单位剂型干粉吸入器

技术领域

本发明涉及一种用于口服或鼻腔输送粉末状药物的吸入装置，更具体地涉及一种单位剂型吸入器，其形成为包含用于吸入的一剂药物的泡罩(blister)。

背景技术

通常以胶囊或泡罩的形式预包装单个剂型的干粉配方是常见的。泡罩通常是从延展性箔层压结构冷形成的，并具有可刺穿或可剥离的盖子。在将一定剂型的粉末放入泡罩内之后，盖子通常在泡罩的周围热密封。

如WO2005/037353中公开的，多剂型吸入器包含应在一段时间内使用的具有多种剂型的泡罩条带，因此不需要每次使用时都将泡罩插入装置中。

也有一次只接收一个泡罩的单位剂型装置，例如WO2010/086285。一旦已吸入了泡罩中所含的剂型，患者将泡罩从装置中取出并丢弃。然后插入新的泡罩用于后续剂型。这避免了对条带索引机构的需要，从而大大简化了装置的结构和操作。尽管如此，该装置仍然必须具有几个构件，例如泡罩支撑、穿孔器和吸嘴。

不需要单独的配药装置的一次性剂型也已知，例如EP0404454和DE102014017409。这些需要特定的生产工艺来形成和密封进气口和出气口。

基于传统的泡罩条带生产工艺的一次性剂型也是已知的。WO2014/175815公开了一种吸入器，其主体包括含有粉末和箔的空气通道，该空气通道带有被可移除胶带封闭的进口和出口孔。WO2003/103563公开了一种吸入器，其主体含有粉末，其中形成进气孔和出气孔，以及封盖材料。进口和出口可以通过剥离封盖材料或通过折断主体的一些部分来打开。然而，在这些吸入器中，出气口只是在盖子或主体上的孔，因此它们不是方便用户吸入的形状。

US2013/0291865公开了一种剂型输送装置，其具有壳体，该壳体包括基部和包围剂型和吸嘴(例如管)的盖子。吸嘴可以相对于壳体旋转以在壳体中形成开口。吸嘴旋转地附接到壳体的基部或盖子上，也可以旋转地附接到附加构件上。虽然这提供了专用的吸嘴，但它需要额外的工艺步骤和/或额外的构件来形成可旋转的附件。在另一个实施例中，吸嘴相对于壳体可滑动地移动。这需要吸嘴上的凸片以限制吸嘴相对于基部的运动。

因此，仍然需要一种简单的易于使用且生产成本低廉的单位剂型吸入器。

发明内容

本发明提供了一种非常简单、低成本的单位剂型干粉吸入装置，因为它基于传统的泡罩条带生产工艺并在其上具有用户吸入的管子，所以易于使用且生产成本低廉。相应地在第一方面，本发明提供了一种单位剂型分配器，其形式为包含用于吸入的干粉的泡罩，其中泡罩包括：

·基材，其中形成腔体，其中腔体包括包含粉末的碗状部和通向碗状部的通道；

·通道中的管子，其具有提供出气口和进气口的一些单独的段，其中出气口比进气口距离碗状部更远；

·盖子材料，例如箔或箔层压结构，用于密封腔体；

·至少一个可分离部分，当分离时暴露进气口和出气口；

其中，管子具有平坦的上侧，其与通道顶部齐平。

管子可以具有半圆形的横截面，弯曲的下侧在尺寸和形状上可以与通道相对应，以便通过过盈配合将其保持在通道中。

盖子材料可以连结到管子的平坦上侧。

管子可以纵向分为中央出气口段和两个进气口段，进气口段在中央段的两侧。两个进气口段可以比中央出气口段更进一步延伸到碗状部内。进入碗状部的进气口段的延伸部分的形状可以与碗状部的内表面相匹配。

在可分离部分和泡罩的其余部分之间，单位剂型分配器在基材和/或盖子材料中可以具有一行薄弱部，例如穿孔。在可分离部分和泡罩的其余部分之间，该分配器在基材和/或盖子材料的一个或两个边缘中可以具有缺口。

一对分配器可以连接在一起，以便两个泡罩中的粉末可以同时吸入。多个分配器可以以提供多日粉末供应的条带的形式连接在一起，其中每个分配器可从条带的其余部分分离。

在第二方面，本发明提供了一种根据第一方面的单位剂型分配器的生产工艺，该工艺包括：

·在基材中形成腔体，每个腔体包括碗状部和通向碗状部的通道；

·将粉末灌装入碗状部中；

·放置具有一些单独的段的管子，这些段提供出气口和进入通道的进气口，其中出气口比进气口距离碗状部更远，其中管子具有平坦上侧，其与通道顶部齐平；

·用盖子材料密封腔体；同时或以任意顺序：

·形成可分离部分，当其移除时暴露进气口和出气口，以及

·切割基部和盖子材料以形成单独的分配器，或成对的分配器，

或带有多个分配器的条带。

可以通过在基材和/或盖子材料上形成一行薄弱部来形成可分离部分，该一行薄弱部例如是穿孔部或划痕部。可以通过在基材和/或盖子材料的一侧或两侧边缘形成缺口来形成可分离部分。

该工艺是根据干粉吸入器泡罩条带的标准生产工艺调整的。可以主要用传统材料和现有生产装备实现。它因此提供了一种直接而廉价的简单单位剂型分配器的制造方法。

附图说明

图1显示了生产干粉吸入器的泡罩条带的传统工艺。

图2显示了本发明的工艺。

图3A显示了在使用之前通过图2的工艺生产的分配器。图3B是展开视图。图3C显示了在使用中的分配器。图3D是图3C中沿线A-A的剖面图，图3E是等距图。

图4显示了图3的分配器的变体。

图5A是显示了进一步变体的展开视图。图5B显示了在使用中的分配器。图5C是图5B中沿线B-B的剖面图

图6A显示了一对用于同时管理的分配器。图6B是分配器折叠时的剖面图，以便一个在另一个的顶部。

图7显示了六个分配器的条带。

具体实施方式

图1显示了生产干粉吸入器的泡罩条带的传统工艺。生产线具有成型工具1、两个灌装头2、3和密封工具4。一张基材10从左向右沿着生产线经过。盖子材料11的卷轴5位于第二灌装头3和密封工具4之间。

基材通常是层压结构，包括与药物接触的聚合物层、软回火铝箔层(softtempered aluminium foil layer)和外部聚合物层，如例如WO2006/108876中所述。铝为水分、氧气和光的进入提供屏障，而聚合物有助于箔的粘附并提供与药物接触的相对惰性的层。与药物接触的聚合物层的合适材料包括聚氯乙烯(PVC)、聚丙烯(PP)和聚乙烯(PE)。与药物接触的聚合物层通常是30μm厚度的PVC。然而，在需要更硬或更灵活的层压结构的位置，可以使用较厚或较薄的层，例如60μm或15μm。软回火铝是易延展的，以便于它可以冷成型为泡罩形状。它通常是45μm厚。外部聚合物层为层压结构提供了额外的强度和韧性，通常由定向聚酰胺(oPA)制成，通常为25μm厚。

盖子材料通常是箔或箔层压结构，优选地包括热密封漆、硬轧制铝层和底漆的顶层，如WO2006/108876中所述。热密封漆在密封期间连结到基础层压结构的接触药物的聚合物层，以提供围绕腔体顶部的密封。如果基材中与药物接触的聚合物层是PE，则盖子材料上的热封漆可以用额外的PE层代替。热封时，两层PE相互熔化和焊接。铝层通常是硬轧制的，厚度为20-30μm。底漆有利于在条带上的印刷，例如剂型编号。

一层基材10首先经过成型站，在成型站处，通过向下移动成型工具1的上部1a使基材压在上部1a和下部1b之间，从而其被冷成型，以形成成排的泡罩腔12。然后成型的基材片在灌装站2、3下方经过。每个灌装站将经测量量的粉末分配到一排腔体中。两个灌装站以奇数个泡罩间距(即在基材片的纵向上相邻的泡罩腔中心之间的距离)隔开，基材片在每个步骤中以两个泡罩间距前进。因此，第一灌装站灌装奇数排13，第二灌装站灌装偶数排14的泡罩腔。实际上，可以有更多的灌装站(例如6个)，在这种情况下，基材片在每个步骤中以6个泡罩间距前进。接下来，从基材片顶部的卷轴5分配盖子材料11，密封工具4在每个腔体周围的区域中将基材和盖子材料一起加热和压缩，以形成热密封。随着其前进，刀具(未显示)将成型、灌装和密封的泡罩片纵向切割成泡罩条带18，也可横向切割到所需长度。

图2说明了本发明的工艺。腔体在基材片10中以与传统工艺相同的方式形成，但形状不同。除了用于分配粉末20的碗状部21外，腔体还具有通道22，通道的一端通向碗状部。管子33从盒子(magazine)放置入通道22。尽管图2显示了在粉末20已灌装到碗状部21之后将管子33放置入通道22，但这些步骤可以同时或以任意顺序发生。在粉末20灌装入碗状部21之前将管子33放置入通道22，其优点是避免了粉末被困在管子下方的任何可能性。然后以与传统工艺相同的方式用盖子材料11密封腔体。盖子材料也可以连结到管子的顶面。最后，该片被切成单独的分配器或分配器条带。分配器可以被切割以形成所需的形状，例如带有可分离的凸片26，如图3A所示。一条薄弱部27，通常由盖子和/或基材上的穿孔部或划痕部提供，和/或在一个或两个边缘上的缺口可以形成在凸片和泡罩的其余部分之间，以方便凸片的移除。一行薄弱部的位置可以由盖子材料上印刷的线来示出。类似地，可以在条带中的每个分配器之间提供一行薄弱部(如图7所示)，以便可以根据需要分离单个分配器。

由于该工艺是基于生产干粉吸入器泡罩条带的标准工艺并据此进行了调整，所以可以主要使用传统材料和现有生产装备来实现。它因此提供了一种简单而廉价的单位剂型分配器的制造方法。

图3A-3E显示了由图2的工艺生产的泡罩，且是在它已从板上切割出来之后形成单独的分配器。图3A从上方显示了泡罩，为了展示而移除了盖子，因此粉末20和管子33分别在碗状部21和通道22中可见。图3B是泡罩构件的展开视图，即基部10、管子33和盖子11(但没有粉末)。泡罩的基部具有用于形成碗状部21的主体部分24、颈部25和可分离的部分、凸片26。通道22从碗状部21沿颈部25延伸并进入可分离部分26。在颈部25和凸片26之间的盖子中形成一行穿孔27，在基部中形成相应的一行穿孔27a。

为了制备用于输送一种药物剂型的泡罩，用户撕下凸片26以暴露管子33，从而暴露进气口和出气口。图3C显示了已撕下凸片26之后的图3A的泡罩(为了展示而移除了盖子，因此粉末20和管子33是可见的)，图3E是等距视图。由于通道22和管子33延伸到凸片26中，所以凸片26已被移除，管子33突出到颈部25之外。然后可以使用泡罩。管子纵向分为三段，中央出气口段39(用户通过该中央出气口段吸入)，以及两个进气口段38a、38b，在两侧各一段。

图3D是图3C中沿线A-A的剖面图，盖子11已就位。管子33的平坦上侧34与盖子11相邻。弯曲的下侧在尺寸和形状上与通道22相对应以便通过过盈配合将其保持在通道22中。因此管子33一般具有半圆形横截面。

本文中使用的词语“管子”不是指圆形横截面和单个通路的管。根据本发明的管子可以是有平坦上侧的任何形状(例如半圆形横截面)并且具有两个或更多提供空气进口/出口的通路，如本文所述的实施例所示。

当用户在出气口39的暴露端吸气时，空气流入进气口38a、38b(如图3C中的箭头所示)。中央出气口段39突出在进气口段38a、38b之外，以便用户的嘴唇不阻塞进气口38a、38b。空气进入碗状部21，在那里使粉末20雾化。雾化的粉末然后通过出气口流出并进入用户的肺部。

管子33的上侧是平坦的且与通道32齐平。这样的好处是，盖子箔可以形成管子的整个平坦的上表面以及基部的密封，这有助于确保管子牢固地保持就位。管子可以因此在其上侧具有热密封漆或由PE制成，以便于以与上述用于基材相同的方式与盖子形成热密封。

在如图4所示的变化例中，进气口段38a、38b比中央出气口段39进一步延伸到碗状部中，以确保空气流经碗状部的中心并使粉末雾化。

图5显示了图4的实施例的变化例，其中进气口段38a、38b的延伸段是弯曲的，以便它们与碗状部的内表面匹配。图5A是基部10、管子33和盖子11的展开视图(但没有粉末)。图5B显示了已分离凸片的泡罩，为了展示而移除了盖子，因此粉末20和管子33是可见的。图5C显示了图5A中沿线B-B的剖面图，但盖子11就位。进气口段38a、38b的形状扩展有助于将管固子保持在适当的位置，使其不能沿通道拔出。

图6显示了设计用于同时输送两个泡罩的内容物的实施例，例如为了输送双倍剂型，或者同时输送两种不同的药物，例如如果两种药物不能一起存储在单个泡罩中。图6A显示了图3所示类型的两个泡罩69a、69b连接在一起。然而，其可以是上述的任何类型的泡罩。为了展示，所示的泡罩移除了盖子，因此粉末60a、60b是可见的。泡罩被切成连接的一对，而不是单独的泡罩。用户撕下凸片66，从而暴露两个管子63a、63b。管子靠得足够近，使得用户可以把两根管子放在其嘴唇之间并吸入。泡罩69a、69b也可以折叠，例如在移除凸片之后，使得一个在另一个的顶部(即盖子11彼此接触)。管子63a、63b由此布置为一个在另一个之上，如图6B的剖面图所示。

分配器可以作为几个(例如六个或十个)泡罩79a-f的条带提供，如图7所示。在图7A中，泡罩均朝向相同的方向；在图7B中，相邻泡罩朝向相反的方向。由于在所示的实施例中，泡罩的主要部分比颈部部分宽，这种交替布置允许更紧密的包装。每个分配器可以从其余的条带上分离，例如通过一行穿孔，因此可以根据需要分离单个分配器。可以在包装中提供若干条分配器，例如以五条形式提供30日的药物供应，每条有六个分配器。

本发明提供了非常简单的单位剂型干粉吸入器。它可以使用现有的生产泡罩的工艺来制造，只需要一个简单的附加构件(管子)，所以它便宜且易于生产。

药物适合吸入给药，例如用于治疗呼吸系统疾病。它可以包括以下几类药物活性物质中的一种或多种：抗胆碱能药、腺苷A2A受体激动剂、β2激动剂、钙阻断剂、IL-13抑制剂、磷酸二酯酶4抑制剂、激酶抑制剂、类固醇、CXCR2、蛋白质、多肽、免疫球蛋白(例如抗Anti-IG-E)、核酸(特别是DNA和RNA)、单克隆抗体、小分子抑制剂和白三烯B4拮抗剂。药物可以包括赋形剂，例如精细赋形剂和/或载体颗粒(例如乳糖)和/或添加剂(例如硬脂酸镁、磷脂或亮氨酸)。

合适的β2激动剂包括沙丁胺醇(柳丁胺醇)，优选硫酸沙丁胺醇；卡莫特罗，优选盐酸卡莫特罗；非诺特罗；福莫特罗；密甲醇，优选盐酸密甲醇；偏丙肾上腺素，优选硫酸偏丙肾上腺素；奥达特罗；丙卡特罗；沙美特罗，优选昔萘酸沙美特罗；特布他林，优选硫酸特布他林；维兰特罗，优选三酸维兰特罗；或者茚达特罗，优选马来酸茚达特罗。

合适的类固醇包括布地奈德；倍氯米松，优选二丙酸倍氯米松；环素耐德；氟替卡松，优选糠酸氟替卡松；或者莫米松，优选糠酸莫米松。

合适的抗胆碱能药物包括：阿克定，优选溴化阿克定；甘铬，优选溴化甘铬；异丙托品，优选溴化异丙托品；氧托溴铵，优选溴化氧托溴铵；噻托溴铵，优选溴化噻托溴铵；尤美利啶铵，优选溴化尤美利啶铵；达罗溴铵；或他利那新。

活性物质可以包括双重或三重组合，例如沙美特罗和丙酸氟替卡松；富马酸布地奈德和福莫特罗脱水；格隆溴铵和马来酸茚达特罗；甘罗罗酯、马来酸吲达卡特罗和糠酸莫米松；糠酸氟替卡松和维兰特罗；维兰特罗和芜地溴铵；糠酸氟替卡松、维兰特罗和溴化乌米替宁。