酮的直接α-亚甲基化方法

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年11月20日提交的欧洲申请号18306532.5的优先权，出于所有目的将所述申请的全部内容通过援引方式并入本申请。

技术领域

本发明涉及一种用于制备α-亚甲基酮的方法，该方法包括使酮与甲醛反应的步骤。

背景技术

通常将含有α,β-不饱和羰基官能度的分子用作一系列化学转化的底物，这些化学转化包括亲核共轭加成、迈克尔加成、森田-贝里斯-希尔曼反应、狄尔斯-阿尔德反应、以及若干其他有机催化反应。α-亚甲基部分在大量具有生物活性的天然产物中的存在也增加了其重要性。使用甲醛作为亲电配偶子(electrophilic partner)的α-亚甲基化反应已经引起了关注，因为该反应通常是一种用于将简单的羰基化合物转化为它们对应的α,β-不饱和衍生物的原子经济的方法。

已经开发了若干种用于羰基化合物的α-亚甲基化的方法。在J.L.Roberts等人在Tetrahedron Letters[四面体快报]第19期,第1621-1624页,1977中描述的早期方法中，使用甲醛的酮化合物的亚甲基化依赖于两步化学转化法：首先，曼尼希缩合反应提供胺中间体，将该胺中间体分离，并且然后在第二步中进行季铵化以得到季铵衍生物，该季铵衍生物可以在碱性条件下容易进行消除反应以得到希望的α,β-不饱和酮产物以及副产物胺。

J.L.Gras在Tetrahedron Letters[四面体快报]第24期,第2111-2114页,1978中报告了首个实现酮的亚甲基化的“一锅”法。酮与s-三噁烷的反应通过N-甲基苯胺和三氟乙酸介导。

A.Bugarin等人在Chem.Commun[化学通讯],46,1715-1717,2010中描述了苯乙酮与多聚甲醛在三氟乙酸二异丙基铵存在下的α-亚甲基化。尽管用这种催化剂可以获得良好的产率，但是需要相对于酮等摩尔量的催化剂。

因此，仍然需要进一步改进酮与甲醛的直接亚甲基化。例如，希望的是具有此种可用的亚甲基化方法：该方法需要较少的催化剂并且因此更环境友好且成本更低。

发明内容

本发明的诸位发明人现在已经发现酮与甲醛之间的亚甲基化反应可以通过廉价的、生物基的且容易获得的包含至少一种酸官能团和至少一种胺官能团的有机化合物进行催化。因此本发明涉及一种用于制备α-亚甲基酮的方法，该方法包括使酮与甲醛在催化剂的存在下反应的步骤，该催化剂是包含至少一种酸官能团(或其对应的盐、酯或酰胺)和至少一种胺官能团(或对应的铵盐)的有机化合物或其两性离子。

本发明的方法的优点是该催化剂能够以相当低的催化剂负载量(例如基于酮的量仅10mol％)催化该反应。因此，不再需要如现有技术方法中的催化剂的化学计量。

具体实施方式

本发明涉及一种用于制备α-亚甲基酮的方法，该方法包括使酮与甲醛在催化剂的存在下反应的步骤，该催化剂是包含至少一种酸官能团(或其对应的盐、酯或酰胺)和至少一种胺官能团(或对应的铵盐)的有机化合物或其两性离子。在这一方法中，该催化剂催化酮与甲醛之间的反应。

亚甲基化反应通过以下通用反应方案例示：

其中R和R’可以如下所述进行定义并且“催化剂(cat.)”是催化剂(catalyst)。

酮可以是任何可以与甲醛反应以获得α-亚甲基酮的酮。因此，酮必须带有至少一个紧挨着羰基部分的甲基或亚甲基部分。

在一个实施例中，在本发明的方法中使用的酮具有化学通式(I)

其中R是可以被一个或多个杂原子和/或一个或多个含有基团的杂原子中断的和/或可以被一个或多个官能团取代的烃基，并且

R’是H或可以被一个或多个杂原子和/或一个或多个含有基团的杂原子中断的和/或可以被一个或多个官能团取代的烃基，

其中R和R’与-C(O)-CH

在上式(I)中，残基R和R’不受特别限制，因为酮与甲醛之间的反应发生在-CH

例如，R和R’独立地可以包含1至30个碳原子、优选地1至20个碳原子，如1至12个碳原子。特别地：

-R和R’独立地可以是包含1至30个碳原子、优选地1至20个碳原子如1至12个碳原子的烃基本身(意味着未被中断并且未被取代)；

-R和R’独立地还可以是包含1至30个碳原子、优选地1至20个碳原子如1至12个碳原子的残基，该残基存在于被一个或多个杂原子和/或一个或多个含有基团的杂原子中断的和/或被一个或多个官能团取代的烃基中。

烃基可以被一个或多个杂原子和/或一个或多个含有基团的杂原子中断。杂原子可以例如选自N、O、S和P。作为一个或多个含有基团的杂原子的实例，可以提及：羰基-C＝O-、羧基-(C＝O)O-、羧酰胺基-(C＝O)N、碳酸酯基-O(C＝O)O-、氨基甲酸酯基-O(C＝O)N、脲基N(C＝O)N、亚砜基-(S＝O)-、砜基-(SO

每个烃基可以被一个或多个官能团取代，这些官能团可以例如选自卤素、羟基、羰基、羧基、酯基、胺基、酰胺基、酰亚胺基、氰酸酯基、异氰酸酯基、硝基、磺酰基、硫氰酸酯基、异硫氰酸酯基、和磷酸酯基。任何官能团可以位于烃残基的任何位置，并且例如在羰基或酯基的情况下，可以中断该烃残基。

合适的烃基例如是可以为直链或支链的烷基，可以为直链或支链的烯基，可以为直链或支链的炔基，环烷基和芳基、特别是苯基。也可能是这些基团的组合，例如像直链和环状基团的组合，如烷基芳基、烷基-环烷基、芳基烷基和环烷基-芳基。R和R’独立地可以选自此类合适的烃基本身，以及选自此类被一个或多个杂原子和/或一个或多个含有基团的杂原子中断的和/或被一个或多个官能团取代的合适的烃基。

对于R而言合适的残基例如是苯基，卤素取代的苯基如氟苯基、氯苯基、溴苯基和碘苯基，烷氧基苯基如C

R’可以例如是H或以上对于R所述的优选实施例中的任何一者，其中R和R’可以彼此独立地选择。在某些实施例中，R’是H或C

在一个实施例中，上式(I)中的R和R’与-C(O)-CH

包含此种环的酮例如是环戊酮、环己酮、环庚酮、3,3,5,5-四甲基环己酮、3,4-二氢-2H-萘-1-酮以及2,3-二氢-4-苯并吡喃酮。

如果选择的R使得酮中的羰基部分附接至第二个-CH

在本发明的方法中，可以采用一种单一的酮或两种或更多种不同的酮的混合物。

在本发明的方法的一个实施例中，反应在附加酸的存在下进行。除了催化剂之外还存在这种附加酸，并且该附加酸不同于这种有机化合物。已经发现此种附加酸增加了催化剂的催化活性。合适的附加酸(further acid)可以具有等于或小于反应中使用的催化剂的酸官能团的pK

附加酸可以是有机酸或无机酸，优选的是无机酸。合适的无机酸的实例是HCl、HBr、HI、H

作为本发明的方法中的催化剂，可以采用任何具有至少一种酸官能团(或其对应的盐、酯或酰胺)和至少一种胺官能团(或对应的铵盐)的有机化合物。由于该有机化合物在同一分子中具有至少一种酸官能团和至少一种胺官能团，其可以作为两性离子存在。此种两性离子在以下反应方案中例示，该反应方案示出了氨基酸作为本发明中使用的有机化合物的一种可能的实例：

在这个反应方案的左侧，示出了包含羰基(酸官能团)和胺官能团的有机化合物。右侧的互变异构体是其对应的两性离子。

旨在在本发明的上下文中，任何具有酸官能团和胺官能团的有机化合物包括其两性离子。

在此种化合物中，氨基官能团可以是任何已知的胺基、特别是伯胺或仲胺。酸官能团可以是任何已知的酸基团，如羧酸、磺酸或膦酸。优选的是羧酸残基。例如，催化剂可以是具有通式(II)的化合物

其中R

X是酸官能团或对应的盐、酯或酰胺，并且

L是连接基，其在N与X之间具有1至6个原子，

其中R

或其两性离子。

催化剂中的胺官能团还可以呈共轭铵盐的形式，在这种情况下该化合物具有通式(II’)：

其中R

R

连接基L可以是可以被一个或多个杂原子和/或一个或多个含有基团的杂原子中断的和/或被一个或多个官能团取代的二价烃基(如以上对于R定义的，包括其优选实施例)，条件是L在N与X之间具有1至6个原子、优选地1至4个原子、更优选地1至3个原子并且最优选地在N与X之间具有1或2个、特别是1个原子。在N与X之间的原子优选地是碳原子，但是还可以包括杂原子，如O、N、P和S。除了在N与X之间的原子之外，连接基L可以具有另外的原子、特别是碳原子和杂原子如O、N、P和S。

还可能的是，L形成或含有桥连N和X的环。在这种情况下，在N与X之间的原子数目被定义为在N与X之间的可能连接中任一种的最低原子数目。例如，如果L是1,3-环己烷残基，则在N与X之间的一种连接具有3个原子，而另一种连接具有5个原子，并且因此，在化合物(ii)的定义中，L在N与X之间具有3个原子。

如果R

在具有式(II)或(II’)的化合物中，X是任何酸官能团，如羧酸、磺酸和膦酸。优选的是羧酸残基。

在一个实施例中，催化剂具有化学通式(III)

其中R

R

n是1至6、优选地1至4、更优选地1或2、最优选地1的整数，

其中R

或其两性离子。

对于具有上式(II)的化合物，具有式(III)的催化剂中的胺官能团还可以呈铵盐的形式。在这种情况下，该化合物具有通式(III’)：

其中R

在一个实施例中，R

R

如果n大于1，则优选的是碳原子中仅一个带有除H之外的取代基R

催化剂可以含有一种或多种氨基官能团和一种或多种酸官能团。

如果适用的话，该有机化合物催化剂可以作为单一对映异构体或消旋混合物使用。

合适的催化剂的盐例如是碱金属或碱土金属盐、特别是碱金属盐，如钠盐和钾盐。在催化剂使其胺官能团质子化并且催化剂是阳离子的情况下，合适的催化剂的盐例如是氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐等。

该催化剂可以是氨基酸，如天然氨基酸。

合适的催化剂的实例是甘氨酸、缬氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、脯氨酸、肌氨酸、β-丙氨酸、苯丙氨酸、氨基甲基膦酸、牛磺酸、甲基丙氨酸、异亮氨酸和叔亮氨酸。优选的氨基酸是缬氨酸、脯氨酸、β-丙氨酸、甘氨酸和甲基丙氨酸，更优选地缬氨酸、β-丙氨酸、甘氨酸和甲基丙氨酸。

本发明方法中的反应可以在溶剂的存在下进行。此种溶剂虽然不受特别限制但是不应干扰亚甲基化反应。合适的溶剂特别地是有机溶剂，如DMSO，THF，甲基-THF，乙酸乙酯，甲苯，苯，丙酮，二甲基甲酰胺，乙腈，醇如甲醇、乙醇和异丙醇，卤代溶剂特别是氯代溶剂如二氯甲烷和氯仿，以及除带有紧挨着羰基的-CH

反应物，即反应混合物中的酮和甲醛、催化剂以及附加酸(如存在)的浓度不受特别限制，并且可以由本领域技术人员根据需要进行选择。例如，催化剂可以以各自基于酮的量至少1mol％、优选地至少3mol％并且最优选地至少5mol％的量存在。在这一方面，应注意的是，反应可以分批或连续进行。如果反应分批进行，则存在的量还以及以下给出的量和浓度与反应的开始有关。

催化剂量的上限不受限制，但本发明方法的特别优势是不需要以如现有技术的催化剂所需的化学计量使用催化剂。因此，优选例如基于酮的量少于90mol％、优选地少于60mol％、更优选地少于45mol％并且最优选地少于25mol％的低催化剂负载量。

合适的催化剂的量为例如基于酮的量在1mol％至少于90mol％、优选地1mol％至少于60mol％、更优选地1mol％至少于45mol％的范围内、并且最优选地在1mol％至少于25mol％的范围内。可以通过结合以上催化剂的量的下限和上限选择其他合适的范围。

反应混合物中的酮的浓度也可以由本领域技术人员根据需要进行选择。合适的浓度为例如小于5mol/l、优选地小于2mol/l、并且更优选地小于1mol/l，例如像约0.4mol/l。

催化剂与附加酸的摩尔比也不受特别限制并且可以由本领域技术人员根据需要进行选择。例如，催化剂与附加酸的摩尔比可以在0.1至3.0的范围内、优选地在0.1至2.5的范围内、更优选地在0.5至2.0的范围内并且甚至更优选地在0.5至1.5的范围内，如约为1。

在本发明的方法中可以采用呈气态甲醛、甲醛水溶液、三噁烷、或例如多聚甲醛形式的甲醛。存在的甲醛的量不受特别限制并且可以为例如基于酮的量至少150mol％、优选地至少200mol％。

取决于溶剂(如存在)和压力，本发明的方法中的反应可以在任何合适的温度下进行。温度可以例如是在25℃至200℃的范围内、优选地在70℃至130℃的范围内、并且更优选地在80℃至120℃的范围内。

本发明方法中反应的进行时间不受特别限制并且可以根据需要选择。较高的反应温度通常允许较短的反应时间。合适的反应时间为例如至少15分钟、优选地至少30分钟并且更优选地至少60分钟。然而，3小时或5小时以及以上的更长的反应时间(如6小时)也是合适的。

如果通过援引方式并入本申请的任何专利、专利申请、和公开物的披露内容与本申请的说明相冲突到了可能导致术语不清楚的程度，则本说明应该优先。

以下实例以非限制性的说明本发明的方式给出。

实例

实例1

本实例示出了用于苯乙酮的亚甲基化的不同氨基酸催化剂的催化性能的对比(30mol％氨基酸，30mol％HCl

反应在配备有冷凝器和磁力搅拌器的25mL圆底烧瓶中进行。将作为催化剂的待测氨基酸(1.2mmol)和多聚甲醛(0.505g，16.8mmol)溶解于DMSO(10mL)中并且在室温下搅拌该混合物。然后向混合物中添加盐酸水溶液(37wt％)(99μL，1.2mmol)，随后添加苯乙酮(0.481g，4mmol)。然后在搅拌下将反应在80℃下加热5h。通过从反应混合物中回收500μL样品并使用1,2-二氯苯作为内标物(对反应物和产物进行内部校准)借助气相色谱监测反应的进程。

表1示出了底物转化率(TR)、产率(η)、对希望的产物的选择性(S)以及在反应过程中测得的最大选择性(S

表1

表1中的对比实验(最后一条)示出了在不存在氨基酸的情况下，没有产物形成。

实例2

本实例示出了在较高温度下在实例1中选择的最佳候选物的催化性能的对比(30mol％氨基酸，30mol％HCl

反应在配备有冷凝器和磁力搅拌器的50mL圆底烧瓶中进行。将作为催化剂的待测氨基酸(2.4mmol)和多聚甲醛(1.01g，33.6mmol)溶解于DMSO(20mL)中并且在室温下搅拌该混合物。然后添加盐酸水溶液(37wt％)(198μL，2.4mmol)，随后添加苯乙酮(0.962g，8mmol)。然后将反应混合物在搅拌下在100℃下加热直至达到最佳产率(观察到在反应期间产物产率达到最大值)。

通过从反应混合物中回收500μL样品并且使用1,2-二氯苯作为内标物(对反应物和产物进行内部校准)通过气相色谱监测反应的进程。

表2给出了所选的氨基酸获得的最佳产率(η

表2

实例3

反应在配备有冷凝器和磁力搅拌器的50mL圆底烧瓶中进行。

将β-丙氨酸(以给定浓度)和多聚甲醛(以相对于底物的给定化学计量)溶解于DMSO(20mL)中并且然后在室温下搅拌该混合物。向混合物中添加37wt％的盐酸水溶液(以相对于氨基酸的给定化学计量)，随后添加苯乙酮(以给定浓度)。

然后在100℃下搅拌反应直至达到最佳产率。β-丙氨酸、多聚甲醛、盐酸以及苯乙酮的量在研究期间有所调整，以使催化剂负载量最小化的同时优化反应条件。

通过从反应混合物中回收500μL样品并且使用1,2-二氯苯作为内标物(对反应物和产物进行内部校准)通过气相色谱监测反应的进程。

在表3中β-丙氨酸和HCl的“mol％”是相对于苯乙酮的量给出的。甲醛的量“当量”是相对于苯乙酮的量以摩尔当量给出的。从表3中的数据可以看出，氨基酸(β-丙氨酸)与HCl之间的最佳比率为1:1(对比条目4-7)。在对希望的产物保持相似产率的同时，催化剂负载量可以减少至10mol％(相对于底物而言)(对比条目8-11)。升高温度至110℃使产率略微降低。最佳温度是100℃(参见条目12)。将苯乙酮的浓度从0.4mol/L增加至1mol/L对于亚甲基化酮产物的产率也产生了负面影响(条目13)。以顺序的方式(2*2.1当量)进行甲醛的添加并没有显著改善产率(条目14)。然而，在保持相同性能的同时，可以仅用2.1而非4.2当量的CH

还将在最佳条件(条目15)下的体系与目前为止在文献(A.Bugarin等人,Chem.Commun[化学通讯],2010,46,1715-1717)中描述的使用二异丙胺:三氟乙酸作为催化体系(条目18)的最佳催化体系进行对比。当将现有技术的催化剂以10mol％使用，在100℃下搅拌6h00后，仅提供了痕量的产物。

实例4

反应在配备有冷凝器和磁力搅拌器的250mL圆底烧瓶中进行。将β-丙氨酸(0.446g，5mmol)和多聚甲醛(3.153g，105mmol)溶解于DMSO(125mL)中并且在室温下搅拌该混合物。添加37wt％的盐酸水溶液(411μL，5mmol)，随后添加被评估的反应物(50mmol)。然后使反应在100℃下搅拌直至观察到最佳产率。

或者，从反应混合物中回收样品(500μL)并与用作内标物的1,2,4,5-四甲基苯(15mg)混合以进行NMR分析。在CDCl

一旦达到最佳产率，使反应混合物在室温下冷却并且然后使用二异丙醚(6×125mL)或二氯甲烷(在二十三烷酮的情况下)萃取产物。如果通过直接萃取很难萃取出化合物，有时也需要在添加了饱和NaCl

结果在表4中报告：

表4

*反应使用20mol％β-丙氨酸-HClaq进行

1-苯基丙-2-烯-1-酮

RMN

1-(4-氟苯基)丙-2-烯-1-酮

RMN

1-(4-氯苯基)丙-2-烯-1-酮

RMN

1-(4-溴苯基)丙-2-烯-1-酮

RMN

1-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮

RMN

1-(对甲苯基)丙-2-烯-1-酮

RMN

1-(邻甲苯基)丙-2-烯-1-酮

RMN

2-亚甲基-1-苯基十二烷-1-酮

RMN

11-亚甲基二十三烷-12-酮

RMN

4,4-二甲基戊-1-烯-3-酮

RMN

5-甲基己-1-烯-3-酮

RMN

壬-1-烯-3-酮

RMN

3-亚甲基辛-2-酮

RMN

4-亚甲基壬-1-烯-3-酮

RMN

2-亚甲基-3-氧代丁酸甲酯

RMN

4-氧代己-5-烯酸甲酯

RMN

3-亚甲基-4-氧代戊酸甲酯

RMN

3-亚甲基-4-氧代己-5-烯酸甲酯

RMN