一种奥利司他微丸及其制备方法、奥利司他胶囊

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，特别涉及一种奥利司他微丸及其制备方法、奥利司他胶囊。

背景技术

奥利司他化学名为N-甲酰-L-亮氨酸(1S)-1-[[(2S，3S)-3-己基-4-氧—氧杂环丁基]甲基]十二烷基酯，是一种脂肪酶抑制剂，分子式C

目前公开发表的奥利司他微丸、胶囊的制备方法通常包括以下步骤：(1)主药奥利司他、增溶剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂混合均匀；(2)加入润湿剂，制成软材；(3)过筛或挤出制粒；(4)低温真空干燥；(5)填充胶囊。

然而，直接按照上述步骤制备奥利司他胶囊时，由于奥利司他熔点为42～46℃，在奥利司他与固体辅料混合、过筛、制粒过程中易产生热量，很容易使奥利司他熔化，转化为A晶型，成品的质量不稳定以及主药的溶出度不高，从而影响药物的临床疗效。

发明内容

针对上述问题，本发明提供一种奥利司他微丸及其制备方法、奥利司他胶囊。为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种奥利司他微丸，包括空白微丸和包覆在空白微丸外的含药层，所述含药层包括奥利司他和辅料。

优选地，所述奥利司他微丸的直径为300-700um。

优选地，所述空白微丸和含药层质量比为1:0.3-3。

优选地，所述辅料包括粘合剂、崩解剂、增溶剂和抗粘剂；所述空白微丸选自淀粉丸、糖丸或微晶纤维素丸中的任意一种或几种。

优选地，所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素或交联聚维酮中的任意一种或几种；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠或/和羧甲基淀粉钠；所述增溶剂选自甘露醇、十二烷基硫酸钠或吐温-80的任意一种或几种；所述抗粘剂选自硬脂酸镁、滑石粉或微粉硅胶中的任意一种或几种。

一种奥利司他微丸的制备方法，用于制备如上述的奥利司他微丸，包括：制备奥利司他溶液，采用流化床包衣上药将奥利司他溶液包覆在空白微丸上，干燥得到所述奥利司他微丸，所述流化床的进风温度为20-38℃。

优选地，所述制备奥利司他溶液包括以下步骤：

将粘合剂溶于水中，再加入增溶剂、崩解剂和抗粘剂，搅拌均匀得溶液A；

将奥利司他溶解于有机溶剂中得溶液B；

将所述溶液A加入所述溶液B中，搅拌均匀后过胶体磨0.1-50um，得到所述奥利司他溶液。

优选地，控制所述流化床的进风频率为20-50Hz，控制所述流化床的底喷液蠕动泵转速为2-40rpm，控制所述流化床的喷气压力0.1-0.5Mpa，包衣增重150-300％。

优选地，所述将粘合剂溶于水中，其中粘合剂与水的质量比为1：30-80；所述将奥利司他溶解于有机溶剂中，其中奥利司他与有机溶剂的质量比为1:5-8。

一种奥利司他胶囊，包括奥利司他微丸，所述奥利司他微丸由上述奥利司他微丸的制备方法制备得到。

本发明技术方案具有以下有益效果：本发明奥利司他微丸大小均匀、圆整、流动性好、易于分包装和填充胶囊。本发明在微丸制备过程中时间短、温度低，奥利司他微丸在制备过程中不熔化、不影响奥利司他的晶型，稳定地呈B晶型，最大限度的减少对奥利司他的破坏，成品的质量稳定以及主药的溶出度高；本发明奥利司他微丸的制备采用流化床设备，能够使奥利司他均匀的分布于空白微丸的外壳上，降低了生产成本，缩短生产周期，提高了效率。

本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。本发明的目的和其他优点可通过在说明书、权利要求书以及附图中所指出的结构来实现和获得。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作一简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1示出了奥利司他的结构式。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地说明，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。本发明原料药奥利司他及其药用辅料均由市售所得。

实施例1

一种奥利司他微丸，包括空白微丸和包覆在空白微丸外的含药层，微丸的直径为300um，所述空白微丸和含药层质量比为1:0.3-3，所述含药层包括奥利司他和辅料，示例性地，奥利司他和各辅料的重量配比如下：奥利司他120g，甘露醇30g，十二烷基硫酸钠3g，交联羧甲基纤维素钠4.8g，羧甲基淀粉钠7.2g，羟丙甲纤维素1.8g，微粉硅胶1.2g，淀粉丸芯72g。

基于上述奥利司他微丸及胶囊的制备方法，过程如下：

(1)各辅料分别过80目筛；

(2)称取羟丙甲纤维素加入到适量纯化水中(羟丙甲纤维素与纯化水质量比为1:20)浸泡，搅拌溶解后依次加入甘露醇、十二烷基硫酸钠搅拌溶解，再加入交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶搅拌使混悬，得溶液A；

(3)称取奥利司他加入到乙醇中(乙醇浓度为95％，奥利司他与乙醇的质量比为1:5)，搅拌溶解，得溶液B；

(4)将溶液A缓慢加入至溶液B，搅拌混合均匀后过胶体磨0.1-50um(即胶体磨的设备设置粉碎粒径参数)，得溶液C(即奥利司他溶液)；

(5)将淀粉丸芯(即空白微丸)加入到流化造粒包衣机中，控制进风频率使淀粉丸芯处于流化状态，控制进风温度38℃，进行底部喷浆(溶液C作为喷浆)包衣上药。包衣完毕后，继续流化干燥，得到奥利司他微丸；控制所述流化床的进风频率为20-50Hz，控制所述流化床的底喷液蠕动泵转速为2-40rpm，控制所述流化床的喷气压力0.1-0.5Mpa，包衣增重(溶液A和溶液B的干重与空心微丸的重量比值)150-300％；

(6)测定中间体含量，确定装量后灌装入胶囊中，检验合格后包装即得奥利司他胶囊。

实施例2

一种奥利司他微丸，包括空白微丸和包覆在空白微丸外的含药层，微丸的直径为500um，所述空白微丸和含药层质量比为1:0.3-3，所述含药层包括奥利司他和辅料，示例性地，奥利司他和各辅料的重量配比如下：奥利司他120g，甘露醇27g，十二烷基硫酸钠3g，交联羧甲基纤维素钠4.8g，羧甲基淀粉钠7.2g，聚维酮4.8g，硬脂酸镁1.2g，糖丸芯72g。

基于上述奥利司他微丸及胶囊的制备方法，过程如下：

(1)各辅料分别过80目筛；

(2)称取聚维酮加入到适量纯化水中(聚维酮与纯化水质量比为1:50)浸泡，搅拌溶解后依次加入甘露醇、十二烷基硫酸钠搅拌溶解，再加入交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁搅拌使混悬，得溶液A；

(3)称取奥利司他加入到氯仿中(奥利司他与氯仿的质量比为1:8)，搅拌溶解，得溶液B；

(4)将溶液A缓慢加入至溶液B，搅拌混合均匀后过胶体磨0.1-50um(即胶体磨的设备设置粉碎粒径参数)，得溶液C(即奥利司他溶液)；

(5)将糖丸芯(即空白微丸)加入到流化造粒包衣机中，控制进风频率使糖丸芯处于流化状态，控制进风温度20℃，进行底部喷浆(溶液C作为喷浆)包衣上药。包衣完毕后，继续流化干燥，得到奥利司他微丸；控制所述流化床的进风频率为20-50Hz，控制所述流化床的底喷液蠕动泵转速为2-40rpm，控制所述流化床的喷气压力0.1-0.5Mpa，包衣增重(溶液A和溶液B的干重与空心微丸的重量比值)150-300％；

(6)测定中间体含量，确定装量后灌装入胶囊中，检验合格后包装即得奥利司他胶囊。

实施例3

一种奥利司他微丸，包括空白微丸和包覆在空白微丸外的含药层，奥利司他微丸的直径为700um，所述空白微丸和含药层质量比为1:0.3-3，所述含药层包括奥利司他和辅料，示例性地，奥利司他和各辅料的重量配比如下：奥利司他120g，甘露醇25g，十二烷基硫酸钠3g，交联羧甲基纤维素钠4.8g，羧甲基淀粉钠7.2g，聚维酮6.8g，滑石粉1.2g，微晶纤维素丸芯72g。

基于上述奥利司他微丸及胶囊的制备方法，过程如下：

(1)各辅料分别过80目筛；

(2)称取聚维酮加入到适量纯化水中(聚维酮与纯化水质量比为1:50)浸泡，搅拌溶解后依次加入甘露醇、十二烷基硫酸钠搅拌溶解，再加入交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、滑石粉搅拌使混悬，得溶液A；

(3)称取奥利司他加入到乙醇中(乙醇浓度为95％，奥利司他与乙醇的质量比为1:5)，搅拌溶解，得溶液B；

(4)将溶液A缓慢加入至溶液B，搅拌混合均匀后过胶体磨0.1-50um(即胶体磨的设备设置粉碎粒径参数)，得溶液C(即奥利司他溶液)；

(5)将微晶纤维素丸芯(即空白微丸)加入到流化造粒包衣机中，控制进风频率使微晶纤维素丸芯处于流化状态，控制进风温度20℃，进行底部喷浆(溶液C作为喷浆)包衣上药。包衣完毕后，继续流化干燥，得到奥利司他微丸；控制所述流化床的进风频率为20-50Hz，控制所述流化床的底喷液蠕动泵转速为2-40rpm，控制所述流化床的喷气压力0.1-0.5Mpa，包衣增重(溶液A和溶液B的干重与空心微丸的重量比值)150-300％；

(6)测定中间体含量，确定装量后灌装入胶囊中，检验合格后包装即得奥利司他胶囊。

测试例1：

对实施例1-3中所得奥利司他胶囊进行稳定性试验，相关数据如下：

选择条件：温度40℃±2℃及相对湿度：75％RH±5％RH来进行考察。将样品放在RH(相对湿度)：75％、40℃的恒温药品稳定性试验考察箱内。进行加速试验，于放置后0、1、2、3个月末分别取样检测，对性状进行观察，对释放度、含量及有关物质进行测定，并将1、2、3个月末的样品数据与0月的同批样品数据比较，结果如表1所示。

表1条件为40±2；RH:75％±5％的加速稳定性试验结果

由表1中试验结果可知，本发明各实施例样品在温度40℃，相对温度RH75％条下考察三个月，三批各实施例样品的性状、溶出度、含量与0个月的同批样品比较，经过6个月高温高湿加速试验，第1、2、3、6个月取样检查，与0个月相比，奥利司他微丸的性状、晶型均未发生变化，单杂、总杂、纯度和含量均稳定，未发生产明显变化。

测试例2：

对实施例1-3中所得奥利司他胶囊进行稳定性试验，相关数据如下：

选择条件25℃±2℃/60％RH±10％RH来进行考察。将样品放在RH:65％、25℃的恒温药品稳定性试验考察箱内。进行长期稳定性试验，于放置后0、1、3、6、9、12、18、24个月末分别取样检测，对性状进行观察，对释放度、含量及有关物质进行测定，并与0月的同批样品数据比较，结果如表2所示。

表2条件为25℃±2℃/60％RH±10％RH的加速稳定性试验结果

由表2中试验结果可知，经过24个月长期稳定性考察，第3、6、9、12、18、24个月取样检查，与0个月相比，奥利司他微丸的性状、晶型均未发生变化，单杂、总杂、纯度和含量均稳定，未发生产明显变化。

由于奥利司他熔点为42～46℃，在奥利司他与固体辅料混合、过筛、制粒过程中易产生热量，很容易使奥利司他熔化，转化为A晶型，影响药物的临床疗效。本发明方法采用奥利司他溶于乙醇，采用流化床包衣上药工艺，奥利司他以溶液的形式进喷包上药，控制进风温度20～38℃，奥利司他微丸在制备过程中不熔化且不影响奥利司他的晶型。

奥利司他几乎不溶于水，易溶于乙醇、氯仿等有机溶剂，奥利司他粉未与辅料直接混合，不易混合均匀。本发明方法将奥利司他溶于乙醇、氯仿等有机溶剂，形成均匀的分散体，用蠕动泵输送溶液，其转速2～40rpm，喷雾压力0.1～0.5Mpa，实现了将含奥利司他溶液形成雾化液滴，能均匀的分布于空白丸芯上，达到了含药层中奥利司他含量均匀的目的。

奥利司他粉未与辅料直接混合，再制粒，溶出效果不高。本发明将奥利司他、粘合剂、崩解剂、增溶剂和抗粘剂等物料形成均相溶液，再经喷雾干燥，实现了奥利司他与各辅料均匀的分布于微丸含药层，有效地增快了奥利司他微丸的溶出度的目的。

采用本发明技术方案，将奥利司他溶于有机溶机，再与辅料进混合，提高了奥利司他的在物料中混合均匀性。将奥利司他于乙醇等有机溶剂，形成均匀的分散体，用蠕动泵输送溶液，其转速2～40rpm，喷雾压力0.1～0.5Mpa。奥利司他、增溶剂、致孔剂等物料形成均相溶液，再经喷雾干燥，使增溶剂和致孔剂有效的增快了奥利司他微丸的溶出度。将奥利司他溶于有机溶剂中，用流化床雾化后，形成微粒和微孔，粘符在规定的微丸上，增加了溶出比表面，提高了溶出度。用流化床包衣上药工艺，奥利司他以溶液的形式进喷包上药，控制进风温度20～38℃，整个工艺过程中的温度均小于38℃，始终保持奥利司他为B晶型。将含奥利司他有机溶液通过流化床形成雾化液滴，能均匀的分布于空白丸芯上，达到了含药层中奥利司他含量均匀。

综上所述，本发明制备得到的奥利司他微丸成品的质量稳定性高、奥利司他成分的溶出度高，制备过程中药品不易转化为A晶型；奥利司他主药与辅料混合均匀；利用奥利司他微丸填充胶囊时，物料流动性好，成品疗效好，生产过程安全可控，生产工艺稳定。本发明奥利司他微丸大小均匀、圆整、流动性好、易于分包装和填充胶囊。本发明在微丸制备过程中时间短、温度低，奥利司他微丸在制备过程中不熔化、不影响奥利司他的晶型，稳定地呈B晶型，最大限度的减少对奥利司他的破坏，成品的质量稳定以及主药的溶出度高；本发明奥利司他微丸的制备采用流化床设备，能够使奥利司他均匀的分布于空白微丸的外壳上，降低了生产成本，缩短生产周期，提高了效率。

尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。