一种含膦螺旋手性化合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及化工和医药技术领域，具体涉及一种含膦螺旋手性化合物及其制备方法和应用。

背景技术

螺旋手性化合物具有独特的结构和广泛的应用，催化不对称合成螺手性化合物已经成为一个新兴且重要的研究领域。为此，化学家已经开发了过渡金属催化或有机催化的不对称反应，用于合成各种结构多样且复杂的螺手性化合物。然而，这个领域的一些挑战性问题仍然有待解决。首先，连接芳香环的炔烃类型底物是过渡金属催化不对称分子内或分子间[2+2+2]环加成反应最常用的反应底物，合成这类结构复杂的底物本身就具有不小的难度。此外，使用不对称有机催化合成手性螺旋化合物还处在萌芽阶段，现仅有几篇报道展示了不对称有机催化构建螺手性骨架的潜力。另外，报道的有机催化不对称转化也局限于使用手性磷酸和手性胺催化不对称[3+2]或[4+2]环化。但可以肯定的是，不对称有机催化合成螺手性化合物的前景是十分广阔的。目前催化不对称转化合成螺手性化合物的产率和对映选择性常常很低，这也许是因为底物的低活性或者催化剂的催化活性有待提高。因此，这一领域的合成挑战主要包括结构简单且易得的底物范围受限，构建螺手性化合物的有机催化不对称反应类型与数量稀少，螺手性化合物形成过程中控制反应活性和对映选择性的催化体系寥寥无几。因此，发展一类新的方法用于构建螺旋手性化合物，尤其是含膦螺旋手性化合物具有十分重要的研究意义。

发明内容

为了解决现有技术存在的上述不足，本发明的目的是提供一种含膦螺旋手性化合物及其制备方法和应用。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：提供一种含膦螺旋手性化合物，结构通式I或结构通式II及其相应的消旋体、对映体，或其盐、或其晶型：

其中，P为二芳(烷)基膦氧或取代的二芳(烷)基膦氧，二芳(烷)基膦或取代的二芳(烷)基膦，二芳(烷)氧基膦氧或取代的二芳(烷)氧基膦氧，二芳(烷)氧基膦或取代的二芳(烷)氧基膦；R

进一步地，P为二苯基膦氧或取代的二苯基膦氧(取代基团如：卤素，甲基，乙基，丙基，甲氧基，乙氧基，-OPh，苯基，氰基，三氟甲基，硝基，氨基，羟基，呋喃，噻吩)，二吡啶基膦氧，二呋喃基膦氧，二噻吩基膦氧，二甲氧基膦氧，二乙氧基膦氧，二丙氧基膦氧，二苯氧基膦氧，二苯甲氧基膦氧，二甲基膦氧，二乙基膦氧，二丙基膦氧，二丁基膦氧，二苯甲基膦氧，二苯基膦或取代的二苯基膦(取代基团如：甲氧基)，二呋喃基膦，二噻吩基膦，二甲氧基膦，二甲基膦，二乙基膦；

R

进一步地，具体结构式如下：

上述含膦螺旋手性化合物的制备方法，包括以下步骤：

A：将化合物A和化合物B溶于有机溶剂中，再加入碱性物质，在手性季鏻盐催化剂的作用下，反应制得含膦螺旋手性化合物即式I化合物；其合成路线如下：

B：将化合物A和化合物B溶于有机溶剂中，再加入碱性物质和手性季鏻盐催化剂，反应完后加入氧化剂，反应制得含膦螺旋手性化合物即式II化合物；其合成路线如下：

进一步地，有机溶剂为1,4-二氧六环，乙腈，甲醇，乙酸乙酯，四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁基醚，二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，三氯甲烷，甲苯，二甲苯，均三甲苯，氟苯，氯苯，石油醚，正己烷，环己烷和正戊烷中的至少一种。

进一步地，碱性物质为三乙胺，二异丙基乙基胺，碳酸氢钾，碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，磷酸钾，七水合磷酸钾，三水合磷酸钾，氟化钾，氟化铯，醋酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾或氢氧化锂。

进一步地，氧化剂为二氧化锰，醋酸碘苯，氢氧化铜，硝酸铜或DDQ。

进一步地，反应温度为-60～50℃，反应时间为6～72h。

进一步地，手性季鏻盐催化剂为：

其中，化合物Ⅳ中，R

化合物Ⅴ中，R

进一步地，手性季鏻盐催化剂为：

进一步地，手性季鏻盐催化剂Ⅳ的制备方法包括以下步骤：

将手性的三价膦通过wittig反应，一步制得季鏻盐催化剂，合成路线如下：

将三价膦溶于DCM中，加入碘甲烷，室温搅拌3小时，直接浓缩得到产物；或者加入苄溴，甲苯回流2小时，冷却旋干再重结晶得到产物；

其中，R

手性季鏻盐催化剂V的制备方法包括以下步骤：

将手性的三价膦通过wittig反应，一步制得季鏻盐催化剂，合成路线如下：

将三价膦溶于DCM中，加入碘甲烷，室温搅拌3小时，直接浓缩得到产物；或者加入苄溴，甲苯回流2小时，冷却旋干再重结晶得到产物；

其中，R

上述三价膦的制备过程是采用现有技术进行制备。

上述含膦螺旋手性化合物在催化剂或配体合成或不对称催化反应中的应用。

本发明具有以下有益效果：

(1)本发明通过加成、加成/氧化的两种策略，实现了含膦螺旋手性化合物的高效构建，其合成方法简单，条件温和，操作方便，绿色环保。

(2)本发明在合成过程中所用的催化剂是手性季鏻盐催化剂，该类催化剂对空气和水十分稳定，且具有良好的水溶性，对环境友好。

(3)本发明提供的含膦螺旋手性化合物经过几步简单的衍生，能够合成一系列具有催化活性的手性催化剂/配体，在不对称催化和药物合成中具有广阔的前景。

附图说明

图1为实施例2中化合物I-16的单晶结构图。

图2为实施例12中化合物II-77的单晶结构图。

图3为实施例1中化合物I-1的消旋体HPLC谱图。

图4为实施例1中化合物I-1的手性产物HPLC谱图。

图5为实施例2中化合物I-16的消旋体HPLC谱图。

图6为实施例2中化合物I-16的手性产物HPLC谱图。

图7为实施例3中化合物I-58的消旋体HPLC谱图。

图8为实施例3中化合物I-58的手性产物HPLC谱图。

图9为实施例4中化合物I-61的消旋体HPLC谱图。

图10为实施例4中化合物I-61的手性产物HPLC谱图。

图11为实施例5中化合物I-64的消旋体HPLC谱图。

图12为实施例5中化合物I-64的手性产物HPLC谱图。

图13为实施例6中化合物I-77的消旋体HPLC谱图。

图14为实施例6中化合物I-77的手性产物HPLC谱图。

图15为实施例7中化合物II-1的消旋体HPLC谱图。

图16为实施例7中化合物II-1的手性产物HPLC谱图。

图17为实施例8中化合物II-50的消旋体HPLC谱图。

图18为实施例8中化合物II-50的手性产物HPLC谱图。

图19为实施例9中化合物II-58的消旋体HPLC谱图。

图20为实施例9中化合物II-58的手性产物HPLC谱图。

图21为实施例10中化合物II-61的消旋体HPLC谱图。

图22为实施例10中化合物II-61的手性产物HPLC谱图。

图23为实施例11中化合物II-64的消旋体HPLC谱图。

图24为实施例11中化合物II-64的手性产物HPLC谱图。

图25为实施例12中化合物I-77的消旋体HPLC谱图。

图26为实施例12中化合物II-77的手性产物HPLC谱图。

图27为实施例13中化合物II-117的消旋体HPLC谱图。

图28为实施例13中化合物II-117的手性产物HPLC谱图。

具体实施方式

以下所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

实施例1：((1S)-2-硝基-6-苯基-1,2-二氢苯并[5,6]菲[3,4-b]呋喃-1-基)二苯基氧化膦(I-1)的制备：

将48.5mg化合物1a(0.24mmol)和53.3mg化合物1b(0.2mmol)，碳酸铯260.6mg(0.8mmol)，催化剂IV-8(0.004mmol)和10mL乙酸乙酯加入到反应瓶中，搅拌混匀后在室温下反应10h，TLC显示原料1b消耗完全，浓缩柱层析(石油醚/乙酸乙酯，v/v＝1/1)，得到108.8mg产品I-1。

表征数据：92％yield，百色固体，熔点：114.1–117.3℃；

HRMS(ESI)m/z calcd for C

The ee value was92％,t

i-PrOH/hexane,flow rate＝1.0mL/min).

由上述核磁和质谱数据可知，所得产物结构正确。

实施例2

双(3-氯苯基)((1S)-2-硝基-6-苯基-1,2-二氢苯并[5,6]菲[3,4-b]呋喃-1-基)氧化膦(I-16)的制备：其单晶结构见图1。

参照实施例1的合成方法，仅改变底物取代基，反应时间为12h。

表征数据：99％yield，黄色固体，熔点：89.3–93.3℃；

HRMS(ESI)m/z calcd for C

The ee value was 96％,t

实施例3

((1S)-2-硝基-6-苯基-1,2-二氢苯并[5,6]菲[3,4-b]呋喃-1-基)二(噻吩-2-基)氧化膦(I-58)的制备：

参照实施例1的合成方法，仅改变底物取代基，反应时间为12h。

表征数据：88％yield，白色固体，熔点：115.9–120.3℃；

HRMS(ESI)m/z calcd for C

The ee value was 78％,t

实施例4

(1S)-萘-1-基((1S，2-硝基-6-苯基-1,2-二氢苯并[5,6]菲[3,4-b]呋喃-1-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)氧化膦(I-61)的制备：

参照实施例1的合成方法，仅改变底物取代基，反应时间为10h。

表征数据：70％yield，白色固体，熔点：136.3–138.6℃；

HRMS(ESI)m/z calcd for C

The ee value(major)was 97％,t

实施例5

(1S)-2-硝基-6-苯基-1,2-二氢苯并[5,6]菲[3,4-b]呋喃-1-基)膦酸二甲酯(I-64)的制备：

参照实施例1的合成方法，仅是底物取代基及反应条件发生了变化，该制备过程中所用溶剂为氯仿，反应温度为-20℃，反应时间为72h。

表征数据：88％yield，白色固体，熔点：77.1–82.2℃；

HRMS(ESI)m/z calcd for C

The ee value was 92％,t

实施例6

((1S)-6-(4-氯苯基)-2-硝基-1,2-二氢苯并[5,6]菲[3,4-b]呋喃-1-基)双(3,5-二甲氧基苯基)氧化膦(I-77)的制备：

参照实施例1的合成方法，仅改变底物取代基，反应时间为12h。

表征数据：99％yield，白色固体，熔点：108.8–113.6℃；

HRMS(ESI)m/z calcd for C

The ee value was>99％,t

实施例7

(2-硝基-6-苯基苯并[5,6]菲[3,4-b]呋喃-1-基)二苯基氧化膦(II-1)的制备：

将48.5mg化合物1a(0.24mmol)和53.3mg化合物1b(0.2mmol)，碳酸铯260.6mg(0.8mmol)，催化剂IV-8(0.004mmol)和10mL乙酸乙酯加入到反应瓶中，搅拌混匀后在室温下反应10h，TLC显示原料1b消耗完全，过滤后加入二氧化锰(1mmol)反应8h，浓缩柱层析(石油醚/乙酸乙酯，v/v＝1/1)，得到100.2mg产品II-1。

表征数据：85％yield，红色固体，熔点：>320℃；

HRMS(ESI)m/z calcd for C

The ee value was 92％,t

由上述核磁和质谱数据可知，所得产物结构正确。

实施例8

二(萘-2-基)(2-硝基-6-苯基苯并[5,6]菲[3,4-b]呋喃-1-基)氧化膦(II-50)的制备：

参照实施例7的合成方法，仅改变底物取代基，反应时间为16h。

表征数据：89％yield，红色固体，熔点：130.5–133.8℃；

H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.56(d,J＝8.3Hz,1H),8.32–8.19(m,2H),7.89(dd,J＝9.2,1.4Hz,1H),7.87–7.78(m,2H),7.79–7.70(m,2H),7.65–7.36(m,14H),7.32(d,J＝14.7Hz,1H),7.25(t,J＝7.5Hz,1H),7.20–6.99(m,3H),6.51(t,J＝9.4Hz,1H)；

HRMS(ESI)m/z calcd for C

The ee value was>99％,t

实施例9

(2-硝基-6-苯基苯并[5,6]菲[3,4-b]呋喃-1-基)二(噻吩-2-基)氧化膦(II-58)的制备：

参照实施例7的合成方法，仅改变底物取代基，反应时间为12h。

表征数据：73％yield，红色固体，熔点：175.3–178.3℃；

HRMS(ESI)m/z calcd for C

The ee value was78％,t

实施例10

(R)-萘-1-基(2-硝基-6-苯基苯并[5,6]菲[3,4-b]呋喃-1-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)氧化膦(II-61)的制备：

参照实施例7的合成方法，仅改变底物取代基，反应时间为10h。

表征数据：73％yield，红色固体，熔点：165.7–167.3℃；

HRMS(ESI)m/z calcd for C

The ee value(major)was97％,t

实施例11

(2-硝基-6-苯基苯并[5,6]菲[3,4-b]呋喃-1-基)膦酸二甲酯(II-64)的制备：

参照实施例7的合成方法，仅是底物取代基及反应条件发生了变化，该制备过程中所用溶剂为氯仿，反应温度为0℃，反应时间为72h。

表征数据：86％yield，红色固体，熔点：102.7–105.3℃；

HRMS(ESI)m/z calcd for C

The ee value was92％,t

实施例12

(6-(4-氯苯基)-2-硝基苯并[5,6]菲[3,4-b]呋喃-1-基)双(3,5-二甲氧基苯基)氧化膦(II-77)的制备：其单晶结构见图2

参照实施例7的合成方法，仅改变底物取代基，反应时间为12h。

表征数据：82％yield，白色固体，熔点：129.5–131.3℃；

HRMS(ESI)m/z calcd for C

The ee value was>99％,t

实施例13

(双(3,5-二甲氧基苯基)(6-苯基苯并[5,6]菲[3,4-b]呋喃-1-基)氧化膦(II-117)的制备：

将77.3mg化合物77a(0.24mmol)和53.3mg化合物1b(0.2mmol)，碳酸铯260.6mg(0.8mmol)，催化剂IV-8(0.004mmol)和10mL乙酸乙酯加入到反应瓶中，搅拌混匀后在室温下反应10h，TLC显示原料1b消耗完全，过滤后10mLDMF反应8h，浓缩柱层析(石油醚/乙酸乙酯，v/v＝1/1)，得到产品II-117。

表征数据：63％yield，白色固体，熔点：68.4-70.1℃；

HRMS(ESI)m/z calcd for C

The ee value was>99％,t

上述化合物及其制备方法仅仅是本发明列举的一些实例，而本发明保护的剩余化合物及其制备方法可以根据替换原料来完成不同化合物的制备，从而得到不同的化合物。

试验例含膦螺旋手性化合物在催化剂/配体合成及不对称催化中的应用

1.含膦螺旋手性催化剂/配体的合成

向带有磁力搅拌棒的25mL Schlenk管中加入II-117(66.4mg，0.1mmol)，然后通过注射器加入4mL0.1MDIBAL-H/MMTBE(0.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌6小时，TLC显示反应完成。反应完成后，用饱和氯化铵溶液淬灭反应并并用乙酸乙酯萃取三次，合并的有机相用水洗涤三次并干燥浓缩。粗残留物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到目标产物II-124(33.1mg，51％yield，>99％ee)。

采用上述同样的合成方法，仅变换不同的底物，然后可相应得到目标产物II-125、II-126、II-127、II-128、II-129、II-130。

2.含膦螺旋手性催化剂/配体的不对称催化示例

在氩气下向装有[PdCl(C

本发明提供的含膦螺旋手性化合物经过1步简单的衍生，能够合成一系列具有催化活性的螺旋手性膦催化剂/配体，在不对称催化(例如不对称烯丙基取代反应)中具有十分优异的效果。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。