一种微流控芯片以及制备液滴的方法

技术领域

本发明涉及芯片，更具体地涉及一种微流控芯片以及制备液滴的方法。

背景技术

微流控技术是在微米尺度的芯片通道中操控微小体积液体的技术，利用该技术可以生产具有高度单分散、尺寸和结构高度可控的微液滴。这些微液滴为制备具有多样化结构的高度单分散微颗粒提供了优良的模板，广泛用于药物输运、生物模板、细胞培养及微反应器等领域。

常见的液滴制备微流控芯片分为平板式和毛细管式。平板式材质多为聚合物(批量注塑开模费贵，PDMS生产效率偏低)，不耐高温和有机溶液腐蚀、芯片难以拆装不利于清洗和重复使用。玻璃毛细管微流控芯片采用毛细管作为液滴发生与收集的功能单元，由于玻璃具有卓越的透光性、优良的耐高压性、生物相容性、稳定的表面性质，耐有机溶剂腐蚀等，该类芯片逐渐成为被广泛使用的微液滴制备装置。

玻璃毛细管微流控芯片装置通常是将不同粗细的空心毛细管进行同轴嵌套，这种同轴嵌套的微通道结构可实现单乳液微液滴或具有核-壳结构的多重乳液微液滴的制备。CN106622407A提供了一种使用载玻片与玻璃毛细管组建，并使用粘合剂通过点胶针头连接、固定玻璃毛细管的微流控芯片。这种组装式微流控芯片通过手工操作即可构建。毛细管共轴构建的专利文献还有CN102580799A，该技术在载玻片上切割出微通道，将玻璃毛细管插入微通道中，通过粘合剂对载玻片、接口进行键合、密封。CN112517096A公开了一种利用3D打印技术，采用塑料、金属、高分子等材料制备芯片基底，使用对针平台、对针器和固定器等构建毛细管微流控芯片。

上述技术方案提供了毛细管同轴排列和固定的方法，其共同点是模块化组装芯片。需要指出的是，在芯片组装的过程中为手工操作，易出现毛细管无法保证精准三维同轴排列的问题。其次，芯片内毛细管的固定和/或微通道的密封会使用到粘合剂，不耐有机溶剂，易漏液，一旦芯片有部分堵塞或者其它损坏，则导致液体不能正常流动以至于芯片报废，严重降低芯片的制作效率和制作质量。在目前公开的毛细管微流控芯片的技术内容中，大多以玻璃毛细管、微通道结构、进样结构、固定结构、密封结构等模块化拼接的方式构建。这种构建方式涉及多重密封环节，对连接件要求高，而且无法避免粘合剂的使用，同时很难保证芯片的密封性。除了毛细管的同轴位置关系，毛细管的固定与微通道的密封也一直是毛细管微流控芯片的技术难点。

专利CN113797986A和CN113058669A在一定程度上解决了上述问题，但专门设计的组装零件都有螺纹且精度要求很高，成本偏高(百元级)。

发明内容

为了解决上述现有技术中的毛细管同轴对准难，器件密封不牢靠，且玻璃毛细管易损伤，螺纹连接件加工精度要求高(成本偏高)等问题，本发明提供一种微流控芯片以及制备液滴的方法。

根据本发明的微流控芯片，其包括对准盒、第一注射器针头、第二注射器针头、第三注射器针头、第一密封管、第二密封管、第一毛细管和第二毛细管，其中，第一注射器针头和第二注射器针头彼此相对地连接到对准盒并限定出第一通道，第三注射器针头连接到对准盒并限定出通向第一通道的第二通道，第一密封管和第二密封管分别密封地插入在第一通道的相对两端，第一毛细管密封地插入第一密封管中安装，第二毛细管密封地插入第二密封管中安装，借助于第一密封管和第二密封管的弹性对正，第一毛细管的锥形尖端同轴正对第二毛细管的内端以提供液滴生成区。

优选地，第一毛细管连通第一注射器针头的内腔和第一通道，第二毛细管连通第一通道和第二注射器针头的内腔，第一毛细管的锥形尖端在第二通道的正下方插入第二毛细管的内端。

优选地，对准盒具有盒体、第一凸管、第二凸管和第三凸管，第一凸管从盒体的左侧伸出，第二凸管从盒体的右侧伸出，第三凸管从盒体的上侧伸出，第一注射器针头套在第一凸管上连接并与之连通，第二注射器针头套在第二凸管上连接并与之连通，第三注射器针头套在第三凸管上连接并与之连通。

优选地，第二通道垂直接入第一通道的中部以形成T型内部通道。

优选地，第一或第二密封管为硅胶或橡胶管。

优选地，该微流控芯片包括两对准盒、两第一注射器针头、两第二注射器针头、两第三注射器针头、第一毛细管和第二毛细管，其中，一个第一注射器针头、一个第二注射器针头、一个第三注射器针头与一个对准盒连通以提供第一模块，另一个第一注射器针头、另一个第二注射器针头、另一个第三注射器针头与另一个对准盒连通以提供第二模块。

优选地，该微流控芯片还包括两第一密封管、两第二密封管和连接第一模块和第二模块的连接管，其中，两第一密封管和两第二密封管分别密封地插入在第一模块和第二模块的第一通道的相对两端，连接管的一端穿过第一模块的第二注射器针头和第二密封管插入第一通道中并终止于第二通道的下方，连接管的另一端穿过第二模块的第一注射器针头和第一密封管插入第一通道中并终止于第二通道的下方。

优选地，第一毛细管依次穿过第一模块的第一密封管和第二密封管安装以连通第一模块的第一注射器针头的内腔和连接管的内腔，第二毛细管依次穿过第二模块的第二密封管和第一密封管安装以连通第二模块的第二注射器针头的内腔和连接管的内腔。

根据本发明的利用上述的微流控芯片制备液滴的方法，其中，內相通过第一注射器针头进入第一毛细管，外相通过第三注射器针头进入第二通道，在第一毛细管的锥形尖端锥口处生成的液滴通过第二毛细管和第二注射器针头排出。

优选地，多个微流控芯片嵌套制备多重乳液。

根据本发明的微流控芯片，低成本地实现非胶粘工艺的密封、同轴对准固定及方便进样，实现可拆卸、清洗并重复使用，这将对微流控芯片的推广和微液滴的制备具有重要的应用价值。

附图说明

图1是根据本发明的一个优选实施例的微流控芯片的整体结构示意图。

图2是图1的微流控芯片的爆炸图。

图3是图2的对准盒的透视图。

图4是图2的对准盒的剖面图。

图5是图1的微流控芯片的剖面图。

图6对应于图5示出微流控芯片的作用机制。

图7是得到的液滴的显微图像。

图8是得到的液滴的直径分布直方图。

图9示出不同流速下产生的液滴的直径。

图10是根据本发明的另一个优选实施例的微流控芯片的整体结构示意图。

图11是图10的微流控芯片的剖面图并示出其作用机制。

具体实施方式

下面结合附图，给出本发明的较佳实施例，并予以详细描述。

如图1-图2所示，根据本发明的一个优选实施例的微流控芯片包括对准盒1、第一注射器针头2、第二注射器针头3和第三注射器针头4，其中，对准盒1是核心模块，其具有盒体11、第一凸管12、第二凸管13和第三凸管14，第一凸管12从盒体11的左侧伸出，第二凸管13从盒体11的右侧伸出，第三凸管14从盒体11的上侧伸出，第一注射器针头2套在第一凸管12上连接并与之连通，第二注射器针头3套在第二凸管13上连接并与之连通，第三注射器针头4套在第三凸管14上连接并与之连通。

应该理解，对准盒1的材质不限，通过3D打印、机加工或注塑等工艺成型均可，优选的材质为塑料件、固化树脂或金属等。

如图3-图4所示，第一凸管12和第二凸管13相对设置并与盒体11一起限定出直线延伸的第一通道15，第三凸管14与盒体11限定出第二通道16，第一通道15和第二通道16垂直连通。在本实施例中，第二通道16从上方接入第一通道15的中部以形成倒T型内部通道。在本实施例中，倒T型内部通道的内径为3mm。

回到图2，根据本发明的一个优选实施例的微流控芯片还包括第一密封管5、第二密封管6、第一毛细管7和第二毛细管8，结合图5，第一密封管5和第二密封管6分别插入在第一通道15的相对两端，第一毛细管7插入第一密封管5中安装以连通第一注射器针头2的内腔和第一通道15，第二毛细管8插入第二密封管6中安装以连通第一通道15和第二注射器针头3的内腔，第一毛细管7的锥形尖端在第二通道16的正下方插入第二毛细管8的内端。在本实施例中，密封管5，6的内径比毛细管7，8的外径小0.1mm，从而通过过盈配合实现密封不留缝隙。在本实施例中，第一毛细管7由拉针仪拉制，前端的锥形尖端便于微液滴的制备，优选的尖端内径为10μm-200μm。

特别地，密封管5，6为高弹性管，例如硅胶或橡胶管，其位于对准盒1和毛细管7，8之间尺寸匹配实现两者之间的密封。应该理解，硅胶或橡胶管为具有优异弹性的市售产品，其内外径精准同轴心。将密封管5，6插入第一通道15中装配使其外径和第一通道15的内径匹配即自动密封。密封管5，6的轴心相应同心设置。毛细管7，8插入密封管5，6中时，受到硅胶或橡胶管对其的挤压力，壁厚一致则压力一致，毛细管7，8自动处于轴心位置，免去了各种粘合剂和螺纹件。也就是说，毛细管7，8在装配好之后自动同轴。

应该理解，这里的注射器针头2，3，4为市售产品，其为塑料或金属均可。参见图5，注射器针头2，3，4包括固定连接的针头21和连接头22，其中，针头21为细头，连接头22为扩口结构。将连接头22直接套在对准盒1的连接管12，13，14(参见图2)上即可方便可靠地实现组装，实现对准盒1和注射器针头2，3，4的密封，简单高效。在本实施例中，针头21的内径大于毛细管7，8的外径，使得毛细管7，8插入针头21中安装时不会碰到针头21而导致毛细管7，8损坏，将注射器针头2，3，4的针头21和外界管道相连，即可实现该微流控芯片与外界管道的连通。由于针头21较为坚固可靠，将其外接外界管道可以保护其内容纳的脆弱的毛细管7，8。

应该理解，毛细管7，8与针头21之间无需紧密连接，毛细管7，8并不一定要插入针头21中，其仅插入在连接头22的内部也是可以的，因为注射器针头2，3，4的出口处通过密封管5，6进行密封，所以注射器针头2，3，4的内腔只能通过毛细管7，8与第一通道15连通。

下面简要介绍根据本实施例的微流控芯片的具体使用。

如图6所示，內相(例如水)首先进入第一注射器针头2的内腔，然后通过第一毛细管7进入第一通道15，外相(例如油)首先进入第三注射器针头4的内腔，然后进入第二通道16。特别地，第二通道16的底端正对第一毛细管7的锥形尖端锥口以提供液滴生成区，生成的液滴通过第二毛细管8进入第二注射器针头3的内腔，然后通过第二注射器针头3排出即可。

例1

为了证明根据本发明的微流控芯片的性能，使用纯水(內相)和与3％表面活性剂Abil EM90混合的矿物油(外相)来产生油包水乳液，通过与第一毛细管7相对的第二毛细管8聚集油相，从光学显微镜拍照得到的显微图像验证了同轴关系。

在本例中，第一毛细管7的尖端的尺寸为30μm，第二毛细管8的相应尺寸为200μm。该距离可以通过拉伸毛细管来容易地调整。当内相和外相流速分别保持在20μL/min和300μL/min时，在636Hz的高生成频率下快速制备大量具有一致尺寸分布(CV 5％)的0.43nL液滴(图7和图8)。在生产后超过24小时没有观察到明显的聚结。也就是说，据此，本发明可以生成均一稳定的液滴，具有可靠的有效性。

应该理解，通过调节第一毛细管7的锥形尖端的尺寸，可以相应调节生成的液滴的尺寸。例如，锥形尖端的尺寸越小，液滴越小。在尖端尺寸固定的情况下，可以通过调节内外相的流速/流量比例来调节生成的液滴的尺寸。例如，外相的流速越大，液滴越小，内相的流速越大，液滴越大。如图9所示，改变内部分散相(Qd)和外部连续相(Qc)的流速比，可以清楚地看到液滴的直径的变化。据此，本发明可以根据需要控制液滴的直径，具有广泛的适用性。

如图10所示，根据本发明的另一个优选实施例的微流控芯片包括两对准盒1，10、两第一注射器针头2，20、两第二注射器针头3，30和两第三注射器针头4，40。左第一注射器针头2连接在左对准盒1的左侧并与之连通，左第二注射器针头3连接在左对准盒1的右侧并与之连通，左第三注射器针头4在上侧连接在左对准盒1上并与之连通，从而提供第一模块。右第一注射器针头20连接在右对准盒10的左侧并与之连通，右第二注射器针头30连接在右对准盒10的右侧并与之连通，右第三注射器针头40在上侧连接在右对准盒10上并与之连通，从而提供第二模块。

如图11所示，根据本发明的另一个优选实施例的微流控芯片还包括连接第一模块和第二模块的连接管9，其左端穿过第一模块的左第二注射器针头3和第二密封管6插入第一通道15中并终止于第二通道16的下方，其右端穿过第二模块的右第一注射器针头20和第一密封管50插入第一通道15中并终止于第二通道16的下方。

特别地，本实施例的第一毛细管7依次穿过第一模块的第一密封管5和第二密封管6安装以连通左第一注射器针头2的内腔和连接管9的内腔，第二毛细管8依次穿过第二模块的第二密封管60和第一密封管50安装以连通右第二注射器针头20的内腔和连接管9的内腔。

下面简要介绍根据本实施例的微流控芯片的具体使用。

如图11所示，內相(例如水)首先进入左第一注射器针头2的内腔，然后通过第一毛细管7进入连接管9的内腔，第一外相(例如油)首先进入左第三注射器针头4的内腔，然后通过第一模块的第二通道16进入连接管9的内腔，第二外相(例如油)首先进入右第三注射器针头40的内腔，然后通过第二模块的第二通道16进入连接管9的内腔。特别地，第一毛细管7的锥形尖端锥口提供液滴生成区，生成的液滴通过第二毛细管8进入右第二注射器针头30的内腔，然后通过右第二注射器针头30排出即可。

应当理解，如果第二外相与第一外相相同，那么本实施例与上一实施例相比可以形成尺寸更小的液滴。如果将第一外相替换为例如油的中间相，而第二外相提供为例如水的外相，那么将生成双层液滴。

如此，根据本发明的微流控芯片可进一步多层嵌套用于制备多重乳液，例如两个模块形成双重乳液，三个模块就可以形成三重乳液，只要对相应的毛细管进行疏水或疏油处理即可。

显然，根据本发明的微流控芯片，易于使用注射器针头与进样装置连接，注射器针头可以有效地保护易碎的玻璃毛细管，制造成本很低且方便获得的，所有部件可以在两分钟内组装和拆卸。也就是说，本发明提供一种可重构的模块化的微流控芯片，可以按需自由拆装或组合在一起使用，另外可以清洗后重复使用，降低成本。

总之，根据本发明的微流控芯片，组装方便可靠，可拆可清洗后重构，装配过程无粘合剂和螺纹件；仅有一个定制加工件-“对准盒”，且加工精度要求低，多个可串联使用；注射器针头可选范围广，与进样管道兼容性高，密封牢固可靠；试剂兼容性好，简单更换试剂即可用于多种用途的微液滴制备；成本极低，几元钱级别。

以上所述的，仅为本发明的较佳实施例，并非用以限定本发明的范围，本发明的上述实施例还可以做出各种变化。即凡是依据本发明申请的权利要求书及说明书内容所作的简单、等效变化与修饰，皆落入本发明专利的权利要求保护范围。本发明未详尽描述的均为常规技术内容。