一种治疗便秘、口臭的组合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及中药组合物技术领域，具体涉及一种治疗便秘、口臭的组合物及其制备方法和应用。

背景技术

功能性便秘根据其排便次数减少及排便困难等症状，可归属于中医学“便秘”范畴。便秘是由于大肠传导功能失常所引起的，排便功能障碍为主要临床症状，如粪便秘结，难以排出，或粪便不硬，便不净感或排便时间延长等。

功能性便秘的药物治疗目前主要包括(1)泻剂：通过刺激肠道分泌、软化大便、增加肠道水分、提高肠道胶体渗透压、促进肠道蠕动而达到排便的作用；(2)微生态制剂微生态制剂：可以增多胃肠道内的生理性细菌，克制腐败菌的发展，纠正FC患者肠管内的菌群失调，使肠道生态达到平衡状态，创造较好的肠内环境。另外还可以产生利于肠道蠕动的有机酸，增高食物的吸收利用率，以达到改善和医治便秘的效果。常用的微生物制剂如整肠生、双歧杆菌等；(3)促胃肠动力药：通过调控胃肠道平滑肌的活动，可以克制并减少胃肠的反向矛盾运动，保证其健康的蠕动方式，确保肠道对内容物的正向输送功能，增加其活动能力，缓解排便困难的症状。

口源性口臭是由于口腔细菌分解腐败物质后产生挥发性硫化物所引起的。因此，龋病，牙周病，口干症，口腔卫生差等都与口臭有关。厌氧茵和厌氧环境是口臭产生的最主要原因，厌氧菌产生多种挥发性臭气，如挥发性硫化物，主要是甲硫醇和硫化氨，它们是导致口源性口臭的主要原因；而挥发性硫化物二甲基硫，则是导致口外源性口臭的主要原因。此外，牙周炎是影响人类牙齿支持组织最常见的细菌感染性疾病，也是引发口臭的重要因素。

目前西药多针对单一症状进行缓解，难以实现口臭和便秘的同时治疗。中医治疗采用辩证施治，不局限于“症”，更重视“证”，治病求本，标本同治，在便秘的治疗中具有一定的优势。

例如，中国专利申请CN201310209647.0公开了一种防治便秘、口臭、肥胖的中药组合物，它由以下重量份的中药原料制备得到：木香10-15、牵牛子8-10、火麻仁8-10、五灵脂10-12、枳壳8-10、枳实8-12、大黄5-10、黄连7-10、莱菔子7-12、胡椒8-10、丁香5-10、猪牙皂3-5、番泻叶8-10、芒硝8-10、芦荟8-10。该发明所述的中药组合物对于便秘、口臭、肥胖等六腑六滞疾病具有良好的防治效果。

中国专利申请CN200610131663.2公开了一种用于润肠通便的纯中药药物制剂的配方、制备方法、用途、主要药效学研究结果及其毒性研究结果。该中药的配方特征在于：决明子5-180重量份、西洋参3-80重量份、玄参1-70重量份。利用方中各药味的综合作用辩证地用于润肠通便效果明显，毒副作用小。

目前，针对口臭和便秘并发的情形，已经具有一定数量的中药研究。但是，目前的中药研究中，中药复方制剂依然存在针对特定疾病疗效不确切、成分安全性未知等问题。基于此，需要寻找一种对两种症状有良好治疗作用、疗效确切、用药安全的中药组合物。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的是提供一种治疗便秘、口臭的组合物及其制备方法和应用，本发明基于口臭和便秘的中药复方研究，对配方成分进行了功效研究，在实验中发现，以一定配比的大黄、枳实、茵陈、阿魏酸、丹皮酚、补骨脂酚、龙胆碱、山奈酚、齐墩果酸和木犀草素组合，可有效治疗便秘，同时缓解口臭症状，刺激性小，优化了传统中药配方疗效不确切、成分安全性未知的问题，提高对便秘和口臭的治疗效果。

为实现上述发明目的，本发明的技术方案如下：

一方面，本发明提供一种治疗便秘、口臭的组合物，包括以下成分：大黄、枳实、茵陈、阿魏酸、丹皮酚、补骨脂酚、龙胆碱、山奈酚、齐墩果酸和木犀草素。

优选地，所述组合物按照重量份，包括以下成分：大黄20-50份、枳实20-50份、茵陈10-30份、阿魏酸1-5份、丹皮酚1-5份、补骨脂酚1-5份、龙胆碱0.1-1份、山奈酚0.1-1份、齐墩果酸0.5-2份和木犀草素0.5-2份。

进一步优选地，所述组合物按照重量份，包括以下成分：大黄30-40份、枳实30-40份、茵陈15-25份、阿魏酸2-4份、丹皮酚2-4份、补骨脂酚2-4份、龙胆碱0.3-0.8份、山奈酚0.3-0.8份、齐墩果酸0.5-1.5份和木犀草素0.5-1.5份。

最优选地，所述组合物按照重量份，包括以下成分：大黄35份、枳实35份、茵陈20份、阿魏酸3份、丹皮酚3份、补骨脂酚3份、龙胆碱0.5份、山奈酚0.5份、齐墩果酸1.5份和木犀草素1.5份。

另一方面，本发明提供上述组合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)取配方量的大黄、枳实、茵陈，超微粉碎，过筛，得混合粉末；

(2)将步骤(1)所得混合粉末、阿魏酸、丹皮酚、补骨脂酚、龙胆碱、山奈酚、齐墩果酸和木犀草素混匀，即得。

优选地，步骤(1)中，所述过筛的目数为80-120目。

再一方面，本发明提供一种药物，所述药物的有效成分为上述中药组合物。

所述药物可制备成丸剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、粉剂、片剂、锭剂、茶剂、泡腾片、栓剂等给药剂型，针对不同的剂型可选择本领域合适的药物载体。优选地，所述药物的剂型为丸剂、胶囊剂、颗粒剂，进一步优选为胶囊剂和颗粒剂。

具体的，所使用的药物载体可以是固体、液体或气体。固体载体示例包括乳糖、白陶土、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体示例包括糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体示例包括二氧化碳和氮气。

在制备口服剂型的组合物时，可以使用任何方便的药物介质。例如，水、乙醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等可用于形成口服液体制剂，如混悬剂、剂和溶液；而载体，如淀粉、糖类、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、乳化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂可用于形成口服固体制剂，如粉剂、胶囊剂和片剂。

含有本发明中药组合物的片剂可以通过压片或模塑制备，可选择使用一种或多种辅助成分或佐剂。可通过在适当的机器中以自由流动的形式(如粉末或颗粒)压片活性成分，可选择与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性物质或分散剂混合来制备压片。模制片剂可在适当的机器中模制，即用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物混合物。每片优选含有约0.05mg至约5g活性成分，每个小袋或胶囊优选含有约0.05mg至约5g活性成分。例如，拟用于人体口服给药的制剂可能含有约0.5mg至约5g活性药物，与适量且方便的载体材料混合，其可能约占总组成的5％至95％。单位剂型通常含有约1mg至约2g活性成分，通常为25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。

本发明中适用于胃肠外给药的药物组合物可制备为活性化合物的水溶液或混悬液。可以包括适当的表面活性剂，例如羟丙基纤维素。也可以在甘油、液体聚乙二醇和其油混合物中制备分散体。此外，也可以加入防腐剂以防止微生物的有害生长。

本发明中适用于注射使用的药物包括无菌水溶液或分散体。此外，该药物可以无菌粉末的形式，用于临时制备此类无菌注射液或分散体。在所有情况下，最终注射形式必须是无菌的，并且必须是有效的液体，以便于可注射性药物成分必须在生产和储存条件下保持稳定。载体可以是溶剂或分散介质，例如含有水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、植物油及其合适的混合物。本发明的药物可以是适合局部使用的形式，例如气雾剂、乳膏、软膏、洗剂、粉剂或类似物。此外，组合物可以是适当的形式用于透皮给药装置。可以使用本发明的中药组合物，通过常规处理方法制备这些处方。例如，通过混合亲水性材料和水，以及约5wt％至约10wt％的化合物，制备具有所需稠度的乳膏或软膏。

本发明的药物可以是适用于直肠给药的形式，其中载体是固体。最好将混合物制成单位剂量栓剂。合适的载体包括可可脂和其他本领域中常用的材料。栓剂可通过首先形成混合含有软化或熔化载体的组合物，随后在模具中冷却和塑形。除上述载体成分外，上述药物制剂可能包括一种或多种额外的载体成分，如稀释剂、缓冲液、矫味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。此外，可加入其它辅料，例如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等、着色剂和矫味剂等。

最后，本发明提供上述组合物、药物或者上述提取方法制备的提取物在制备治疗口臭和便秘药物中的应用。

本发明的有益效果为：

(1)本发明的中药组合物对口臭有良好的治疗作用，可显著降低大鼠的菌斑指数、口臭指数，改善口臭，以及明显降低唾液中甲硫醇含量。

(2)本发明的中药组合物可以明显提高口腔蛋白质沉淀能力，抑制口腔异味。

(3)本发明的中药组合物具有良好的便秘治疗效果，可显著改善便秘大鼠的粪便性状。

(4)本发明的中药组合物同时对便秘和口臭具有良好的治疗作用，且成分安全，刺激性小。

(5)本发明的中药组合物以一定配比的大黄、枳实、茵陈、阿魏酸、丹皮酚、补骨脂酚、龙胆碱、山奈酚、齐墩果酸和木犀草素组合，优化了传统中药配方疗效不确切、成分安全性未知的问题，实现了减方增效。

具体实施方式

为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，但下述实施例仅为本发明的优选实施例，并非全部。基于实施方式中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实施例，都属于本发明的保护范围。

下述实施例中，若无特殊说明，所用的操作方法均为常规操作方法，所用设备均为常规设备，各个实施例所用设备材料均相同。

下述实施例中，所用原料均为市售产品，不对本发明造成限制。

阿魏酸CAS#：1135-24-6

丹皮酚CAS#：552-41-0

补骨脂酚CAS#：10309-37-2

龙胆碱CAS#：439-89-4

山奈酚CAS#：520-18-3

齐墩果酸CAS#：508-02-1

木犀草素CAS#：491-70-3

下述实施例中，所用水均为纯净水。

下述实施例中，纤维素酶由诺维信提供，货号Suhong B 777；木聚糖酶由诺维信提供，货号Pentopan Mono BG CN。

实验动物：SPF级Wistar大鼠饲养于动物实验室的独立通气笼盒(individuallyventilated cages，IVC)，室内温度为20-25℃，湿度为40-70％，实验动物使用许可证：SYXK(滇)2021-0003。

饲养条件：每笼10只，用全价营养饲料饲养大鼠，自由饮食饮水，每日更换垫料。实验前进行适应性饲养1周。饲料来源江苏美迪森生物医药有限公司，饲料生产许可证：苏饲证(2018)10030。

家兔于通风环境中单笼饲养，自由饮食。由昆明医科大学实验动物学部提供(合格证号：SCXK(滇)2015-0002)。

实施例1-5、对比例1-2

(1)取配方量的大黄、枳实、茵陈颗粒，超微粉碎，过100目筛，得混合粉末；

(2)将步骤(1)所得混合粉末、阿魏酸、丹皮酚、补骨脂酚、龙胆碱、山奈酚、齐墩果酸和木犀草素混匀，即得。

实施例1-5配方如下：

对比例1-2配方如下：

对比例3

(1)取配方量的大黄、枳实、茵陈、牡丹皮、木贼、当归、秦艽、夏枯草颗粒，混匀，超微粉碎，过100目筛，即得。

对比例3配方如下：

效果验证

1对口臭的治疗作用

1.1模型复制

1.1.1菌液的制备：将P.gingivalis、P.intermedius和F.nucleatum接种于营养肉汤培养基中，在37℃厌氧条件下培养2-5d，挑取平板上单个菌落用无菌PBS(50mmol/L，pH7.4)配制菌悬液5mL，并调节为0.5麦氏比浊浓度(即1×10

1.1.2大鼠牙周炎及口臭模型的建立：选雄性大鼠，体重180-220g，体健，活动良好，毛发光亮，食欲良好，无龋坏，无牙周病。大鼠腹腔注射3％戊巴比妥钠1mg/kg麻醉后，选择下颌第一磨牙用3-0医用丝线结扎于牙颈部，结扎丝线尽量放入龈沟内，遇结扎线脱落需重新结扎。结扎后用10％糖水代替饮水喂养，分别选择P.gingivalis、P.intermedius和F.nucleatum菌种(3×10

1.2分组

雄性大鼠随机分为正常对照组(正常小鼠)、模型组(模型小鼠)以及给药各个实施例、对比例的药物组(模型小鼠)，每组10只。

1.3给药

造模成功后，正常对照组及模型组给予0.5％羧甲基纤维素钠灌胃，其它药物组灌胃不同剂量的药物，每天以1ml/100g体重灌胃给药1次，连续14天。每天观察大鼠的精神、活动、毛发、饮食等情况。

1.4评价指标

第14天给药后，检测以下指标：

1.4.1菌斑指数(plaque index，PI)：检查每个牙的近中颊、颊侧、远中颊及舌面4点，分别记分，4个分值的总和除以4，即为该牙的分值。0表示近龈缘区无菌斑；1表示近龈缘区有薄的菌斑，肉眼不可见用探针尖的侧面可刮出菌斑；2表示在龈缘或邻面有中等量菌斑；3表示在龈沟内或龈缘及邻面有大量软垢。

1.4.2口臭指数(halitosis index，HI)：每周用鼻闻法检测口臭指数，用不连续的分级记录臭味程度，臭味的程度分为0-4度，其中0为无气味；1为很难闻到气味；2为轻微不愉快气味；3为中度不愉快气味；4为强烈刺鼻的气味。

1.4.3挥发性硫化物(VSC)甲硫醇的含量检测：

KB-5色谱柱的填料为5％苯基二甲基聚硅氧烷，进样口温度：240℃；氢火焰离子检测器FID，温度：260℃，程序升温，初始温度：70℃，保持1min，以升温速率6℃/min升至120℃，保持0min，再以15℃/min升至200℃，保持5min。分流比：20:1。载气：氮气，纯度：99.999％，载气流量：1mi/min，分流流量：20mi/min，吹扫流量：10mi/min，进样量：1.0μl。溶剂：无水乙醇。

检测步骤：1、取出甲硫醇标准品，用带针头的注射器移取甲硫醇分别用容量瓶配制浓度为2mg/ml、5mg/ml、10mg/ml、25mg/ml、45mg/ml的样品梯度，用降温无水乙醇作溶剂，用有机相0.45μm的滤膜过滤，用气相进行检测；2、用检测结果中甲硫醇的峰面积与浓度建立一条标准曲线，得到线性方程13Y＝130.55x-89.021，R2＝0.9992；3、将待测样品准确称量于用同一个体积的容量瓶进行溶解定容，用有机相0.45μm的滤膜过滤，用气相进行检测；4、将待测样品的检测结果(甲硫醇峰面积)代入线性方程，即可得到待测样品中甲硫醇的浓度含量。

1.5结果

(1)菌斑指数和口臭指数测定结果如下:

注：n＝10，

2刺激性实验

2.1分组与给药

健康家兔，雌雄各半，体重1.8-2.2kg。家兔于通风环境中单笼饲养，自由饮食，适性饲养1周后开始实验。设置单次给药完整皮肤试验组(包括实施例1受试药物组、0.9％生理盐水阴性对照组共2组，每组6只家兔)和破损皮肤试验组(包括实施例1受试药物组、0.9％生理盐水阴性对照组共2组，每组6只家兔)，多次给药完整皮肤试验组(包括实施例1受试药物组、0.9％生理盐水阴性对照组共2组，每组6只)和破损皮肤试验组(包括实施例1受试药物组、0.9％生理盐水阴性对照组共2组，每组6只家兔)。

2.2对家兔完整皮肤的刺激反应

健康家兔6只，雌雄各半，将其背部两侧对称脱毛2块，面积每侧约5.0×7.5cm2。试验采用同体左右侧自身对照法，即左侧背部皮肤涂搽实施例1组5mL(75mg药料总混粉用5mL生理盐水调成工作液)，右侧背部皮肤涂擦0.9％生理盐水5mL。

2.3对家兔破损皮肤的刺激反应

健康家兔6只，雌雄各半，将其背部两侧对称脱毛2块，面积每侧约5.0×7.5cm2。用无菌8号针头划直径为2cm的“#”形擦伤，注意只刺破表皮，不伤及真皮，以有轻度渗血为度。试验采用同体左右侧自身对照法，即左侧背部皮肤涂搽实施例1组5mL(75mg药料总混粉用5mL生理盐水调成工作液)，右侧背部皮肤涂搽生理盐水5mL。

2.4单次给药皮肤刺激性试验

取完整去毛皮肤和破损皮肤各一组动物(每组6只)，将上述配制的受试物均匀涂抹于左侧脱毛区皮肤上，然后用一层保鲜膜、两层纱布覆盖，再用剪去指套的乳胶手套包住整个背部和腹部加以固定；右侧涂布生理盐水作为阴性对照。涂药后用两层纱布和一层无刺激性胶布固定6h，贴敷6h后，去除受试药物，并用0.9％氯化钠溶液洗净给药部位。给药前及给药后0.5、1、24、48和72h，观察动物有无红斑和水肿反应，涂搽部位是否有色素沉着、出血点、皮肤粗糙或皮肤菲薄，记录出现和消退时间。

2.5多次给药皮肤刺激性试验

取完整去毛皮肤和破损皮肤组各一组动物(每组6只)，给药方式同单次用药，但在同一部位连续给药14d，每次给药时间相同，每次涂药后用两层纱布和一层无刺激性胶布固定6h。固定结束后，除去受试药物并用温水清洁给药部位。连续涂药14天。每天给药前及末次给药后0.5、1、24、48和72h，观察动物有无红斑和水肿反应，涂搽部位是否有色素沉着、出血点、皮肤粗糙或皮肤菲薄，记录出现和消退时间。

2.6刺激强度评价

参照皮肤刺激反应评分标准和皮肤刺激强度评价标，准确观察并记录每日的红斑及水肿情况进行评分，记录各组受试药的平均分值(刺激指数，评分除以每个时间点的动物总数)。

皮肤刺激反应评分标准如下：

皮肤刺激强度评价标准如下：

2.7结果

实施例1组及生理盐水单次涂搽于家兔完整皮肤后，各组动物均未观察到严重的红斑及水肿出现，也未见色素沉着、出血点、皮肤粗糙或皮肤菲薄等情况发生。用药前及用药后0.5、1、24、48和72h的刺激评分和刺激指数均为0分，其分值<0.49，为无刺激反应。

实施例1组单次涂搽于家兔破损皮肤后，0.5、1h的刺激评分和刺激指数均为0分；24h的刺激评分为7分、刺激指数1.11，48h刺激评分为3分、刺激指数为0.5，24和48h的刺激平均分值(刺激指数)在0.5-2.99范围内，为轻度刺激反应；72h的刺激评分和刺激指数均为0分。生理盐水对照组在各时间点的刺激评分和刺激指数均为0。

生理盐水多次涂搽于家兔完整皮肤后，在14d内，涂药过程中以及每次涂药后各组动物均未观察到严重的红斑及水肿出现，也未见色素沉着、出血点、皮肤粗糙或皮肤菲薄等情况发生。实施例1组涂搽1-3d的刺激指数均为0，4-6d均为0.17，属于无刺激性；7-14d均在0.5-2.99范围内，属于轻度刺激；末次给药后，0.5-48h，刺激指数在0.66-2.6范围内，属轻度刺激，72h刺激指数为0.33，属无刺激性。

生理盐水多次涂搽于家兔破损皮肤后，各组动物均未观察到明显红斑及水肿出现，也未见色素沉着、出血点、皮肤粗糙或皮肤菲薄等情况发生，刺激指数均<0.49，属于无刺激性。实施例1组用药1d的刺激指数为0，2-14d均在0.66-2.6范围内，属于轻度刺激；末次给药后0.5-48h，刺激指数在0.5-2.99范围内，属轻度刺激，末次给药后72h刺激指数为0.33，属无刺激性。

3蛋白质沉淀能力测定

采用蛋白质沉淀-光度法测定通舒口爽胶囊的蛋白质沉淀能力。药物定量沉淀蛋白质后，将沉淀物溶解于SDS-TEA水溶液中，在氯化铁试剂的作用下生成红色络合物，该络合物在510nm波长处具有最大吸收峰，而其吸光度OD值与蛋白质的含量成正比，从而可以根据OD值比较药物的蛋白质沉淀能力。

3.1主要试剂的配制

标准蛋白质溶液(1mg/mL牛血清白蛋白)：将牛血清白蛋白溶解于含有0.17mol/L氯化钠、pH5的0.2mol/L HAC缓冲溶液中，制备成1mg/mL的牛血清白蛋白溶液。十二烷基硫酸钠(SDS)-三乙醇胺(TEA)溶液：配制成含1％SDS的5％(V/V)TEA水溶液。氯化铁试剂：将0.01mol/L氯化铁溶于0.01mol/L的盐酸溶液中。

3.2检测步骤

分别吸取不同浓度实施例1的药液各0.6mL，置于15mL离心试管中，加蒸馏水至总体积为1mL，再加入2mL标准蛋白质溶液，充分混合后，在常温下静置15min，然后在离心机上离心15min，弃去上清液加入9mL SDS-TEA水溶液，再加入1mL氯化铁溶液，立即用玻璃棒搅拌均匀。以SDS-TEA水溶液+氯化铁溶液作为对照参比液，检测510nm处的OD值。

3.3结果

注：n＝5，x±s，

结果表明，与对照参比液组比较，高浓度实施例1明显提高了口腔蛋白质沉淀能力(

4治疗便秘实验

4.1模型建立

将盐酸洛哌丁胺用生理盐水稀释，混匀，制备成盐酸洛哌丁胺注射液，雄性大鼠适应性饲养1周后，每日早、晚注射一次(单次盐酸洛哌丁胺给药5mg/kg)，连续注射一周，期间正常饮水饮食，一周后观察大鼠粪便情况，选取连续发生粪便颗粒减小、数量减少、重量减轻、粪便干燥的大鼠，为造模成功大鼠。同时正常小鼠注射同等体积的生理盐水。

4.2分组

大鼠随机分为正常对照组(正常小鼠)、模型组(模型小鼠)、对照组以及给药各个实施例、对比例的药物组(模型小鼠)，每组10只。

每天9:00和18:00各一次，连续7天，其中选取20只作为正常组给予同剂量的生理盐水。选取粪便干结、数量减少、重量减轻的小鼠作为便秘小鼠。

分组与给药剂量选取造模成功的80只小鼠随机分成模型组(Constipation、整肠生地衣芽孢杆菌组(将东北制药集团公司沈阳第一制药有限公司生产整肠生菌株分离纯化后，纯种发酵后离心，发酵培养基与解淀粉芽孢杆菌发酵培养基相同)、凝结芽孢杆菌组(青岛东海药业有限公司生产，将菌株分离纯化后，纯种发酵后离心)和解淀粉芽孢杆菌组(将实施例2生产的解淀粉芽孢杆菌液体菌剂离心)，将芽孢杆菌悬浮于生理盐水中调至菌含量为1.0×107CFU/ml，正常组(Normal)和模型组灌胃同剂量生理盐水。按照2mL/kg的剂量给药。连续灌胃15天。实验过程中，称量体重，并测定采食量、饮水量。第15天给药后，6h内观察粪便性状，收集粪便，计数并称重。收集的粪便置于真空冷冻干燥机内冻干，计算粪便含水量。

4.3给药

造模成功后，正常对照组及模型组给予生理盐水灌胃，其它药物组灌胃不同剂量的药物，每天以1ml/100g体重灌胃给药1次，连续14天。每天观察大鼠的精神、活动、毛发、饮食等情况。

4.4评价指标

第14天给药后，收集4h内的粪便，测定粪便性状：

收集粪便，计数并称重；

收集粪便，冻干后计算粪便含水量：含水量＝(冻干前粪便质量-冻干后粪便质量)/冻干前粪便质量×100％。

4.5结果

粪便性状测定结果如下:

注：n＝10，

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。