一种利用嘧啶类缩合剂点击构建酰胺键的方法及其在酰胺和多肽合成中的应用

技术领域

本发明属于生物化学技术领域，具体涉及一种利用嘧啶类缩合剂点击构建酰胺键的方法，本发明同时还涉及该方法在酰胺和多肽合成中的应用。

背景技术

酰胺键不仅是自然界中多肽和蛋白质的基本骨架，也是很多现代药物、农药及功能高分子材料的基本构建单元。比如，市售医药品中，25％含有酰胺基团，新药研发领域使用的反应中16％都是酰胺的形成反应(J.Med.Chem.,2016,59,4443-4458)。近年来，随着多肽药物的研发与应用进入了新的热潮，对于高效构建酰胺键方法的需求愈发强烈。因此，酰胺键的构建方法具有非常重要的现实意义，得到了合成化学家和药物化学家极大的关注。

有机胺与酸直接缩合构建酰胺键是公认最为理想的方法，但该方法依赖于偶联试剂和缩合试剂。截至目前，已经开发出多种用于酰胺键合成的缩合剂类型，如碳二亚胺类、磷鎓盐类、脲鎓盐类、酰氯类、酸酐等(Org.Process Res.Dev.,2016,20,140–177；J.Am.Chem.Soc.2016,138,13135-13138；Chem.Sci.,2019,10,7399–7406)。这些酰胺键缩合剂虽然已提供了丰富的酰胺键合成方法，但这些合成方法仍存在以下缺点：1、需要数倍量的缩合剂来提高产率、反应副产物与废物排放量较大，原子经济性差；2、缩合剂不易存储、毒性大，且价格昂贵，难以规模化应用；3、反应速率不够快、时间经济性差。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有酰胺键合成方法存在的上述技术问题，提供一种利用嘧啶类缩合剂点击构建酰胺键的方法。

本发明的另一目的是提供上述点击构建酰胺键的方法在酰胺和多肽合成中的应用。

本发明提供的一种利用嘧啶类缩合剂点击构建酰胺键的方法，具体操作为：称取羧酸组分1和胺组分2，置于反应容器中，加入溶有有机碱的有机溶剂溶解，搅拌反应数秒至几分钟，然后加入溶有嘧啶类缩合剂的有机溶剂，继续搅拌反应数秒至几分钟后浓缩、分离纯化，得到酰胺或多肽产物3，其反应式(1)如下：

或者：称取羧酸组分1、胺组分2和嘧啶类缩合剂，置于反应容器中，加入溶有有机碱的有机溶剂与水的混合溶液，均匀搅拌反应数秒后浓缩、分离纯化，得到酰胺或多肽产物3，其反应式(2)如下：

或者：称取羧酸组分1、胺组分2和有机溶剂与水的混合溶液，置于反应容器中，搅拌反应数秒后加入嘧啶类缩合剂，继续搅拌反应数秒后浓缩、分离纯化，得到酰胺或多肽产物3，其反应式(3)如下：

上述反应式中，R

作为本发明技术方案的优选，所述搅拌反应的总时间≤10分钟。

所述嘧啶类缩合剂结构为

(1)在4,6-二氯嘧啶类化合物的冰乙酸溶液中分批加入4eq.的硫氰酸钾或硫氰酸钠，搅拌反应15-30min；

(2)向步骤(1)的反应体系中加入冰水，然后过滤、洗涤、烘干，得到4,6-二硫氰基嘧啶类化合物粗产物，所述粗产物用石油醚或石油醚:乙酸乙酯

＝20:1的体系洗涤粗产物，得到纯净的4,6-二硫氰基嘧啶类化合物；

(3)回收步骤(2)洗涤液中未反应的4,6-二氯嘧啶类化合物。

更优选地，所述嘧啶类缩合剂结构中R

进一步地，所述羧酸组分、胺组分、嘧啶类缩合剂和有机碱的摩尔比为1:(0.5-2):(1-2):(1-10)。

所述反应容器置于-40-40℃的环境中。

所述有机碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉或三乙烯二胺中的一种。

所述有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中的一种。

本发明提供的一种利用嘧啶类缩合剂点击构建酰胺键的方法可以用于酰胺和多肽的液相或固相合成。

本发明针对现有酰胺键构建，特别是酰胺或多肽合成方法时间长、原子经济性差、操作繁琐、涉及刺激性毒性试剂多等缺点，提供了一种快速简便的利用嘧啶类缩合剂点击构建酰胺键的方法，并将其应用于酰胺和多肽合成中。与现有酰胺键构建及酰胺与多肽合成方法相比，本发明具有以下有益效果：

1、本发明酰胺键构建方法中缩合剂使用量少，新合成缩合剂的制备方法简单，且缩合剂本身安全无味易储存，相比其他类型的缩合剂具有更好的原子经济性。

2、本发明酰胺键构建方法反应时间仅需数秒至十分钟，极大地缩短了酰胺或多肽合成时间。

3、本发明酰胺键构建反应在有机溶剂，以及有机溶剂与水的混合溶液中均可发生，提供了一种在有机相或有机相-水相的双相体系中高效合成酰胺或多肽的方法。

4、本发明构建酰胺键的方法可以同时用于酰胺和多肽的液相或固相快速合成，为酰胺和多肽的合成提供了不同的路径。

5、本发明酰胺键构建反应在有机相-水相的双相体系，以及不添加碱的条件下也能快速发生，这为对碱敏感的生物体系中的酰胺键构建反应提供了一种温和可行的路径。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明酰胺键的构建方法及其在酰胺和多肽合成中的应用进行详细说明，该实施例不应当对本发明的实施和保护范围构成任何限定。

本发明实施例中嘧啶类缩合剂4,6-二硫氰基-5-硝基嘧啶参照以下方法制备：

将硫氰酸钾(30mmol,2.9g)分批加入到4,6-二氯-5-硝基嘧啶(10mmol,1.9g)的冰乙酸(10ml)溶液中，搅拌至大量固体析出后将100ml冰水加入到反应体系中，过滤，滤饼用冰水洗涤并烘干，然后用石油醚或石油醚:乙酸乙酯＝20:1(V:V)的体系洗涤，直至未反应的4,6-二氯-5-硝基嘧啶原料全部除去，最后烘干得到纯的4,6-二硫氰基-5-硝基嘧啶产物，为淡黄色固体。4,6-二硫氰基-5-硝基嘧啶的结构式为：

核磁共振实验数据为：

质谱实验数据为：MS(APCI)found:m/z 239.9648,[M+H]

从核磁和质谱数据可以看出，采用上述方法制备得到了纯净的4,6-二硫氰基-5-硝基嘧啶产物。

以下实施例以4,6-二氯-5-硝基嘧啶和4,6-二硫氰基-5-硝基嘧啶为例对本发明酰胺键的构建方法在酰胺和多肽合成中的应用进行说明。

实施例1

将Fmoc-甘氨酸(0.150mmol)，L-丙氨酸甲酯盐酸盐(0.10mmol)置于干净的25ml反应管(常温)中，加入0.5ml溶有N,N-二异丙基乙胺(0.40mmol)的乙腈溶液搅拌20秒，然后加入0.5ml的4,6-二硫氰基-5-硝基嘧啶(0.14mmol)的乙腈溶液，继续搅拌数20秒后浓缩，柱层析分离得到纯的产物F-moc甘氨酰丙氨酸甲酯1，其分子式为C

HRMS(ESI)found:m/z 405.1439，[M+Na]

实施例2

本实施例中胺组分为L-色氨酸甲酯盐酸盐，其他参数及反应条件同实施例1，分离得到产物Fmoc-甘氨酰色氨酸甲酯2，其分子式为C

产物的结构式及质谱实验数据如下，核磁共振实验数据见表1。

HRMS(ESI)found:m/z 520.1861,[M+Na]

实施例3

本实施例中胺组分为甘氨酸甲酯盐酸盐，其他参数及反应条件同实施例1，分离得到产物Fmoc-甘氨酰甘氨酸甲酯3，其分子式为C

产物的结构式及质谱实验数据如下，核磁共振实验数据见表1。

HRMS(ESI)found:m/z 391.1281,[M+Na]

实施例4

本实施例中胺组分为L-异亮氨酸甲酯盐酸盐，其他参数及反应条件同实施例1，分离得到产物Fmoc-甘氨酰异亮氨酸甲酯4，其分子式为C

HRMS(ESI)found:m/z 447.1908,[M+Na]

实施例5

本实施例中胺组分为L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐，其他参数及反应条件同实施例1，分离得到产物Fmoc-甘氨酰苯丙氨酸甲酯5，其分子式为C

HRMS(ESI)found:m/z 481.1750,[M+Na]

实施例6

本实施例中胺组分为L-酪氨酸甲酯盐酸盐，其他参数及反应条件同实施例1，分离得到产物Fmoc-甘氨酰酪氨酸甲酯6，其分子式为C

产物的结构式及质谱实验数据如下，核磁共振实验数据见表1。

HRMS(ESI)found:m/z 497.1694,[M+Na]

实施例7

本实施例中胺组分为L-丝氨酸甲酯盐酸盐，其他参数及反应条件同实施例1，分离得到产物Fmoc-甘氨酰丝氨酸甲酯7，其分子式为C

产物的结构式及质谱实验数据如下，核磁共振实验数据见表1。

HRMS(ESI)found:m/z 421.1383,[M+Na]

实施例8

本实施例中胺组分为L-亮氨酸甲酯盐酸盐，其他参数及反应条件同实施例1，分离得到产物Fmoc-甘氨酰亮氨酸甲酯8，其分子式为C

产物的结构式及质谱实验数据如下，核磁共振实验数据见表1。

HRMS(ESI)found:m/z 447.1908,[M+Na]

实施例9

本实施例中胺组分为L-脯氨酸甲酯盐酸盐，其他参数及反应条件同实施例1，分离得到产物Fmoc-甘氨酰脯氨酸甲酯9，其分子式为C

产物的结构式及质谱实验数据如下，核磁共振实验数据见表1。

HRMS(ESI)found:m/z 431.1591,[M+Na]

实施例10

本实施例中羧酸组分为Fmoc-L-缬氨酸，其他参数及反应条件同实施例1，分离得到产物Fmoc-缬氨酰丙氨酸甲酯10，其分子式为C

HRMS(ESI)found:m/z 447.1909,[M+Na]

实施例11

本实施例中羧酸组分为Fmoc-L-甲硫氨酸，其他参数及反应条件同实施例1，分离得到产物Fmoc-甲硫氨酰丙氨酸甲酯11，其分子式为C

产物的结构式及质谱实验数据如下，核磁共振实验数据见表1。

HRMS(ESI)found:m/z 479.1632,[M+Na]

实施例12

本实施例中羧酸组分为Fmoc-O-叔丁基-L-谷氨酸，其他参数及反应条件同实施例1，分离得到产物N-Fmoc-O-

HRMS(ESI)found:m/z,533.2272,[M+Na]

实施例13

本实施例中羧酸组分为Fmoc-N-ε-

HRMS(ESI)found:m/z 576.2701,[M+Na]

实施例14

本实施例中羧酸组分为Fmoc-L-天冬氨酸beta-叔丁酯，其他参数及反应条件同实施例1，分离得到产物Fmoc-β-O-

HRMS(ESI)found:m/z 519.2122,[M+Na]

实施例15

本实施例中羧酸组分为Fmoc-N-三苯甲基-L-谷氨酰胺，其他参数及反应条件同实施例1，分离得到产物Fmoc-N-三苯甲基-L-谷氨酰胺酰丙氨酸甲酯15，其分子式为C

HRMS(ESI)found:m/z 718.2895,[M+Na]

实施例16

本实施例中羧酸组分为Fmoc-O-叔丁基-L-苏氨酸，其他参数及反应条件同实施例1，分离得到产物Fmoc-O-tBu-L-苏氨酰丙氨酸甲酯16，其分子式为C

HRMS(ESI)found:m/z 505.2333,[M+Na]

实施例17

本实施例中羧酸组分为Fmoc-N'-三苯甲基-L-组氨酸，其他参数及反应条件同实施例1，分离得到产物Fmoc-N'-三苯甲基-L-组氨酰丙氨酸甲酯17，其分子式为C

HRMS(ESI)found:m/z 705.3081,[M+H]

实施例18

本实施例中羧酸组分为Fmoc-Pbf-L-精氨酸，其他参数及反应条件同实施例1，分离得到产物Fmoc-Pbf-L-精氨酰丙氨酸甲酯18，其分子式为C

HRMS(ESI)found:m/z 756.3030,[M+Na]

实施例19

本实施例中羧酸组分为Fmoc-N-三苯甲基-L-天冬酰胺，其他参数及反应条件同实施例1，分离得到产物Fmoc-N-三苯甲基-L-天冬酰胺酰丙氨酸甲酯19，其分子式为C

HRMS(ESI)found:m/z 704.2720,[M+Na]

实施例20

本实施例中羧酸组分为Fmoc-S-三苯甲基-L-半胱氨酸，其他参数及反应条件同实施例1，分离得到产物Fmoc-S-三苯甲基-L-半胱氨酰丙氨酸甲酯20，其分子式为C

HRMS(ESI)found:m/z 693.2402,[M+Na]

实施例21

本实施例中羧酸组分为Fmoc-O-叔丁基-L-丝氨酸，其他参数及反应条件同实施例1，分离得到产物Fmoc-O-叔丁基-L-丝氨酰丙氨酸甲酯21，其分子式为C

HRMS(ESI)found:m/z 262.1201,[M+Na]

实施例22

将Fmoc-甘氨酸(0.150mmol)，脱氢枞胺(0.10mmol)置于干净的25ml反应管(常温)中，加入0.5ml溶有N,N-二异丙基乙胺(0.30mmol)的乙腈溶液搅拌10秒，然后加入0.5ml的4,6-二硫氰基-5-硝基嘧啶(0.14mmol)的乙腈溶液，继续搅拌20秒后浓缩，柱层析分离得到纯的产物Fmoc-甘氨酰脱氢枞胺22，其分子式为C

HRMS(ESI)found:m/z 587.3248,[M+Na]

实施例23

本实施例中羧酸组分为2-萘乙酸，其他参数及反应条件同实施例1，分离得到产物2-萘乙酰丙氨酸甲酯23，其分子式为C

HRMS(ESI)found:m/z 294.1107,[M+Na]

实施例24

本实施例中羧酸组分为吲哚-3-乙酸，其他参数及反应条件同实施例1，分离得到产物吲哚-3-乙酰丙氨酸甲酯24，其分子式为C

HRMS(ESI)found:m/z 283.1064,[M+Na]

实施例25

本实施例中羧酸组分为2-氟-苯乙酸，有机溶剂为二氯甲烷，其他参数及反应条件同实施例1，分离得到产物2-氟-苯乙酰丙氨酸甲酯25，其分子式为C

HRMS(ESI)found:m/z 262.0859,[M+Na]

实施例26

本实施例中羧酸组分为2-萘乙酸，胺组分为苯乙胺，有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，其他参数及反应条件同实施例22，分离得到产物2-萘乙酰苯乙胺26，其分子式为C

HRMS(ESI)found:m/z 312.1361,[M+Na]

实施例27

本实施例中羧酸组分为2-萘乙酸，胺组分为二苄胺，其他参数及反应条件同实施例22，分离得到产物2-萘乙酰二苄胺27，其分子式为C

产物的结构式及质谱实验数据如下，核磁共振实验数据见表1。

HRMS(ESI)found:m/z 388.1675,[M+Na]

实施例28

本实施例中胺组分为4-甲氧基苯胺，其他参数及反应条件同实施例22，分离得到产物Fmoc-甘氨酰-4-甲氧基苯胺28，其分子式为C

产物的结构式及质谱实验数据如下，核磁共振实验数据见表1。

HRMS(ESI)found:m/z 425.1482,[M+Na]

实施例29

本实施例中羧酸组分为苯甲酸，胺组分为苯乙胺，有机溶剂为四氢呋喃，其他参数及反应条件同实施例22，分离得到产物苯甲酰苯乙胺29，其分子式为C

HRMS(ESI)found:m/z 248.1053,[M+Na]

实施例30

将Fmoc-甘氨酸(0.20mmol)，L-丙氨酸甲酯盐酸盐(0.20mmol)，0.14mmol4,6-二硫氰基-5-硝基嘧啶置于干净的25ml反应管(常温)中，加入1ml溶有N,N-二异丙基乙胺(0.40mmol)的乙腈:水＝1:1(V:V)的混合溶液搅拌50秒，柱层析分离得到纯的产物Fmoc甘氨酰丙氨酸甲酯1，产物收率52％。产物名称、分子式，以及产物的结构式、质谱实验数据及核磁共振实验数据同实施例1。

实施例31

本实施例中嘧啶类缩合剂为0.15mmol的4,6-二氯-5-硝基嘧啶，其他参数及反应条件同实施例1，产物收率84％。

产物Fmoc甘氨酰丙氨酸甲酯1分子式、结构式、质谱实验数据和核磁共振实验数据同实施例1。

实施例32

本实施例中嘧啶类缩合剂为0.11mmol的4,6-二氯-5-氰基嘧啶，其他参数及反应条件同实施例1，产物收率75％。

产物Fmoc甘氨酰丙氨酸甲酯1分子式、结构式、质谱实验数据和核磁共振实验数据同实施例1。

实施例33

本实施例中反应管置于-40℃的环境中，其他参数及反应条件同实施例1，产物收率94％。

产物Fmoc甘氨酰丙氨酸甲酯1分子式、结构式、质谱实验数据和核磁共振实验数据同实施例1。

实施例34

将Fmoc-L-苯丙氨酸(3mmol)，L-色氨酸甲酯盐酸盐(3.6mmol)加入干净的100ml圆底烧瓶中，再加入30ml溶有12mmol N,N-二异丙基乙胺的乙腈溶液搅拌30秒，然后将4,6-二硫氰基-5-硝基嘧啶(4.0mmol)加入体系中，搅拌15秒后浓缩，柱层析得到纯的产物Fmoc-苯丙胺酰色氨酸甲酯34，其分子式为C

HRMS(ESI)found:m/z 610.2322,[M+Na]

实施例35

将苯乙酸(0.150mmol)，对甲氧基苯胺(0.10mmol)加入干净的25ml反应管中(40℃)，再加入0.5ml溶有0.60mmolN-甲基吗啉的乙腈溶液搅拌30秒，然后将0.5ml的4,6-二硫氰基-5-硝基嘧啶(0.14mmol)的乙腈溶液加入体系中，继续搅拌15秒后浓缩，柱层析得到纯的产物苯乙酰-4-甲氧基苯胺35，其分子式为C

HRMS(ESI)found:m/z 264.1007,[M+Na]

实施例36

将1-萘甲酸(0.150mmol)，苯乙胺(0.10mmol)加入干净的25ml反应管(常温)中，再加入0.5ml溶有0.60mmol三乙胺的乙腈溶液搅拌20秒，然后将0.5ml的4,6-二硫氰基-5-硝基嘧啶(0.14mmol)的乙腈溶液加入体系中，继续搅拌20秒钟浓缩，柱层析得到纯的产物1-萘甲酰苯乙胺36，其分子式为C

HRMS(ESI)found:m/z 298.1206,[M+Na]+calcd.for C

实施例37

将肉桂酸(0.150mmol)，苯乙胺(0.10mmol)加入干净的25ml反应管(-20℃)中，再加入0.5ml溶有0.60mmol三乙烯二胺的乙腈溶液搅拌25秒，然后将0.5ml的4,6-二硫氰基-5-硝基嘧啶(0.14mmol)的乙腈溶液加入体系中，搅拌25秒后浓缩，柱层析得到纯的产物肉桂酰苯乙胺37，其分子式为C

HRMS(ESI)found:m/z 274.1206,[M+Na]+calcd.for C

实施例38

将苯乙酸(0.150mmol)，1-萘胺(0.10mmol)加入干净的25ml反应管中，再加入0.5ml溶有0.60mmol三乙烯二胺的乙腈溶液搅拌30秒，然后将0.5ml的4,6-二硫氰基-5-硝基嘧啶(0.14mmol)的乙腈溶液加入体系中，搅拌20秒后浓缩，柱层析得到纯的产物，苯乙酰-1-萘胺38，其分子式为C

HRMS(ESI)found:m/z 284.1046,[M+Na]+calcd.for C

实施例39

将苯甲酸(0.150mmol)，对甲氧基苯胺(0.10mmol)加入干净的25ml反应管(-30℃)中，再加入0.5ml溶有0.60mmol三乙烯二胺的乙腈溶液搅拌15秒，然后将0.5ml的4,6-二硫氰基-5-硝基嘧啶(0.14mmol)的乙腈溶液加入体系中，搅拌15秒后浓缩，柱层析得到纯的产物苯甲酰-4-甲氧基-苯胺39，其分子式为C

HRMS(ESI)found:m/z 250.0838,[M+Na]+calcd.for C

实施例40

在干净的25ml反应管中加入Fmoc-甘氨酸(0.20mmol)，脱氢枞胺(0.10mmol)和4ml乙腈:水＝1:1的混合溶液，搅拌50秒后加入4,6-二硫氰基-5-硝基嘧啶(0.14mmol)，反应体系经过浓缩并柱层析得到纯的产物Fmoc-甘氨酰脱氢枞胺22，收率26％。产物的名称、分子式，以及结构式、核磁共振实验数据和质谱实验数据与实施例22相同。

实施例41

在干净的25ml反应管中加入Fmoc-甘氨酸(0.150mmol)，L-色氨酸甲酯盐酸盐(0.10mmol),N,N-二异丙基乙胺(0.40mmol)和1ml乙腈:水＝1:1的混合溶液，搅拌20秒后加入4,6-二硫氰基-5-硝基嘧啶(0.14mmol)，反应体系经过浓缩并柱层析得到纯的产物Fmoc-甘氨酰色氨酸甲酯2，收率64％。产物的名称、分子式，以及结构式、核磁共振实验数据和质谱实验数据与实施例2相同。

实施例42

本实施例中胺组分为L-异亮氨酸甲酯盐酸盐，其他参数及反应条件同实施例41，收率57％。产物Fmoc-甘氨酰异亮氨酸甲酯4分子式、结构式、核磁共振实验数据和质谱实验数据与实施例4相同。

实施例43

在干净的25ml反应管中加入2-萘乙酸(0.150mmol)，二苄胺(0.10mmol)和1ml乙腈:水＝1:1的混合溶液，搅拌50秒后加入4,6-二硫氰基-5-硝基嘧啶(0.14mmol)，反应体系经过浓缩并柱层析得到纯的产物2-萘乙酰二苄胺27，收率28％。产物的名称、分子式，以及结构式、核磁共振实验数据和质谱实验数据与实施例27相同。

实施例44

在干净的25ml反应管中加入苯甲酸(0.150mmol)，苯乙胺(0.10mmol)和1ml乙腈:水＝1:1的混合溶液，搅拌50秒后加入4,6-二硫氰基-5-硝基嘧啶(0.14mmol)，反应体系经过浓缩并柱层析得到纯的产物苯甲酰苯乙胺29，收率42％。产物的名称、分子式，以及结构式、核磁共振实验数据和质谱实验数据与实施例29相同。

实施例45：多肽固相合成

称取脱保护的MBHA树脂(胺组分，0.2mmol)和Fmoc-甘氨酸(羧酸组分，0.40mmol)，置于干净的反应管(常温)中，加入含有DIPEA(0.8mmol)的DMF溶液5mL，搅拌反应5min后，加入1mL溶有4,6-二硫氰基-5-硝基嘧啶(0.3mmol)的DMF，继续搅拌反应5min后抽滤洗涤并脱保护，重复以上步骤，得到七肽：谷氨酰-缬氨酰-色氨酰-苯丙氨酰-亮氨酰-半胱氨酰-甘氨酰胺45，HPLC纯化后收率28％。以下是该七肽的结构及质谱实验数据：

HRMS(ESI)found:m/z 874.3883,[M+Na]

实施例46：固相多肽合成

称取脱保护的Rink酰胺树脂(胺组分，0.2mmol)和Fmoc-甘氨酸(羧酸组分，0.40mmol)，置于干净的反应管(常温)中，加入含有DIPEA(0.8mmol)的DCM溶液5ml，搅拌反应30秒后，加入1mL溶有4,6-二硫氰基-5-硝基嘧啶(0.4mmol)的DCM，继续搅拌反应2min后抽滤洗涤并脱保护，重复以上步骤，得到六肽：谷氨酰-谷氨酰-苯丙氨酰-丙氨酰-色氨酰-甘氨酰胺46，HPLC纯化后收率35％。以下是该六肽的结构及质谱实验数据：

HRMS(ESI)found:m/z 759.3079,[M+Na]

表1本发明实施例合成产物的NMR数据

以上所述的实施例仅是对本发明的优先实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围。