N,N’-二芳基丙烷二酰胺化合物、制备方法及应用

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种N,N’-二芳基丙烷二酰胺化合物、制备方法及应用。

背景技术

酰胺是指氨或胺的N原子上的氢被酰基(-COR)取代，或者羧酸中的羟基被胺基取代后生成的化合物。酰胺是一类非常重要的化合物，广泛存在于生物活性分子和材料中。例如，生命体中的多肽、蛋白质、氨基酸，工业上用的尼龙6、尼龙66、尼龙1010等纤维都是含有酰胺键的化合物。此外，酰胺还是有机合成和药物合成中的一类重要砌块。例如，酰苯胺是制备磺胺药物的中间体。尿素是重要的氮肥及合成树脂的原料。己内酰胺是合成尼龙6的单体。

酰胺化合物根据结构中酰胺键个数的多少可以分为单酰胺，二酰胺及多酰胺类化合物。与单酰胺化合物相比，二酰胺类化合物的研究的相对较少，尽管双酰胺类化合物同样具有十分重要的生物活性和药用成效。例如，具有N,N’-二芳烷酰胺结构的化合物A能有效降低菠菜中叶绿体的析氧速率和抑制分枝杆菌的活性。

N,N’-二芳基丙烷二酰胺是众多二酰胺化合物中的重要一类，具有非常广泛的用途和重要的生物活性，但该类二酰胺化合物的合成还鲜有文献报道。目前的合成方法是利用PCl

该方法的局限性有三点：1)需要两步反应来制备，产率不高；2)羧酸需要转化成酰氯，而酰氯对水和氧气敏感，对反应条件要求较高，操作不方便；3)在酰胺化反应中，需要至少加入二当量的有机碱中和反应生成的HCl，导致该方法原子经济性差，成本较高。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明提供一种N,N’-二芳基丙烷二酰胺化合物、制备方法及其应用，是从简单易得的2-重氮环戊烷-1,3-二酮和芳胺化合物出发，一步制备N,N’-二芳基丙烷二酰胺化合物的新技术。

本发明的目的采用以下技术方案来实现：

第一方面，本发明提供一种N,N’-二芳基丙烷二酰胺化合物，其化学结构通式如式I所示：

其中，R选自烷基、烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、卤素中任意一种。

优选地，所述N,N’-二芳基丙烷二酰胺化合物的化学结构选自以下结构式中的一种：

更优选地，所述的N,N’-二芳基丙烷二酰胺化合物，其化学结构选自以下结构式中的一种：

第二方面，本发明提供一种N,N’-二芳基丙烷二酰胺化合物的制备方法，包括以下步骤：

将式Ⅱ所示化合物、式Ⅲ所示化合物和溶剂混合均匀，在100-220℃下微波15-120min至反应完成，分离得式Ⅰ所示化合物，反应过程如下：

其中，R选自烷基、烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、卤素中任意一种。

优选地，所述式Ⅲ所示化合物为2-重氮环戊烷-1,3-二酮，可按照以下文献方法合成[J.Wang，M.Wang，K.Chen，S.Zha，C.Song，J.Zhu，Org.Lett.，2016，18，1178-1181.]。

优选地，所述式Ⅱ所示化合物的物质的量为式Ⅲ所示化合物的物质的量的y倍，y＝1.0-150，优选为1.1倍。

优选地，所述溶剂为1,1,2,2-四氯乙烷、乙腈、甲苯、1,1,2-三氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、二甲基亚砜和1,4-二氧六环中的至少一种。

其中，所述溶剂仅作为反应介质，因此不需要限定其用量，优选为每毫摩尔(mmol)式Ⅱ所示化合物对应使用0.5mL-30mL。

优选地，所述的反应时间优选为30-40min。

优选地，所述的反应温度优选为160-180℃。

第三方面，本发明提供一种N,N’-二芳基丙烷二酰胺化合物在制备抗分枝杆菌药物中的应用。

本发明的有益效果为：

1、本发明所述N,N’-二芳基丙烷二酰胺化合物的制备方法为一种步骤较为简单、且能高效合成N,N’-二芳基丙烷二酰胺化合物的方法；该方法的原料较为简单，容易制备和购买，底物的普适性广。

2、本发明所述N,N’-二芳基丙烷二酰胺化合物具有较好的生物活性和药用成效。本发明N,N’-二芳基丙烷二酰胺化合物的制备方法具有以下优点：原料便宜易得；反应操作一步到位，较为高效；底物的普适性广，对一系列N,N’-二芳基丙烷二酰胺化合物均可取得较高的产率。

具体实施方式

为了更清楚的说明本发明，对本发明的技术特征、目的和有益效果有更加清楚的理解，现对本发明的技术方案进行以下详细说明，但不能理解为对本发明的可实施范围的限定。

以下实施例中所用的原料、试剂或装置如无特殊说明，均可从常规商业途径得到，或者可以通过现有已知方法得到。

结合以下实施例对本发明作进一步描述。

实施例

本发明提供的N,N’-二芳基丙烷二酰胺化合物，其化学结构通式如式I所示：

其中，R选自烷基、烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、卤素中任意一种。

优选地，所述N,N’-二芳基丙烷二酰胺化合物的化学结构选自以下结构式中的一种：

更优选地，所述的N,N’-二芳基丙烷二酰胺化合物，其化学结构选自以下结构式中的一种：

前述N,N’-二芳基丙烷二酰胺化合物的制备方法，包括以下步骤：

将式Ⅱ所示化合物、式Ⅲ所示化合物和溶剂混合均匀，在100-220℃下微波15-120min至反应完成，分离得式Ⅰ所示化合物，反应过程如下：

其中，R选自烷基、烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、卤素中任意一种。

实施例1

本实施例提供的N,N’-二芳基丙烷二酰胺化合物，其化学结构通式如式为式Ⅰ-1。

本实施例提供的N,N’-二芳基丙烷二酰胺化合物(式Ⅰ-1)的合成方法，其反应过程步骤如下：

在10mL微波管中依次加入2-重氮环戊烷-1,3-二酮III-1(24.80mg,0.20mmol)、对甲基苯胺II-1(23.60mg,0.22mmol)、溶剂1,2-二氯乙烷(1.4mL)。将反应液在160℃下微波45min后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液先旋干，再柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得产品I-1白色固体29.70mg，产率87.1％。

式Ⅰ-1所示N,N’-二芳基丙烷二酰胺化合物的分析数据：

实施例2

本实施例提供的N,N’-二芳基丙烷二酰胺化合物，其化学结构通式如式为式Ⅰ-2。

该N,N’-二芳基丙烷二酰胺化合物(式Ⅰ-2)的合成方法，如下所示：

在10mL微波管中依次加入2-重氮环戊烷-1,3-二酮III-1(24.80mg,0.20mmol)、对甲氧基苯胺II-2(32.19mg,0.26mmol)、溶剂甲苯(1.0mL)。将反应液在180℃下微波60min后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液先旋干，再柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得产品I-2淡黄色固体38.02mg，产率85.4％。

式Ⅰ-2所示N,N’-二芳基丙烷二酰胺化合物的分析数据：

实施例3

本实施例提供的N,N’-二芳基丙烷二酰胺化合物，其化学结构通式如式为式Ⅰ-3。

一种N,N’-二芳基丙烷二酰胺化合物(式Ⅰ-3)的合成方法，如下所示：

在10mL微波管中依次加入2-重氮环戊烷-1,3-二酮III-1(24.80mg,0.20mmol)、对硝基苯胺II-3(33.24mg,0.24mmol)、溶剂二甲基亚砜(1.2mL)。将反应液在220℃下微波80min后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液先旋干，再柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得产品I-3淡黄色固体18.39mg，产率41.2％。

式Ⅰ-3所示N,N’-二芳基丙烷二酰胺化合物的分析数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.91-1.98(m,2H),2.48(t,J＝7.2Hz,4H),7.84(d,J＝9.2Hz,4H),8.21(d,J＝9.2Hz,4H),10.55(s,2H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.77,145.39,141.97,124.96,118.61,35.52,20.24.HRMS(ESI):Exact mass calcd for C17H16N4NaO6[M+Na]+:395.0962,Found:395.0962。

实施例4

本实施例提供的N,N’-二芳基丙烷二酰胺化合物，其化学结构通式如式为式Ⅰ-4。

一种N,N’-二芳基丙烷二酰胺化合物(式Ⅰ-4)的合成方法，如下所示：

在10mL微波管中依次加入2-重氮环戊烷-1,3-二酮III-1(24.8mg,0.20mmol)、对氰基苯胺II-4(40.12mg,0.34mmol)、溶剂丙酮(1.0mL)。将反应液在110℃下微波75min后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液先旋干，再柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得产品I-4白色固体29.38mg，产率52％。

式Ⅰ-4所示N,N’-二芳基丙烷二酰胺化合物的分析数据：

实施例5

本实施例提供的N,N’-二芳基丙烷二酰胺化合物，其化学结构通式如式为式Ⅰ-5。

一种N,N’-二芳基丙烷二酰胺化合物(式Ⅰ-5)的合成方法，如下所示：

/>

在10mL微波管中依次加入2-重氮环戊烷-1,3-二酮III-1(24.8mg,0.20mmol)、对三氟甲基苯胺II-5(45.08mg,0.28mmol)、溶剂乙腈(1.0mL)。将反应液在130℃下微波45min后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液先旋干，再柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得产品I-5黄色固体30.87mg，产率52.7％。

式Ⅰ-5所示N,N’-二芳基丙烷二酰胺化合物的分析数据：

实施例6

本实施例提供的N,N’-二芳基丙烷二酰胺化合物，其化学结构通式如式为式Ⅰ-6。

一种N,N’-二芳基丙烷二酰胺化合物(式Ⅰ-6)的合成方法，如下所示：

在10mL微波管中依次加入2-重氮环戊烷-1,3-二酮III-1(24.8mg,0.20mmol)、对氟苯胺II-6(26.67mg,0.24mmol)、溶剂四氢呋喃(1.5mL)。将反应液在100℃下微波30min后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液先旋干，再柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得产品I-6白色固体35.24mg，产率92.26％.

式Ⅰ-6所示N,N’-二芳基丙烷二酰胺化合物的分析数据：

实施例7

本实施例提供的N,N’-二芳基丙烷二酰胺化合物，其化学结构通式如式为式Ⅰ-7。

一种N,N’-二芳基丙烷二酰胺化合物(式Ⅰ-7)的合成方法，如下所示：

在10mL微波管中依次加入2-重氮环戊烷-1,3-二酮III-1(24.8mg,0.20mmol)、对氯苯胺II-7(51.03mg,0.40mmol)、溶剂四氢呋喃(1.2mL)。将反应液在120℃下微波90min后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液先旋干，再柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得产品I-7白色固体49.30mg，产率70.18％。

式I-7所示N,N’-二芳基丙烷二酰胺化合物的分析数据：

实施例8

本实施例提供的N,N’-二芳基丙烷二酰胺化合物，其化学结构通式如式为式Ⅰ-8。

一种N,N’-二芳基丙烷二酰胺化合物(式Ⅰ-8)的合成方法，如下所示：

在10mL微波管中依次加入2-重氮环戊烷-1,3-二酮III-1(24.8mg,0.20mmol)、对溴苯胺II-8(44.73mg,0.26mmol)、溶剂1,4-二氧六环(1.0mL)。将反应液在140℃下微波50min后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液先旋干，再柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得产品I-8淡黄色固体40.74mg，产率71.2％。

式I-8所示N,N’-二芳基丙烷二酰胺化合物的分析数据：

实施例9

本实施例提供的N,N’-二芳基丙烷二酰胺化合物，其化学结构通式如式为式Ⅰ-9。

一种N,N’-二芳基丙烷二酰胺化合物(式Ⅰ-9)的合成方法，如下所示：

在10mL微波管中依次加入2-重氮环戊烷-1,3-二酮III-1(24.8mg,0.20mmol)、间溴苯胺II-9(55.04mg,0.32mmol)、溶剂乙酸乙酯(1.1mL)。将反应液在150℃下微波60min后，TLC检测原料基本已反应完，停止反应。反应液先旋干，再柱层析，淋洗剂(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得产品I-9淡黄色固体39.05mg，产率55.45％。

式I-9所示N,N’-二芳基丙烷二酰胺化合物的分析数据：

实验例

对于实施例1-9制备的N,N’-二芳基丙烷二酰胺化合物进行抗分支杆菌活性测试：

鉴于我们所合成的N,N’-二芳基丙烷二酰胺化合物具有抗分支杆菌药物开发的重要元素，我们接下来对以上实施例中所提及的化合物进行了体外抗分支杆菌活性筛选测试。在背景技术中介绍了具有抗分支杆菌作用的化合物A，具有N,N’-二芳烷酰胺结构，结构式如下：

而利用本发明方法合成的化合物与化合物A具有相似的N,N’-二芳基烷二酰胺结构，本文报道的9个化合物均进行了体外抗分支杆菌活性筛选测试。

体外抗分枝杆菌活性筛选采用耻垢分枝杆菌ATCC14468，具体如下:耻垢分枝杆菌ATCC14468四区划线，在37℃条件下常规培养24h，在培养皿中加入无菌食盐水用来制备浓度为2.0×10

表1化合物A和实施例1-9化合物对耻垢分枝杆菌ATCC14468的抑制作用

/>

结果表明，化合物I-1至I-9均可有效地抑制耻垢分枝杆菌ATCC14468活性。参照药品A(抑菌圈直径＝12.5±0.7mm)，化合物I-1、I-2、I-7具有较优的抗菌活性，而I-3、I-4、I-5、I-6、I-8、I-9的抗菌活性则相对较差，但依旧具有可观的抑菌性。总体上来说，表1中的抗菌活性测试数据表明本发明所述的N,N’-二芳基丙烷二酰胺化合物具有较高的抗菌活性，为进一步研究此类化合物、开发新型抗菌药提供了重要依据，具有较好的研究价值。

最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细地说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。