夜间多尿的治疗或预防剂

技术领域

本发明涉及柠檬酸、其药学上可接受的盐或它们的水合物或者它们的混合物、以及碳酸氢钠在夜间多尿的治疗或预防中的使用等。

本申请基于2018年10月17日于日本申请的日本特愿2018－195570号主张优先权，并将其内容援引于此。

背景技术

近年来，随着迅速的老龄化，关于排尿的抱怨不断增加。其中之一为夜间多尿。夜间多尿是指夜间睡眠中的尿量较多的状态，老年人中，夜间睡眠中的尿量超过1天的总尿量的33％时被定义为夜间多尿，年幼者中，夜间睡眠中的尿量超过1天的总尿量的20％时被定义为夜间多尿(专利文献1、专利文献2)。

夜间多尿在30～50％的老年人中出现，是导致在夜间睡眠中感到尿意且为了排尿而不得不起夜1次以上的被称为“夜间频尿”的症状的主要原因。实际上，在80％的夜间频尿患者中确认有夜间多尿(非专利文献1)。

如上所述，夜间频尿的主要原因有夜间多尿，并认为在老年人中夜间的抗利尿激素即精氨酸加压素(AVP)的分泌降低是导致夜间尿量增加的一个因素(非专利文献2)，因此期待通过刺激AVP的受体即发挥抗利尿作用的V2受体来改善夜间多尿，从而改善夜间频尿。实际上，报告了作为V2受体选择性激动剂的去氨加压素(dDAVP)会减少夜间尿量和夜间排尿次数(非专利文献3、非专利文献4)。

然而，报告了由于V2受体激动剂在理论上促进体液潴留，有可能导致低钠血症，因此向夜间多尿、夜间频尿患者的占多数的老年人给予V2受体激动剂时需要注意血清钠浓度测定等(专利文献1)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1:国际公开第2016/143200号

专利文献2:国际公开第2012/001469号

非专利文献

非专利文献1:J.Urol.,2011；186:1358-1363

非专利文献2:Drugs Aging,1999；15:429-437

非专利文献3:J.Urol.,2013；190:958-964

非专利文献4:J.Urol.,2013；190:965-972

发明内容

本发明的一个课题在于提供一种对夜间多尿的治疗或预防有用的医药组合物。本发明的一个课题在于提供一种对夜间排尿次数的减少有用的医药品或食品组合物。本发明的一个课题在于提供一种对夜尿症的治疗或预防有用的医药组合物。本发明的一个课题在于提供一种对与V2受体激动剂的并用有用的医药组合物。

本发明人等为了实现上述课题而进行了深入研究，结果发现柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或它们的水合物或者它们的混合物、以及碳酸氢钠使夜间尿量减少，并使夜间排尿次数减少，从而完成了本发明。

本发明在一个方面上提供了含有柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或它们的水合物或者它们的混合物、或者碳酸氢钠的夜间多尿的治疗剂或预防剂。

本发明在一个方面上提供了含有柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或它们的水合物或者它们的混合物、或者碳酸氢钠的夜间排尿次数的抑制剂。

本发明在一个方面上提供了含有柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或它们的水合物或者它们的混合物、或者碳酸氢钠的夜尿症的治疗剂或预防剂。

本发明在一个方面上提供了含有柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或它们的水合物或者它们的混合物、或者碳酸氢钠的医药组合物的与V2受体激动剂的并用。

通过本发明所提供的医药组合物或食品组合物而使夜间多尿得到抑制，并减少夜间排尿次数。

具体实施方式

本发明所提供的医药组合物可以含有柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或它们的水合物或者它们的混合物作为有效成分。作为柠檬酸的药学上可接受的盐的例子，可举出柠檬酸碱金属盐。作为柠檬酸碱金属盐的例子，可举出柠檬酸钾和柠檬酸钠，也可以为它们的混合物。作为柠檬酸钾和柠檬酸钠的例子，可以分别为稳定的柠檬酸钾的一水合物(C

作为优选的有效成分的例子，可举出柠檬酸酐、柠檬酸钠、柠檬酸钾或其水合物或者它们的混合物，例如，可以为柠檬酸钾的一水合物(C

在一个实施方式中，上述混合物中的柠檬酸的钠盐的摩尔数与柠檬酸的钾盐的摩尔数的混合比可以由本领域技术人员适当地设定，优选为0.85:1.15～1.15:0.85，更优选为0.90:1.10～1.10:0.90，更优选为0.95:1.05～1.05:0.95，进一步优选为0.99:1.01～1.01:0.99，特别优选为1:1。

在一个实施方式中，上述混合物中的柠檬酸钠的二水合物(C

在一个实施方式中，上述混合物中的柠檬酸酐的摩尔数与柠檬酸的钠盐的摩尔数与柠檬酸的钾盐的摩尔数的混合比可以由本领域技术人员适当地设定，优选为1:1.7～2.3:1.7～2.3，更优选为1:1.9～2.1:1.9～2.1，进一步优选为1:1.95～2.05:1.95～2.05，特别优选为1:2:2。

在一个实施方式中，上述混合物中的柠檬酸酐的摩尔数与柠檬酸钠的二水合物(C

在一个实施方式中，柠檬酸钾的一水合物(C

在一个实施方式中，柠檬酸钾的一水合物(C

另外，在优选的有效成分的另一个例子中，可举出柠檬酸钠或其水合物，例如，可以为柠檬酸钠的二水合物(C

另外，在优选的有效成分的另一个例子中，可举出柠檬酸钾或其水合物，例如，可以为柠檬酸钾的一水合物(C

另外，也可以使用碳酸氢钠(小苏打)代替柠檬酸或其水合物、柠檬酸的药学上可接受的盐、或其水合物或者它们的混合物作为有效成分。

在一个实施方式中，本发明所提供的医药组合物的有效成分可以含有柠檬酸或其水合物、柠檬酸钠或其水合物与柠檬酸钾或其水合物的混合物，也可以仅由柠檬酸或其水合物、柠檬酸钠或其水合物与柠檬酸钾或其水合物的混合物构成。

在一个实施方式中，本发明所提供的医药组合物的有效成分可以含有柠檬酸钠或其水合物与柠檬酸钾或其水合物的混合物，也可以仅由柠檬酸钠或其水合物与柠檬酸钾或其水合物的混合物构成。

在一个实施方式中，本发明所提供的医药组合物的有效成分是除了柠檬酸亚铁、柠檬酸铁和它们的水合物(例如，柠檬酸铁水合物)以外的柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或它们的水合物或者它们的混合物。

本说明书中，提到柠檬酸或其水合物、柠檬酸的药学上可接受的盐、或其水合物或者它们的混合物(例如，柠檬酸钾的一水合物(C

本发明所提供的医药组合物对减少夜间尿的产生量是有用的，而且，对减少夜间排尿次数是有用的。

因此，本发明在一个实施方式中，提供一种夜间尿的产生量降低用医药组合物，在一个实施方式中，提供一种夜间多尿的治疗用或预防用医药组合物，在一个实施方式中，提供一种夜间排尿次数的抑制用医药组合物，在一个实施方式中，提供一种夜间频尿的治疗用或预防用医药组合物，在一个实施方式中，提供一种夜间的尿意抑制用医药组合物，在一个实施方式中，提供一种由夜间多尿所致的夜间频尿的治疗用或预防用医药组合物，或在一个实施方式中，提供一种男性的由夜间多尿所致的夜间频尿的治疗用医药组合物。

本说明书中，夜间多尿是指夜间的尿量增加的状态，例如，在老年人中是指夜间睡眠中的尿量超过1天的总尿量的33％的状态，在年幼者中是指夜间睡眠中的尿量超过1天的总尿量的20％的状态。夜间频尿是指睡眠中为了排尿不得不起夜1次以上的症状。

夜间排尿次数的减少和夜间的尿的产生量的降低也能够对夜尿症的治疗或预防有用。

因此，本发明在一个实施方式中，提供一种夜尿症的治疗或预防用医药组合物。

在一个实施方式中，本发明所提供的医药组合物不对一天的尿量造成影响。

在一个实施方式中，本发明所提供的医药组合物不对一天的排尿次数造成影响。

已知V2受体激动剂对夜间多尿和夜间频尿有效。因此，本发明所提供的医药组合物可以与V2受体激动剂(例如，去氨加压素或其药学上可接受的盐、或者它们的水合物(例如，去氨加压素乙酸盐水合物))并用。

本发明在一个实施方式中，提供本发明所提供的医药组合物与V2受体激动剂的并用。可以通过并用而减少夜间的尿量和/或减少夜间排尿次数。因此，本发明在一个实施方式中提供以下方案:将本发明所提供的医药组合物与V2受体激动剂(例如，去氨加压素或其药学上可接受的盐、或者它们的水合物(例如，去氨加压素乙酸盐水合物))并用于夜间多尿和/或夜间频尿的治疗或预防。

V2受体激动剂利用其抗利尿作用而用于夜尿症(例如，伴随着尿渗透压或尿比重的降低的夜尿症)和中枢性尿崩症的治疗。本发明所提供的医药组合物由于不妨碍V2受体激动剂的抗利尿作用，反而作用机理不同可以协同发挥作用，因此本发明在一个实施方式中提供如下方案:将本发明所提供的医药组合物和V2受体激动剂(例如，去氨加压素或其药学上可接受的盐、或者它们的水合物(例如，去氨加压素乙酸盐水合物))并用于夜尿症(例如，伴随着尿渗透压或尿比重的降低的夜尿症)和中枢性尿崩症的治疗或预防。

而且，V2受体激动剂报告有低钠血症作为副作用，由于本发明所提供的医药组合物可含有柠檬酸钠或其水合物，因此通过其并用而抑制V2受体激动剂的副作用，能够增强V2受体激动剂所发挥的抗利尿作用。

因此，本发明在一个实施方式中提供含有柠檬酸钠或其水合物的医药组合物(例如，含有柠檬酸钠的二水合物的医药组合物；含有柠檬酸钾或其水合物和柠檬酸钠或其水合物的医药组合物；或者含有柠檬酸钾的一水合物和柠檬酸钠的二水合物的医药组合物)与V2受体激动剂(例如，去氨加压素或其药学上可接受的盐、或者它们的水合物(例如，去氨加压素乙酸盐水合物))的并用，在一个实施方式中提供如下方案:将含有柠檬酸钠或其水合物的医药组合物(例如，含有柠檬酸钠的二水合物的医药组合物；含有柠檬酸钾或其水合物和柠檬酸钠或其水合物的医药组合物；或者含有柠檬酸钾的一水合物和柠檬酸钠的二水合物的医药组合物)与V2受体激动剂(例如，去氨加压素或其药学上可接受的盐、或者它们的水合物(例如，去氨加压素乙酸盐水合物))并用于夜间多尿和/或夜间频尿(例如，由夜间多尿(例如，特发性夜间多尿)所致的夜间频尿)的治疗或预防。

在一个实施方式中提供如下方案:将含有柠檬酸钠或其水合物的医药组合物(例如，含有柠檬酸钠的二水合物的医药组合物；含有柠檬酸钾或其水合物和柠檬酸钠或其水合物的医药组合物；或者含有柠檬酸钾的一水合物和柠檬酸钠的二水合物的医药组合物)与V2受体激动剂(例如，去氨加压素或其药学上可接受的盐、或者它们的水合物(例如，去氨加压素乙酸盐水合物))并用于夜尿症(例如，伴随着尿渗透压或尿比重的降低的夜尿症)和/或中枢性尿崩症的治疗或预防。

并用可以通过将含有本发明所提供的医药组合物和V2受体激动剂(例如，去氨加压素或其药学上可接受的盐、或者它们的水合物(例如，去氨加压素乙酸盐水合物))的医药组合物作为一个组合物进行给药来实现，或者也可以通过作为不同的组合物进行给药来实现。

在一个实施方式中，本发明提供一种医药组合物，作为有效成分，其包含：i)柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或它们的水合物或者它们的混合物(例如，柠檬酸钾的一水合物(C

本发明在一个实施方式中提供碳酸氢钠(小苏打)与V2受体激动剂(例如，去氨加压素或其药学上可接受的盐、或者它们的水合物(例如，去氨加压素乙酸盐水合物))的并用，在一个实施方式中提供如下方案:将碳酸氢钠(小苏打)与V2受体激动剂(例如，去氨加压素或其药学上可接受的盐、或者它们的水合物(例如，去氨加压素乙酸盐水合物))并用于i)夜间多尿和/或夜间频尿(例如，由夜间多尿(例如，特发性夜间多尿)所致的夜间频尿)的治疗或预防；或者ii)夜尿症(例如，伴随着尿渗透压或尿比重的降低的夜尿症)和/或中枢性尿崩症的治疗或预防。

在一个实施方式中，本发明提供一种医药组合物，作为有效成分，其包含：i)碳酸氢钠(小苏打)；以及ii)V2受体激动剂(例如，去氨加压素或其药学上可接受的盐、或者它们的水合物(例如，去氨加压素乙酸盐水合物))。

本发明所提供的医药组合物的给药对象可以为哺乳动物(例如，人)，没有特别限定，可以由本领域技术人员适当地选择。

由于夜间多尿、夜间排尿次数的增加在老年人中常见，因此在一个实施方式中，将本发明所提供的医药组合物向老年人(例如，60岁以上、65岁以上、70岁以上、75岁以上、65岁以上且小于75岁)给药。

在一个实施方式中，将本发明所提供的医药组合物向40岁以上、50岁以上、40岁以上且小于60岁的人给药。

在一个实施方式中，将本发明所提供的医药组合物向男性人群给药。

在一个实施方式中，将本发明所提供的医药组合物向确认为由夜间多尿所致的夜间频尿的男性人群给药。

另外，慢性肾病中，从相对早期(例如，CKD期为G3a或G3b的人)观察到多尿、夜间多尿等排尿障碍。因此，在一个实施方式中，本发明所提供的医药组合物向慢性肾病患者(例如，CKD期为G3a或G3b的人)给药。

此外，由于夜尿症在年幼者中成为问题，因此在一个实施方式中，本发明所提供的医药组合物向年幼者(例如，幼儿(例如，3岁以上且小于6岁的儿童)、小儿(例如，6岁以上的小儿)、6岁～12岁的儿童、6岁～15岁的儿童)给药。

在一个实施方式中，本发明所提供的医药组合物的给药对象并不患有痛风。

在一个实施方式中，本发明所提供的医药组合物的给药对象并不患有高尿酸血症。

在一个实施方式中，本发明所提供的医药组合物的给药对象并非是需要改善痛风和高尿酸血症的酸性尿的对象(例如，人)。

在一个实施方式中，本发明所提供的医药组合物的给药对象并非是需要改善酸中毒的对象(例如，人)。

在一个实施方式中，本发明所提供的医药组合物不与降尿酸剂(例如，尿酸排泄促进剂、尿酸生成抑制剂)并用。

本发明所提供的医药组合物对人或其它哺乳动物口服或非口服给药，非口服给药的例子中，可举出静脉内给药、皮下给药、肌肉内给药、关节内给药、透粘膜给药、透皮给药、鼻腔给药、直肠给药、髄腔内给药、腹腔内给药、局部给药。给药次数可以由本领域技术人员适当地设定，例如，可以为1次/天、2次/天或3次/天。

本发明所提供的医药组合物可以将柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或它们的水合物或者它们的混合物、或者碳酸氢钠直接制剂化，或者也可以与药学上可接受的载体例如赋形剂(例如，乳糖、D－甘露醇、结晶纤维素、葡萄糖)、粘合剂(例如，羟丙基纤维素(HPC)、明胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP))、润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石)、崩解剂(例如，淀粉、羧甲基纤维素钙(CMC－Ca))、稀释剂(例如，注射用水、生理食盐水)和根据需要的其它添加剂(例如，pH调节剂、表面活性剂、助溶剂、防腐剂、乳化剂、等渗剂、稳定剂)混合而制剂化，可以为片剂、胶囊剂、悬浮剂、注射剂、栓剂等制剂。例如，为了制成片剂，可以将柠檬酸、其药学上可接受的盐或它们的水合物或者它们的混合物、或者碳酸氢钠与赋形剂(例如，乳糖、D－甘露醇、结晶纤维素、葡萄糖)、崩解剂(例如，淀粉、羧甲基纤维素钙(CMC－Ca))、粘合剂(例如，羟丙基纤维素(HPC)、明胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP))、润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石)等混合而制剂化。

以下对本发明的片剂进行更详细的说明。

在一个实施方式中，本发明所提供的医药组合物为片剂。本发明所提供的片剂除了柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或它们的水合物或者它们的混合物、或者碳酸氢钠，更具体而言，例如柠檬酸或其水合物；柠檬酸钾或其水合物；柠檬酸钠或其水合物；柠檬酸钾或其水合物和柠檬酸钠或其水合物的混合物；柠檬酸钾的一水合物和柠檬酸钠的二水合物的混合物；柠檬酸或其水合物、柠檬酸钾或其水合物和柠檬酸钠或其水合物的混合物；柠檬酸或其水合物、柠檬酸钾的一水合物和柠檬酸钠的二水合物的混合物；或者碳酸氢钠等有效成分以外，也可以含有制药领域中惯用的药学上可接受的添加剂。作为这样的添加剂的例子，可举出赋形剂、粘合剂、崩解剂、流动剂、矫味剂、润滑剂、pH调节剂、表面活性剂、稳定剂和香料。

本发明所提供的片剂中的柠檬酸或其水合物；柠檬酸钾或其水合物；柠檬酸钠或其水合物；柠檬酸钾或其水合物和柠檬酸钠或其水合物的混合物；柠檬酸钾的一水合物和柠檬酸钠的二水合物的混合物；柠檬酸或其水合物、柠檬酸钾或其水合物和柠檬酸钠或其水合物的混合物；柠檬酸或其水合物、柠檬酸钾的一水合物和柠檬酸钠的二水合物的混合物；或者碳酸氢钠的含量相对于片剂可以为10～95重量％、优选30～90重量％、更优选60～85重量％，每1片可以为10mg～1g。

本发明所提供的片剂中可使用的赋形剂的例子，可举出乳糖(例如，乳糖水合物、无水乳糖)、葡萄糖、蔗糖、果糖、麦芽糖等糖类、赤藓糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、D－甘露醇等糖醇类、淀粉(例如，玉米淀粉、马铃薯淀粉、大米淀粉、小麦淀粉)、结晶纤维素、偏硅酸铝酸镁、无水磷酸钙、沉降碳酸钙、硅酸钙、乳酸钙和乙基纤维素，特别优选结晶纤维素。

本发明所提供的片剂中的赋形剂的含量相对于片剂可以为1～95重量％、优选1～80重量％、更优选3～80重量％、进一步优选3～20重量％。

本发明所提供的片剂中可使用的粘合剂的例子中，可举出羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、糊精、甲基纤维素、聚乙烯醇、海藻酸钠、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚乙二醇、糊化淀粉(例如，部分糊化淀粉)、琼脂和明胶，特别优选羟丙基纤维素。

本发明所提供的片剂中的粘合剂的含量相对于片剂可以为0.1～30重量％、优选0.1～10重量％、更优选0.3～3重量％。

本发明所提供的片剂中可使用的崩解剂的例子中，可举出交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、淀粉(例如，小麦淀粉、玉米淀粉、部分糊化淀粉)和羧甲基纤维素，特别优选部分糊化淀粉。

本发明所提供的片剂中的崩解剂的含量相对于片剂可以为0.3～20重量％、优选1～10重量％、更优选3～10重量％。

本发明所提供的片剂中可使用的流动剂的例子中，可举出轻质无水硅酸、滑石和偏硅酸铝酸镁。

本发明所提供的片剂中的流动剂的含量相对于片剂可以为0.03～3重量％、优选0.1～3重量％、更优选0.3～3重量％。

本发明所提供的片剂中可使用的矫味剂的例子中，可举出苹果酸、乙酸、酒石酸、富马酸、抗坏血酸等酸味料(其中，上述矫味剂不包含作为本发明的有效成分的柠檬酸或其碱金属盐、或者碳酸氢钠)、邻苯甲酰磺酰亚胺钠、甘草酸二钾、阿斯巴甜(注册商标)、甜菊、索马甜和三氯蔗糖等甜味剂。

本发明所提供的片剂中的矫味剂的含量相对于片剂可以为0.03～3重量％、优选0.1～3重量％、更优选0.3～3重量％。

本发明所提供的片剂中可使用的润滑剂的例子中，可举出硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、轻质无水硅酸、蔗糖脂肪酸酯、巴西棕榈蜡、聚乙二醇和硬脂富马酸钠，特别优选硬脂酸镁。

本发明所提供的片剂中的润滑剂的含量相对于片剂可以为0.1～30重量％、优选0.3～10重量％、更优选1～3重量％。

本发明所提供的片剂中可使用的pH调节剂的例子中，可举出磷酸盐(例如，磷酸二氢钠、磷酸二氢钾)、碳酸盐(例如，碳酸镁、碳酸钠)、酒石酸盐、富马酸盐、乙酸盐和氨基酸盐(其中，上述pH调节剂不包含作为本发明的有效成分的柠檬酸或其碱金属盐、或者碳酸氢钠)。

本发明所提供的片剂中的pH调节剂的含量相对于片剂可以为0.1～30重量％、优选0.3～10重量％、更优选1～5重量％。

本发明所提供的片剂中可使用的表面活性剂的例子中，可举出月桂基硫酸钠、聚山梨酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、硬脂酸聚烃氧酯、聚乙二醇和泊洛沙姆。

本发明所提供的片剂中的表面活性剂的含量相对于片剂可以为0.01～3重量％、优选0.03～1重量％、更优选0.03～0.5重量％。

本发明所提供的片剂中可使用的稳定剂的例子中，可举出苹果酸、乙酸、酒石酸、马来酸、抗坏血酸、乙二胺四乙酸钠、生育酚。

在一个实施方式中，本发明所提供的片剂的有效成分为柠檬酸的碱金属盐(例如，柠檬酸钾或其水合物和柠檬酸钠或其水合物的混合物；或者柠檬酸钾的一水合物和柠檬酸钠的二水合物的混合物)时，本发明所提供的片剂可以含有柠檬酸酐作为稳定剂。

本发明所提供的片剂中的稳定化剂的含量相对于片剂可以为0.01～30重量％、优选0.1～30重量％、更优选1～20重量％。

本发明所提供的片剂中可使用的香料的例子中，可举出柠檬、橙子、柚子等柑橘系香料、胡椒薄荷、留兰香和薄荷醇，可以在片剂中适量(例如，相对于片剂为0.01～1重量％，更优选为0.01～0.1重量％)含有。

本发明所提供的片剂中的柠檬酸或其碱金属盐、或者碳酸氢钠即有效成分以及药学上可接受的添加剂的合计含量相对于片剂不超过100重量％。

本发明所提供的片剂既可以制成含有上述成分且不施加涂层的素片，也可以制成施加了涂层的薄膜包衣片。包衣层的含量可以由本领域技术人员适当地设定，例如，相对于素片，可以为0.1～10重量％。包衣层中除了包衣层基剂以外，也可以适当地含有增塑剂、着色剂、光亮剂等。

本发明所提供的片剂中可使用的包衣层基剂的例子中，可举出羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、甲基丙烯酸共聚物和聚乙烯吡咯烷酮，特别优选羟丙基甲基纤维素。本发明所提供的片剂中的包衣层基剂的含量相对于片剂可以为0.01～10重量％、优选为0.3～3重量％。

本发明所提供的片剂中可使用的包衣增塑剂的例子中，可举出柠檬酸三乙酯、中链脂肪酸甘油三酯、三醋精、甘油、丙二醇和聚乙二醇(例如，聚乙二醇6000)，特别优选聚乙二醇6000。本发明所提供的片剂中的包衣增塑剂的含量相对于片剂可以为0.01～1重量％、优选0.03～3重量％。

本发明所提供的片剂中可使用的包衣着色剂的例子中，可举出氧化钛、黄色三氧化二铁、三氧化二铁、黑氧化铁、食用蓝2号和食用蓝2号铝色淀。本发明所提供的片剂中的包衣着色剂的含量相对于片剂可以为0.01～1重量％、优选0.03～3重量％。

本发明所提供的片剂中可使用的包衣光亮剂的例子中，可举出巴西棕榈蜡。本发明所提供的片剂中的包衣光亮剂的含量相对于片剂可以为0.0001～0.1重量％、优选0.001～0.01重量％。

本发明所提供的医药组合物可以通过制药领域中公知的方法来制造。例如，制成片剂时，制造方法中可以包含如下工序：将柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或它们的水合物或者它们的混合物、或者碳酸氢钠即有效成分(更具体而言，例如为柠檬酸钾或其水合物；柠檬酸钠或其水合物；柠檬酸钾的一水合物和柠檬酸钠的二水合物的混合物；或者碳酸氢钠)与添加剂混合的混合工序、造粒工序、压片工序和/或包衣工序。

混合工序可以包括将上述有效成分与赋形剂、稳定剂、崩解剂和/或粘合剂等添加物混合的工序。另外，在压片工序之前，可以进一步包括将包含上述有效成分和添加剂的混合物与润滑剂、矫味剂和/或香料混合的工序。混合可以使用V型混合机、W型混合机、容器搅拌器、滚筒混合机、搅拌混合机等而进行。

造粒工序可以通过制药领域中公知的造粒方法而进行。造粒方法的例子中，可举出干式造粒法、湿式造粒法、流动层造粒法。

作为一个实施方式，混合工序中得到的混合物、造粒工序中得到的造粒物可以通过进行适当的粉碎和/或筛分而制成具有所期望的粒径的混合物、造粒物。粉碎例如可以利用球磨机、喷射磨、锤磨机等制药领域公知的粉碎机进行。筛分可以使用16目筛(网眼1000μm)～32目筛(网眼500μm)等而进行。

压片工序可以通过制药领域公知的压片方法而进行。压片方法的例子中，可举出直接压片法、干式压片法、湿式压片法、外部润滑压片法。例如，可以使用单冲式压片机、旋转式压片机等制药领域公知的压片机，将上述工序中得到的混合物、造粒物进行压片。使用单冲式压片机、旋转式压片机等时，可以采用1kN～30kN的压片压。

包衣工序可以通过制药领域公知的方法而进行。例如，可以通过将适当含有包衣层基剂和增塑剂、着色剂、光亮剂等的包衣液对素片的外侧进行喷雾包衣而进行。

在一个实施方式中，本发明所提供的片剂可以如下制造：通过对上述有效成分、赋形剂(例如，乳糖、D－甘露醇、结晶纤维素和/或葡萄糖)、粘合剂(例如，羟丙基纤维素(HPC)、明胶和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP))、稳定剂、崩解剂(例如，淀粉(例如，部分糊化淀粉)和/或羧甲基纤维素钙(CMC－Ca))和润滑剂(例如，硬脂酸镁)进行混合、压片而得到素片；在该素片的外侧形成含有包衣层基剂(例如，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和/或PVP)和增塑剂(例如，柠檬酸三乙酯和/或聚乙二醇6000)、着色剂(例如，三氧化二铁和/或氧化钛)、光亮剂(例如，巴西棕榈蜡)的包衣层。

在一个实施方式中，得到的片剂的硬度可以为10～200N、优选30～150N。

本发明所提供的医药组合物中的上述有效成分的量可以适当地设定。

在一个实施方式中，本发明所提供的医药组合物中的上述有效成分中，柠檬酸的碱金属盐或碳酸氢钠等碱性化剂的量可以以碱性化剂的给药量为通过向人给药来改善痛风或高尿酸血症的酸性尿的量的方式设定，例如，可以设定为痛风或高尿酸血症的酸性尿的改善在日本得到认可的1天用量(例如，碱性化剂为柠檬酸制剂时:将1片中含有柠檬酸钾(C

在一个实施方式中，本发明所提供的医药组合物为片剂，1粒片剂中，可以含有作为碱性化剂的柠檬酸钾一水合物或柠檬酸钠二水合物10mg～1g，优选含有100mg～500mg，更优选含有400mg～500mg。

在一个实施方式中，本发明所提供的医药组合物为片剂，1粒片剂中，可以含有柠檬酸钾一水合物和柠檬酸钠二水合物各自10mg～300mg，合计20mg～600mg，优选各自150～250mg，合计400～500mg，更优选各自190～240mg，合计400～450mg。

在一个实施方式中，本发明所提供的医药组合物为片剂，1粒片剂中，可以含有作为碱性化剂的柠檬酸钾一水合物或柠檬酸钠二水合物10mg～1g，优选100mg～500mg，更优选400mg～500mg，可以含有柠檬酸酐10mg～500mg，优选10mg～100mg，更优选50mg～100mg。

在一个实施方式中，本发明所提供的医药组合物为片剂，1粒片剂中，可以含有柠檬酸钾一水合物和柠檬酸钠二水合物各自10mg～300mg，合计20mg～600mg，优选各自150～250mg，合计400～500mg，更优选各自190～240mg，合计400～450mg，可以含有柠檬酸酐10mg～500mg，优选10mg～100mg，更优选50mg～100mg。

在一个实施方式中，本发明所提供的医药组合物为片剂，1粒片剂中，可以含有作为碱性化剂的碳酸氢钠10mg～1g、优选100mg～500mg。

在一个实施方式中，本发明所提供的医药组合物的片剂不含有明胶。

在一个实施方式中，作为本发明所提供的医药组合物的片剂为含有明胶、D－甘露醇、柠檬酸酐和去氨加压素乙酸盐水合物且不包括有效成分仅为去氨加压素乙酸盐水合物的口腔内崩解片的片剂。

作为一个实施方式，本发明所提供的医药组合物为片剂，作为有效成分，含有柠檬酸钾一水合物231.5mg和柠檬酸钠二水合物195.0mg，作为添加剂，可以含有柠檬酸酐、结晶纤维素、部分糊化淀粉、羟丙基纤维素、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素、聚乙二醇6000、氧化钛和巴西棕榈蜡。该实施方式中，本发明所提供的片剂可以含有柠檬酸酐72.5mg作为添加剂。

作为一个实施方式，可以将含有柠檬酸钾一水合物231.5mg和柠檬酸钠二水合物195.0mg的片剂作为1给药单位。

本说明书中，“给药单位”是指制剂的单位，“1给药单位”是指制剂的最小单位。因此，例如，如果为片剂，则给药单位为各片剂，1给药单位表示1个片剂。如果为注射剂，则给药单位为装入到安培瓶或管形瓶等密封容器中的注射剂，1给药单位表示装入到1个安培瓶或管形瓶等密封容器中的注射剂。

本发明所提供的医药组合物给予人或其它哺乳动物时，可以1次给予1或2以上的上述给药单位，也可以将上述1给药单位分割给予。

作为柠檬酸、柠檬酸的药学上可接受的盐、或它们的水合物或者它们的混合物、或者碳酸氢钠的有效成分的给药量根据上述有效成分的种类、给药方法、给药对象的年龄、体重、性别、症状、对药剂的敏感性等而适当地决定，可以根据症状的改善的状况来调节给药量。

在一个实施方式中，将柠檬酸钾一水合物和柠檬酸钠二水合物的混合物或者碳酸氢钠作为有效成分向人口服给药时，可以将用于改善痛风和高尿酸血症的酸性尿而在日本被认可的1天的给药量(例如，有效成分为柠檬酸制剂时:将1片中含有柠檬酸钾(C

在一个实施方式中，将柠檬酸钾一水合物和柠檬酸钠二水合物的混合物作为有效成分向人口服给药时，可以将柠檬酸钾一水合物和柠檬酸钠二水合物分别以0.1～5g/天合计0.2～10g/天进行给药，分别以0.1～3g/天合计0.2～6g/天进行给药，分别以0.5～3g/天合计1～6g/天进行给药，优选分别以0.5～1.5g/天合计1～3g/天进行给药，分别以1～1.5g/天合计2～3g/天进行给药，或者分别以0.5～1g/天合计1～2g/天进行给药，可以1天1～5次给药、优选1天分成3次给药。

在一个实施方式中，将柠檬酸钾一水合物或柠檬酸钠二水合物作为有效成分向人口服给药时，可以给药1～10g/天、1～6g/天、2～5.5g/天、1～3g/天、2～3g/天或1～1.5g/天，可以1天1～5次、优选1天分成3次给药。

在一个实施方式中，将柠檬酸酐、柠檬酸钾一水合物和柠檬酸钠二水合物的混合物作为有效成分向人口服给药时，可以给予0.1～2g/天、优选0.1～1g/天、更优选0.3～0.6g/天的柠檬酸酐，而且，可以将柠檬酸钾一水合物和柠檬酸钠二水合物分别以0.1～5g/天合计0.2～10g/天进行给药，分别以0.1～3g/天合计0.2～6g/天进行给药，分别以0.5～3g/天合计1～6g/天进行给药，优选分别以0.5～1.5g/天合计1～3g/天进行给药，分别以1～1.5g/天合计2～3g/天进行给药，或者分别以0.5～1g/天合计1～2g/天进行给药，可以1天1～5次、优选1天分成3次给药。

在一个实施方式中，将柠檬酸酐作为有效成分向人口服给药时，可以给药0.1～2g/天、优选0.1～1g/天、更优选0.3～0.6g/天，可以1天1～5次、优选1天分成3次给药。

在一个实施方式中，将碳酸氢钠作为有效成分向人口服给药时，可以给药1～6g/天、优选1～3g/天或3～5g/天，可以1天1～5次、优选1天分成3次给药。

在一个实施方式中，有效成分的给药量可以为通过口服给予有效成分而使人尿(例如，晨尿)的pH为pH6.0～pH7.5、pH6.0～pH7.2或pH6.2～pH7.0这样的给药量。

在一个实施方式中，有效成分的给药量可以为通过口服给予有效成分而使人尿(例如，晨尿)的pH在给药7天后达到H6.0～pH7.5、pH6.0～pH7.2或pH6.2～pH7.0的给药量。

本发明所提供的医药组合物的给药期间可以适当地设定，例如，可以以5天、1周、2周、1个月、5天～10天、1周～2周、1周～1个月、5天以上、1周以上、2周以上或1个月以上给药。

在一个实施方式中，本发明所提供的医药组合物的药效在早期体现，通过给药5天或1周(例如，以3次/天给药5天或给药1周)而体现药效。

另外，作为本发明所提供的实施方式的例子，可举出以下例子。

(1－1)

柠檬酸或其药学上可接受的盐或它们的水合物、或者碳酸氢钠在夜间多尿的治疗或预防用医药组合物的制造中的使用；

(1－2)

柠檬酸或其药学上可接受的盐、或它们的水合物、或者碳酸氢钠在由夜间多尿(例如，特发性夜间多尿)所致的夜间频尿的治疗或预防用医药组合物的制造中的使用；

(1－3)

柠檬酸或其药学上可接受的盐、或它们的水合物、或者碳酸氢钠在夜尿症的治疗或预防用医药组合物的制造中的使用；

(1－4)

柠檬酸或其药学上可接受的盐、或它们的水合物、或者碳酸氢钠在夜间排尿次数的抑制用医药组合物的制造中的使用；

(2－1)

用于夜间多尿的治疗或预防的、含有柠檬酸或其药学上可接受的盐、或它们的水合物、或者碳酸氢钠的医药组合物；

(2－2)

用于由夜间多尿(例如，特发性夜间多尿)所致的夜间频尿的治疗或预防的、含有柠檬酸或其药学上可接受的盐、或它们的水合物、或者碳酸氢钠的医药组合物；

(2－3)

用于夜尿症的治疗或预防的、含有柠檬酸或其药学上可接受的盐、或它们的水合物、或者碳酸氢钠的医药组合物；

(2－4)

用于抑制夜间排尿次数的、含有柠檬酸或其药学上可接受的盐、或它们的水合物、或者碳酸氢钠的医药组合物；

(3－1)

一种夜间多尿的治疗或预防方法，包含如下步骤:向需要治疗或预防夜间多尿的对象给予含有有效量的柠檬酸或其药学上可接受的盐、或它们的水合物、或者碳酸氢钠的医药组合物；

(3－2)

一种由夜间多尿(例如，特发性夜间多尿)所致的夜间频尿的治疗或预防方法，包含如下步骤:向需要治疗或预防由夜间多尿(例如，特发性夜间多尿)所致的夜间频尿的对象给予含有有效量的柠檬酸或其药学上可接受的盐、或它们的水合物、或者碳酸氢钠的医药组合物；

(3－3)

一种夜尿症的治疗或预防方法，包含如下步骤:向需要治疗或预防夜尿症的对象给予含有有效量的柠檬酸或其药学上可接受的盐、或它们的水合物、或者碳酸氢钠的医药组合物；

(3－4)

一种夜间排尿次数的抑制方法，包含如下步骤:向需要抑制夜间排尿次数的对象给予含有有效量的柠檬酸或其药学上可接受的盐、或它们的水合物、或者碳酸氢钠的医药组合物；

(4－1)

根据(1－1)～(1－4)、(2－1)～(2－4)和(3－1)～(3－4)中任一项所述的使用、医药组合物或方法，其中，将医药组合物与V2受体激动剂并用；

(4－2)

根据(1－1)～(1－4)、(2－1)～(2－4)、(3－1)～(3－4)和(4－1)中任一项所述的使用、医药组合物或方法，其中，向慢性肾病的患者给予医药组合物；

(4－3)

根据(1－1)～(1－4)、(2－1)～(2－4)、(3－1)～(3－4)和(4－1)～(4－2)中任一项所述的使用、医药组合物或方法，其中，医药组合物中的柠檬酸或其药学上可接受的盐、或它们的水合物的含量为可改善痛风或高尿酸血症的酸性尿的量；

(4－4)

根据(1－1)～(1－4)、(2－1)～(2－4)、(3－1)～(3－4)和(4－1)～(4－3)中任一项所述的使用、医药组合物或方法，其中，柠檬酸或其药学上可接受的盐或它们的水合物为柠檬酸钠或其水合物、柠檬酸钾或其水合物、或者它们的混合物；

(4－5)

根据(1－1)～(1－4)、(2－1)～(2－4)、(3－1)～(3－4)和(4－1)～(4－4)中任一项所述的使用、医药组合物或方法，其中，柠檬酸或其药学上可接受的盐、或它们的水合物为柠檬酸钠或其水合物；

(4－6)

根据(1－1)～(1－4)、(2－1)～(2－4)、(3－1)～(3－4)和(4－1)～(4－5)中任一项所述的使用、医药组合物或方法，其中，柠檬酸或其药学上可接受的盐、或它们的水合物为柠檬酸钠二水合物和柠檬酸钾一水合物的混合物；

(4－7)

根据(1－1)～(1－4)、(2－1)～(2－4)、(3－1)～(3－4)和(4－1)～(4－6)中任一项所述的使用、医药组合物或方法，其中，柠檬酸或其药学上可接受的盐、或它们的水合物为柠檬酸钠二水合物和柠檬酸钾一水合物的混合物，各自的口服给药量为0.5g～1.5g/天合计1～3g/天；

(4－8)

根据(1－1)～(1－4)、(2－1)～(2－4)、(3－1)～(3－4)和(4－1)～(4－3)中任一项所述的使用、医药组合物或方法，其中，柠檬酸或其药学上可接受的盐、或它们的水合物为柠檬酸、柠檬酸钠二水合物和柠檬酸钾一水合物的混合物；

(4－9)

根据(1－1)～(1－4)、(2－1)～(2－4)、(3－1)～(3－4)和(4－1)～(4－2)中任一项所述的使用、医药组合物或方法，其中，医药组合物中的碳酸氢钠的含量为对酸中毒的改善、尿酸排泄的促进或痛风发作的预防有效的量；

(4－10)

根据(1－1)～(1－4)、(2－1)～(2－4)、(3－1)～(3－4)、(4－1)～(4－2)和(4－9)中任一项所述的使用、医药组合物或方法，其中，碳酸氢钠的口服给药量为3g～5g/天；

(4－11)

根据(1－1)～(1－4)、(2－1)～(2－4)、(3－1)～(3－4)和(4－1)～(4－10)中任一项所述的使用、医药组合物或方法，其中，不向痛风和高尿酸血症的患者给予医药组合物；

(4－12)

根据(1－1)～(1－4)、(2－1)～(2－4)、(3－1)～(3－4)和(4－1)～(4－11)中任一项所述的使用、医药组合物或方法，其中，医药组合物给药1周。

(4－13)

根据(1－1)～(1－4)、(2－1)～(2－4)、(3－1)～(3－4)和(4－1)～(4－12)中任一项所述的使用、医药组合物或方法，其中，医药组合物进一步含有V2受体激动剂(例如，去氨加压素乙酸盐水合物)。

本发明还提供含有柠檬酸、柠檬酸的作为食品可接受的盐、或它们的水合物或它们的混合物、或者碳酸氢钠的食品组合物。

在一个实施方式中，本发明所提供的食品组合物可以通过被健康人摄取而发挥有益的效果(例如，夜间的尿产生量的减少效果和夜间排尿次数的减少效果等)。

在一个实施方式中，本发明所提供的食品组合物不影响一天的尿量。

在一个实施方式中，本发明所提供的食品组合物不影响一天的排尿次数。

在一个实施方式中，本发明所提供的食品组合物被老年人(例如，60岁以上、65岁以上、70岁以上、75岁以上、65岁以上且小于75岁)所摄取。

在一个实施方式中，本发明所提供的食品组合物被给予40岁以上、50岁以上、40岁以上且小于60岁的人。

在一个实施方式中，本发明所提供的食品组合物被年幼者(例如，幼儿(例如，3岁以上且小于6岁的儿童)、小儿(例如，6岁以上的小儿)、6岁～12岁的儿童，6岁～15岁的儿童)所摄取。

在一个实施方式中，本发明所提供的食品组合物被担心衰老的人所摄取。

在一个实施方式中，本发明所提供的食品组合物被担心夜间的尿意或夜间的排尿(例如，夜间排尿次数多)的人所摄取。

本发明所提供的食品组合物中的柠檬酸、柠檬酸的作为食品可接受的盐、或它们的水合物或者它们的混合物的含量可以根据食品的种类而适当地决定。食品组合物的例子中，可举出特定保健用食品、营养辅助食品、功能性食品、医院患者用食品、营养补充剂。它们只要是以食品组合物的形态含有用于起到上述效果的有效量的柠檬酸、柠檬酸的作为食品可接受的盐、或它们的水合物或者它们的混合物、或者碳酸氢钠且为可口服给药的形态，就没有特别限定，可以为通常的饮食品的形态，也可以作为可应用于上述医药组合物的制剂中的适于口服给药的制剂例如片剂、胶囊剂、悬浮剂等制剂而提供。这些制剂的构成和制造方法可以应用公知的制剂技术。

例如，为特定保健用食品、营养辅助食品、功能性食品或医院患者用食品时，每1份食品中含有0.03～0.3g的1/3量的柠檬酸酐、合计1～3g的1/3量的柠檬酸钾一水合物和柠檬酸钠二水合物。将特定保健用食品、营养辅助食品、功能性食品、医院患者用食品或营养补充剂以片剂的形式提供时，例如，可以在每1片300mg～600mg的片剂中含有70～90重量％的柠檬酸、柠檬酸的作为食品可接受的盐、或它们的水合物或者它们的混合物。另外，将特定保健用食品、营养辅助食品、功能性食品、医院患者用食品或营养补充剂以片剂的形式提供时，例如可以在每1片300mg～600mg的片剂中含有70～90重量％的碳酸氢钠。

本发明所提供的食品组合物不进行制剂化而以通常的饮食品的形态提供时，本领域技术人员可以根据该食品的种类进行适当的制造，例如，可以通过在食品材料中配合柠檬酸、柠檬酸的作为食品可接受的盐、或它们的水合物或者它们的混合物来制造，另外，例如，可以通过在食品材料中配合碳酸氢钠来制造。

作为上述饮食品的形态，可举出饮料、酱油、牛奶、酸奶、味噌等液态或乳状或糊状食品；果冻、软糖等半固体食品；糖果、口香糖、豆腐、营养补充剂等固体食品；或粉末状食品等。

作为饮料，可举出果汁和果肉饮料、咖啡饮料、乌龙茶饮料、绿茶饮料、红茶饮料、大麦茶饮料、蔬菜饮料、作为软饮的碳酸饮料、加入果肉提取物的饮料、加入蔬菜提取物的果蔬汁、近水饮料(near water)、运动饮料、减肥饮料等。

饮料中可以单独或组合配合抗氧化剂、香料、各种酯类、有机酸类、有机酸盐类、无机酸类、无机酸盐类、无机盐类、色素类、乳化剂、保存剂、调味料、甜味剂、酸味剂、果汁提取物类、蔬菜提取物类、花蜜提取物类、pH调节剂、品质稳定剂等添加剂。

另外，作为本发明所提供的实施方式的例子，可举出以下的例子。

(1－1)

柠檬酸或其作为食品可接受的盐或它们的水合物、或者碳酸氢钠在夜间的尿产生量的减少用食品的制造中的使用；

(1－2)

柠檬酸或其作为食品可接受的盐、或者它们的水合物、或者碳酸氢钠在夜间排尿次数的抑制用食品的制造中的使用；

(2－1)

用于减少夜间的尿产生量的含有柠檬酸或其作为食品可接受的盐、或者它们的水合物、或者碳酸氢钠的食品；

(2－2)

用于抑制夜间排尿次数的含有柠檬酸或其作为食品可接受的盐、或者它们的水合物、或者碳酸氢钠的食品；

(3－1)

一种夜间的尿产生量的减少方法，包含如下步骤:向需要减少夜间的尿产生量的对象给予含有有效量的柠檬酸或其作为食品可接受的盐、或者它们的水合物、或者碳酸氢钠的食品；

(3－2)

一种夜间排尿次数的抑制方法，包含如下步骤:向需要抑制夜间排尿次数的对象给予含有有效量的柠檬酸或其作为食品可接受的盐、或者它们的水合物、或者碳酸氢钠的食品；

(4－1)

根据(1－1)、(1－2)、(2－1)、(2－2)、(3－1)和(3－2)中任一项所述的使用、食品或方法，其中，柠檬酸或其作为食品可接受的盐、或者它们的水合物为柠檬酸钠或其水合物、柠檬酸钾或其水合物、或者它们的混合物；

(4－2)

根据(1－1)、(1－2)、(2－1)、(2－2)、(3－1)、(3－2)和(4－1)中任一项所述的使用、食品或方法，其中，柠檬酸或其作为食品可接受的盐、或者它们的水合物为柠檬酸钠或其水合物；

(4－3)

根据(1－1)、(1－2)、(2－1)、(2－2)、(3－1)、(3－2)、(4－1)和(4－2)中任一项所述的使用、食品或方法，其中，柠檬酸或其作为食品可接受的盐、或者它们的水合物为柠檬酸钠二水合物和柠檬酸钾一水合物的混合物；

(4－4)

根据(1－1)、(1－2)、(2－1)、(2－2)、(3－1)、(3－2)和(4－1)～(4－3)中任一项所述的使用、食品或方法，其中，柠檬酸或其作为食品可接受的盐、或者它们的水合物为柠檬酸钠二水合物和柠檬酸钾一水合物的混合物，各自的口服摄取量为0.5g～1.5g/天合计1～3g/天；

(4－5)

根据(1－1)、(1－2)、(2－1)、(2－2)、(3－1)和(3－2)中任一项所述的使用、食品或方法，其中，柠檬酸或其作为食品可接受的盐、或者它们的水合物为柠檬酸、柠檬酸钠二水合物和柠檬酸钾一水合物的混合物；

(4－6)

根据(1－1)、(1－2)、(2－1)、(2－2)、(3－1)和(3－2)中任一项所述的使用、食品或方法，其中，碳酸氢钠的口服摄取量为3g～5g/天；

(4－7)

根据(1－1)、(1－2)、(2－1)、(2－2)、(3－1)、(3－2)和(4－1)～(4－6)中任一项所述的使用、食品或方法，其中，食品被老年人或年幼者所摄取；

(4－8)

根据(1－1)、(1－2)、(2－1)、(2－2)、(3－1)、(3－2)和(4－1)～(4－7)中任一项所述的使用、食品或方法，其中，食品被担心夜间的尿意或夜间的排尿的人所摄取。

(4－9)

根据(1－1)、(1－2)、(2－1)、(2－2)、(3－1)、(3－2)和(4－1)～(4－8)中任一项所述的使用、食品或方法，其中，食品被担心衰老的人所摄取。

以下，根据实施例对本发明进行进一步说明，但本发明不限定于此。

实施例

以健康男子(29岁～63岁)为对象来实施(参加人数:30名)为了确认柠檬酸钾·柠檬酸钠水合物·柠檬酸配合制剂和碳酸氢钠(小苏打)制剂的对夜间尿量、夜间排尿次数和尿pH的效果的非盲检交叉试验。对受试者将以下的1)～3)的处置以中间隔开1周以上的间隔的方式进行:

1)将含有柠檬酸钾(C

2)将含有碳酸氢钠500mg的片剂1次4片、1天3次(早、中、晚)口服给药7天(B组:小苏打给药组)；

3)7天不给予药剂(C组：对照)。

在各组的药剂给予最后一天，使用urinemate(注册商标)P(从住友电木株式会社得到)，采取24小时尿，每次排尿记录时刻、尿量和尿pH。将“22：00(以后)～早晨第一尿”作为“夜间尿”，将“第二尿～22：00”作为“昼间尿”。

针对“夜间尿”“昼间尿”，将“尿量”“排尿次数”在3组之间进行比较。此外，调查“第一尿”“第二尿”的对pH的效果与尿量的相关。

应予说明，在蓄尿日，管理受试者的饮食，尽量排除受试者间的饮食(盐分、糖类、蛋白质摄取量等)的影响。

统计解析使用Wilcoxon符号秩检验。

将其结果示于表1～3。

[表1]

因给予柠檬酸制剂和小苏打制剂所带来的对夜间尿量的影响

Mean±SD

[表2]

因给予柠檬酸制剂和小苏打制剂所带来的对排尿次数的影响

Mean±SD

[表3]

因给予柠檬酸制剂和小苏打制剂所带来的对尿pH的影响

Mean±SD

其结果，通过柠檬酸制剂的给予(A组)，与对照组(C组)相比，夜间的尿量减少(表1)。另外，通过柠檬酸制剂的给予(A组)，与对照组(C组)相比，1天尿量中的夜间尿的比例降低(表1)。通过小苏打制剂的给予(B组)，与对照组(C组)相比，夜间的尿量也减少(表1)。另外，通过小苏打制剂的给予(B组)，与对照组(C组)相比，1天尿量中的夜间尿的比例降低(表1)。

对于排尿次数而言，通过柠檬酸制剂的给予(A组)，虽然与对照组(C组)相比昼间的排尿次数不变，但夜间排尿次数减少(表2)。通过小苏打制剂的给予(B组)，也与对照组(C组)相比昼间的排尿次数不变，但夜间排尿次数减少(表2)。

对于尿pH而言，通过柠檬酸制剂的给予(A组)和小苏打制剂的给予(B组)，与对照组(C组)相比，明显变为高值(被碱性化)，为进行试验的给药量时，与柠檬酸制剂的给予(A组)相比，通过小苏打制剂的给予(B组)，尿的pH变得更高(被碱性化)(表3)。然而，柠檬酸制剂和小苏打制剂的尿的碱性化的效果的程度并未反映为两制剂的夜间尿量的降低效果的程度。因此，暗示了柠檬酸制剂所带来的夜间尿量的降低效果不仅仅由尿的碱性化引起，还由柠檬酸制剂所具有的除尿的碱性化以外的柠檬酸的作用所引起(表1和表3)。同样，柠檬酸制剂和小苏打制剂的尿的碱性化的效果的程度并未反映为两制剂的夜间排尿次数的降低效果的程度。因此，暗示了柠檬酸制剂所带来的夜间排尿次数的降低效果不仅仅由尿的碱性化引起，还由柠檬酸制剂所具有的除尿的碱性化以外的柠檬酸的作用所引起(表2和表3)。

产业上的可利用性

通过本发明所提供的医药组合物等，能够在哺乳动物中实现夜间多尿的预防或治疗、夜间排尿次数的减少、夜尿症的预防或治疗等。