一种7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇酯的制备方法

技术领域

本发明属于维生素制备领域，具体涉及一种7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇酯的制备方法。

背景技术

维生素D

7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇酯由对甲苯磺酰肼和7-酮-3-胆固醇酯发生腙化反应制备得到。为了获得高收率，腙化反应常在酸为催化剂条件下进行，其中常用的催化剂为盐酸、浓硫酸、对甲苯磺酸。以盐酸为催化剂，由于氯离子的腐蚀性强，对设备材质要求高，导致生产成本高。以浓硫酸为催化剂，由于浓硫酸不仅具有高腐蚀性，而且具有强氧化性，使反应原料发生复杂的氧化反应，分离纯化过程复杂，导致反应的收率低。而由于对甲苯磺酸酯化合物是基因毒性杂质，因此，对甲苯磺酸在医药合成中存在潜在危害风险。

公开号为CN 101220075 A的中国专利申请公开了一种7-脱氢胆固醇的制备方法，并在实施例1中的步骤(c)中公开了胆甾-5-烯-7-羰基-3-乙酸酯与对甲基苯磺酰肼在无水乙醇中进行反应得到磺酰腙产物的具体操作过程，该专利申请记载该步收率为99％，产物纯度为95％，但是从操作过程来看，所投入的原料胆甾-5-烯-7-羰基-3-乙酸酯的纯度为87.1％，同时对甲基苯磺酰肼的投料量为过量，反应结束后通过旋蒸直接得到产物，除了旋蒸之外没有进行任何的提纯操作，显然是无法得到95％纯度的产物，其收率和纯度难以采信。

Céline Loncle等人报道了一种7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇酯类似物的制备方法(European Journal of Medicinal Chemistry 39(2004)1067–1071)，该制备方法采用浓盐酸作为催化剂，以对甲苯磺酰肼和7-酮-3-胆固醇酯作为起始原料，在无水甲醇中进行腙化反应。该制备方法中反应条件温和，不过也使用了浓盐酸，会存在腐蚀设备的缺点，同时，反应收率不高，大概只有80％左右，不适合工业化生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇酯的制备方法，该制备方法得到的产品的收率和纯度高，并且操作简单，所用的催化剂腐蚀性小、安全性高，更加适合工业生产。

本发明所提供的技术方案如下：

一种7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇酯的制备方法，包括如下步骤：

在氨基酸的催化下，对甲苯磺酰肼和7-酮-3-胆固醇酯在溶剂中进行腙化反应，反应结束后经过后处理得到所述的7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇酯。

氨基酸分子中含有一定碱性的氨基和一定酸性的羧基、磺酸基官能团，这种特殊结构使得氨基酸既有酸性也有碱性的特点，本身能形成具有一定相转移催化作用的内盐。在研究过程，我们发现氨基酸在催化对甲苯磺酰肼和7-酮-3-胆固醇酯的腙化反应中，能够表现优秀的催化活性。

氨基酸会对反应结果产生较大的影响，所述的氨基酸优选酸性氨基酸，特别地，优选为天冬氨酸、谷氨酸、牛磺酸、半胱氨酸中的一种或者多种。氨基酸用量是7-酮-3-胆固醇酯质量的0.1％～100％，优选为0.1％～20％。

所述的7-酮-3-胆固醇酯优选为7-酮-3-胆固醇乙酸酯、7-酮-3-胆固醇苯甲酸酯或7-酮-3-胆固醇特戊酸酯。

本发明中，对甲苯磺酰肼的价格更便宜，与7-酮-3-胆固醇酯的投料量相比，略微过量即可，无特别严格的要求。

特别地，本发明中，对甲苯磺酰肼和7-酮-3-胆固醇酯的腙化反应在醇和烷烃的混合溶剂中进行。其主要原因是，7-酮-3-胆固醇酯反应物易溶于烷烃类溶剂，而对甲苯磺酰肼易溶于醇类溶剂。如果采用单一种类溶剂，则反应物的溶解性差，导致反应速率很慢。

作为优选，所述的溶剂为水、醇类溶剂、烃类溶剂的混合；作为进一步的优选，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇中的一种或者两种；

所述的烃类溶剂为石油醚、正己烷、环己烷中一种或者多种。

作为优选，所述醇类溶剂、烃类溶剂和水的体积比为:1～6：1：0.1～1；作为进一步的优选，所述醇类溶剂、烃类溶剂和水的体积比为:3～6：1：0.2～1。

作为优选，所述的腙化反应的温度为30～60℃，作为进一步的优选，所述的腙化反应的温度为35～50℃。

作为优选，所述的后处理过程如下：反应完毕，将反应混合物于-20～15℃进行结晶过夜，经过滤、洗涤、干燥，即得到白色固体产品。反应混合物的结晶温度进一步优选为-10～5℃。

同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：

(1)本发明采用氨基酸作为酸性催化剂，同盐酸或者硫酸相比，收率和纯度更高，并且对设备的腐蚀性小，便于工业化生产。

(2)本发明采用水、醇类溶剂和烃类溶剂的混合体系来进行反应，能够将两种原料较好地溶解，同时氨基酸有一定的相转移催化剂作用，进一步促进反应的进行，提高了反应收率。

具体实施方式

以下结合非限制性的实施例对本发明进行详细描述。

实施例1

在1000mL反应瓶中，依次加入7-酮-3-胆固醇乙酸酯50g、对甲苯磺酰肼22g、牛磺酸10g、甲醇300mL、环己烷100mL、水20mL于50℃反应18小时，经高效液相色谱检测，7-酮-3-胆固醇乙酸酯原料残留0.1％(检测波长205nm，相对峰面积占比)，停止反应，然后将反应混合液冷却至-5℃结晶4小时，趁冷过滤，用冷水洗涤滤饼，烘干得67g白色固体产品(收率97％，外标含量98.5％)。

得到的白色固体与7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯在高效液相色谱中的保留时间一致，可确认该白色固体即为7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯。

实施例2

在1000mL反应瓶中，依次加入7-酮-3-胆固醇乙酸酯50g、对甲苯磺酰肼22g、天冬氨酸5g、甲醇300mL、环己烷100mL、水20mL于35℃反应24小时，经高效液相色谱检测，7-酮-3-胆固醇乙酸酯原料残留0.1％(检测波长205nm，相对峰面积占比)，停止反应，然后将反应混合液冷却至-5℃结晶4小时，趁冷过滤，用冷水洗涤滤饼，烘干得65g白色固体产品(收率94％，外标含量98.0％)。

得到的白色固体与7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯在高效液相色谱中的保留时间一致，可确认该白色固体即为7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯。

实施例3

在1000mL反应瓶中，依次加入7-酮-3-胆固醇乙酸酯50g、对甲苯磺酰肼22g、谷氨酸5g、甲醇300mL、环己烷50mL、水50mL于40℃反应10小时，经高效液相色谱检测，7-酮-3-胆固醇乙酸酯原料残留0.1％(检测波长205nm，相对峰面积占比)，停止反应，然后将反应混合液冷却至-5℃结晶4小时，趁冷过滤，用冷水洗涤滤饼，烘干得66g白色固体产品(收率96％，外标含量99.2％)。

得到的白色固体与7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯在高效液相色谱中的保留时间一致，可确认该白色固体即为7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯。

实施例4

在1000mL反应瓶中，依次加入7-酮-3-胆固醇苯甲酸酯57g、对甲苯磺酰肼22g、牛磺酸10g、甲醇300mL、石油醚100mL、水20mL于50℃反应18小时，经高效液相色谱检测，7-酮-3-胆固醇苯甲酸酯原料残留0.1％(检测波长205nm，相对峰面积占比)，停止反应，然后将反应混合液冷却至-5℃结晶4小时，趁冷过滤，用冷水洗涤滤饼，烘干得70g白色固体产品(收率92％，外标含量99.0％)。

得到的白色固体与7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇苯甲酸酯在高效液相色谱中的保留时间一致，可确认该白色固体即为7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯。

实施例5

在1000mL反应瓶中，依次加入7-酮-3-胆固醇特戊酸酯55g、对甲苯磺酰肼22g、谷氨酸0.6g、甲醇450mL、正己烷100mL、水100mL于45℃反应36小时，经高效液相色谱检测，7-酮-3-胆固醇特戊酸酯原料残留0.1％(检测波长205nm，相对峰面积占比)，停止反应，然后将反应混合液冷却至-5℃结晶4小时，趁冷过滤，用冷水洗涤滤饼，烘干得70g白色固体产品(收率94％，外标含量98.5％)。

得到的白色固体与7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇特戊酸酯在高效液相色谱中的保留时间一致，可确认该白色固体即为7-对甲苯磺酰腙-3-胆固醇乙酸酯。

对比实施例1

在1000mL反应瓶中，依次加入7-酮-3-胆固醇乙酸酯50g、对甲苯磺酰肼22g、浓盐酸12.4mL、甲醇650mL于30℃反应16小时，经高效液相色谱检测，7-酮-3-胆固醇乙酸酯原料残留0.1％(检测波长205nm，相对峰面积占比)，停止反应，然后将反应混合液冷却至-5℃结晶4小时，趁冷过滤，用冷水洗涤滤饼，烘干得58g白色固体产品(收率84％，外标含量97.3％)。