为(S)-1-((2S,3S)-3-己基-4-氧代氧杂环丁-2-基)十三烷-2-基甲酰基-L- 亮氨酸酯，是上个世纪90年代末面世的一种脂肪酶抑制剂类减重药物，通过阻断脂肪酶催化 的甘油三酯的水解，使未水解的甘油三酯无法被吸收从而被直接排出体外，进而减少脂肪的 吸收，造成或扩大能量亏空，实现减重的效果。因为奥利司他口服生物利用度极低，对中枢 神经系统、心血管系统均无显著的影响，所以奥利司他被认为是最安全的减重药物。然而， 由于奥利司他只能抑制30％的脂肪的吸收，因此其减重效果有待进一步提高。药效学研究结 果显示，奥利司他的作用位点是脂肪酶上的色氨酸残基。

吲哚类化合物具有多种药理活性，Sridhar SNC等人在Design,synthesis,evaluation,and molecular modeling studies of indolyl oxoacetamides aspotential pancreatic lipase inhibitors.一文 (出处Arch Pharm(Weinheim).2020Aug；353(8):e2000048)与Design,synthesis,biological evaluation andmolecular modelling studies of indole glyoxylamides as a new class ofpotential pancreatic lipase inhibitors.一文(出处：Bioorg Chem.2019Apr；85:373-381.)披露了多种具有 脂肪酶抑制活性的吲哚基氧代乙酰胺类化合物，所述吲哚基氧代乙酰胺类化合物对胰脂肪酶 4～50μM之间。

本申请人另一项研究发现，Sridhar SNC等人所披露的吲哚基氧代乙酰胺类化合物与奥利 司他联合用药时对胰脂肪酶具有协同的抑制作用。然而，正如Sridhar SNC等人所披露的，所 述的吲哚基氧代乙酰胺类化合物具有较高的消化道吸收水平，这与奥利司他的安全性特征相 反，因此，如何降低吲哚基氧代乙酰胺类化合物的消化道吸收，将其药理作用限于消化道内， 则能在通过联合用药提高有效性时，降低安全性风险。

李建章在《浅谈分子间氢键对有机化合物性质的影响》(出处：自贡师范高等专科学校学 报,2003(04):176-179.)一文中指出，分子间氢键对有机化合物的诸多性质有着显著的影响， 其中部分性质与化合物的消化道吸收水平密切相关。然而现有技术中暂无添加其他成分降低 吲哚基氧代乙酰胺类化合物消化道吸收水平的技术启示。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含有奥利司他、吲哚基氧代乙酰胺类化合物与多元醇类化合 物的组合物及其在制备用于治疗脂肪酶介导的疾病中的用途，所述的组合物在保留奥利司他 与吲哚基氧代乙酰胺类化合物对胰脂肪酶的协同抑制作用的同时，能显著降低吲哚基氧代乙 酰胺类化合物的消化道吸收水平。

为了实现上述上述目的，本发明一方面提供了一种含有奥利司他、吲哚基氧代乙酰胺类 化合物与多元醇类化合物的组合物，其特征在于，所述的多元醇类化合物是选自甘露醇、山 梨醇、甘油、木糖醇、果糖、乳糖、乳糖一水合物、葡萄糖、三氯蔗糖与蔗糖中的一种；所 述的吲哚基氧代乙酰胺类化合物的结构如下式所示：

其中，

R

R

R

一方面优选的，本发明所述的组合物中奥利司他与吲哚基氧代乙酰胺类化合物的摩尔比 在0.01:1～100:1之间。

一方面优选的，本发明所述的组合物中吲哚基氧代乙酰胺类化合物与多元醇类化合物质 量比在0.1:1～1:1之间。

另一方面优选的，本发明所述的吲哚基氧代乙酰胺类化合物是选自：

N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺；

2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙酰胺；

2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-氧代乙酰胺；

2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰胺；

N-(3,4-二氯苯基)-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺；

N-(4-氟苯基)-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺；

2-(1-苄基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙酰胺；

2-(1-苄基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙酰胺；

2-(1-苄基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-氧代乙酰胺；

2-(1-苄基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰胺；

2-(1-苄基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-N-(3,4-二氯苯基)-2-氧代乙酰胺；

2-(1-苄基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟苯基)-2-氧代乙酰胺；

2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代-N-苯基乙酰胺；

2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代-N-(p-甲基苯基)乙酰胺；

N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺；

2-(1H-吲哚-3-基)-N-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙酰胺；

2-(1H-吲哚-3-基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-氧代乙酰胺；

2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰胺；

N-(4-溴苯基)-2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺；

N-(3,4-二氯苯基)-2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺；

N-(4-氟苯基)-2-(1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺；

2-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟苯基)-2-氧代乙酰胺；

2-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-N-(p-甲基苯基)乙酰胺；

2-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-N-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氧代乙酰胺；

2-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙酰胺；

N-苄基-2-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代乙酰胺；

2-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-2-氧代-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰胺；

2-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-溴苯基)-2-氧代乙酰胺；

2-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-N-(3,4-二氯苯基)-2-氧代乙酰胺；与

2-(1-苄基-1H-吲哚-3-基)-N-(4-氟苯基)-2-氧代乙酰胺中的一种。

另一方面优选的，本发明所述的组合物中进一步含有药学上可接受的辅料；更优选的， 本发明所述的药学上可接受的辅料是选自酒石酸、淀粉、淀粉浆、滑石粉、液体石蜡中的至 少一种

另一方面优选的，本发明所述的组合物可制备成口服固体制剂；进一步优选的，本发明 所述口服固体制剂是选自片剂、胶囊剂与颗粒剂中的一种。

本发明另一方面提供了一种如前所述的组合物在制备用于治疗脂肪酶介导的疾病的药物 中的用途。

优选的，本发明所述的疾病是肥胖症。

体外试验结果显示，本发明所述的吲哚基氧代乙酰胺类化合物能与奥利司他对脂肪酶产 生协同的抑制作用(CI<1)。而动物的口服药代动力学结果显示，本发明所述的多元醇与奥利 司他、吲哚基氧代乙酰胺类化合物同时口服给药能显著降低吲哚基氧代乙酰胺类化合物的吸 收水平，从而提高其安全性。

具体实施方式

试验例1脂肪酶抑制试验

采用张晨辰等人(现代生物医学进展,2013,13(01):19-23+46.)所披露的方法考察以下受试 物在不同浓度下对胰脂肪酶的抑制率(IR)。

受试物①：吲哚基氧代乙酰胺类化合物，记为“化合物x”，x选自1～30，化合物x与对 应的化合物化学名如表1所示；

受试物②：奥利司他

受试物③：化合物x与奥利司他以特定的摩尔比(R

表1脂肪酶抑制试验所用化合物x及其定义

用EXCEL以IR对受试浓度(nM)的对数进行线性回归，其中，受试物③的受试浓度均以其中的化合物x计，根据线性回归方程计算各受试物的IC

CI＝a/A+a/(R×B)

其中，a代表受试物③的IC

CI<1时，表示有协同作用，CI越小，表示协同作用越强。

结果如表3所示。

表3各受试物对胰脂肪酶的抑制作用

试验例2多元醇类化合物对吲哚基氧代乙酰胺类化合物口服给药后在小鼠体内血浆药物浓 度的影响

180只雄性BALB/c小鼠(平均体重18±2g，鼠龄6周)，平均分为60组，每组3只。 自由饮水，禁食12h后分别口服给予表4所述的药物。分别于给药后的15、30、60、120、 180、240、360、480、720、1080与1440min眼眶取血0.3mL，3000×g离心10min，取上清 液，-80℃冻存。采用HPLC的外标法测定上清液中吲哚基氧代乙酰胺类化合物的药物浓度， HPLC条件如下所示：

流动相：0.1％三氟乙酸水溶液—乙腈(47:53)。

固定相：Luna Phenyl-Hexyl，3μm(色谱柱品牌为：菲罗门)

柱尺寸：150mm×4.6mm

检测波长：254nm

流速：0.6ml/min

进样量：10μl

柱温：40℃。

表4各组小鼠的AUC

从表4可以看出，添加多元醇能显著降低MIX(x-OsT)对小鼠单剂量口服给药后的吸收水 平。

实施例1含有组合物的口服固体制剂及其制备方法

取处方量的MIX(x-OsT)、多元醇与1/3量的淀粉混匀，加15％淀粉浆(内含酒石酸)制 软材10～15min，或14目筛制湿颗粒，于70℃下干燥，干颗粒制过12目筛，然后将此颗粒与 剩余淀粉(预先在100～105℃干燥)及吸附有液体石蜡的滑石粉，共同混匀后再过12目筛， 颗粒经含量测定合格后，压片成每片重约200mg的片剂。

取处方量的MIX(x-OsT)、多元醇与1/3量的淀粉混匀，加15％淀粉浆(内含酒石酸)制 软材10～15min，或14目筛制湿颗粒，于70℃下干燥，干颗粒制过12目筛，然后将此颗粒与 剩余淀粉(预先在100～105℃干燥)及吸附有液体石蜡的滑石粉，共同混匀后再过12目筛， 颗粒经含量测定合格后，灌装成成每粒重约200mg的胶囊剂。

取处方量的MIX(x-OsT)、多元醇与1/3量的淀粉混匀，加15％淀粉浆(内含酒石酸)制 软材10～15min，或14目筛制湿颗粒，于70℃下干燥，干颗粒制过12目筛，然后将此颗粒与 剩余淀粉(预先在100～105℃干燥)及吸附有液体石蜡的滑石粉，共同混匀后再过12目筛， 颗粒经含量测定合格后，分装成每袋重约5g的颗粒剂。

上述详细说明是针对本发明其中之一可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本 发明的专利范围，凡未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应包含于本发明技术方案的范 围内。