一种一锅法制备有机酸锂-L-脯氨酸盐的方法

技术领域

本发明属于化合物制备技术领域，具体地，涉及一种一锅法制备有机酸锂-L-脯氨酸盐的方法。

背景技术

异丁酸锂-L-脯氨酸盐(尼布林)是一种有机酸锂氨基酸盐，主要用于在制备治疗神经退行性疾病或精神疾病的药物中的应用。对比中国发明专利CN114081881A公开了两种制备尼布林的方法，即单一溶剂法和混合溶剂析晶法，其中反应溶剂或结晶溶剂分别为正丁醇，乙醇及四氢呋喃混合液。

然而这两种制备方法的质量收率分别仅为53.06％和33.75％，合成产率偏低且工艺不稳定，合成尼布林盐型结构上异丁酸锂、脯氨酸结合的比值易变化不固定或容易产生异色，容易受到操作和反应条件影响，难以得到完整目标化合物，对药物实际产业化生产及研究需求存在一定技术性难题和风险。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明旨在提供一种高产率的制备有机酸锂-L-脯氨酸盐的工艺，为了达到该目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明提供一种一锅法制备有机酸锂-L-脯氨酸盐的方法，所述有机酸为羧酸，所述方法包括以下步骤：

将有机酸和L-脯氨酸在反应溶剂溶解完全，然后加入氢氧化锂搅拌溶解，在热回流下搅拌3～8h反应；

反应结束后，将反应溶液真空旋蒸浓缩至过饱和溶液状态，加入析晶溶剂，至无白色固体析出为止，即得到有机酸锂-L-脯氨酸盐，

其中，R为氢、取代或未取代的C1-C12的烃基、芳基或杂芳基，所述取代的取代基选自羟基、羧基、氨基、硫基、胍基、酰胺基、C6～C8芳基、C3～C8杂芳基、羟基取代的C6～C12芳基、C3～C6环烷基、氨基取代的C3～C6环烷基、C1～C3烷硫基。

在本发明的一些实施方案中，所述羧酸选自草酸、正丁酸、异丁酸、正戊酸、异戊酸、丙戊酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、苯甲酸、水杨酸和咖啡酸中的一种。

在本发明的一些优选实施方案中，所述羧酸为异丁酸。

在本发明的一些实施方案中，所述有机酸、L-脯氨酸和氢氧化锂的摩尔比为1:1～2:1～2。在本发明的一些优选实施方案中，所述有机酸、L-脯氨酸和氢氧化锂的摩尔比为1:1:1。

在本发明的一些实施方案中，所述反应溶剂(即良溶剂)选自纯化水、甲醇和乙醇中一种或多种。

在本发明的一些实施方案中，所述析晶溶剂(即不良溶剂)选自乙腈、四氢呋喃中一种或多种。

在本发明的一些优选实施方案中，所述反应溶剂为纯化水，所述析晶溶剂为乙腈。两者互相配合，使得有机酸锂-L-脯氨酸盐产率最大。

在本发明的一些实施方案中，所述热回流的温度为85～105℃。

在本发明的一些实施方案中，在热回流下搅拌5h。

本发明的有益效果

相对于现有技术，本发明取得了以下有益效果：

本发明开发出来的尼布林一锅法新合成工艺，从技术上解决了现有技术如中国发明专利CN114081881A合成技术存在的难题，将有机酸和L-脯氨酸溶于纯化水中，加入氢氧化锂后即可进行反应，一锅法制备得到有机酸锂-L-脯氨酸盐，合成工艺稳定、产率高、反应步骤短，操作简单，原料来源更广。

本发明的制备方法原料分别为有机酸、氢氧化锂和L-脯氨酸，反应溶剂为纯化水等溶剂，成本低。

利用本发明的制备方法制备有机酸锂-L-脯氨酸盐产率高，在保持结构一致的前提下，产率远高于单一溶剂析晶法和混合溶剂析晶法制备有机酸锂-L-脯氨酸盐的产率，具有巨大的应用前景。

附图说明

图1示出了本发明实施例1中一锅法制备的异丁酸锂-L-脯氨酸盐的X-射线衍射图谱。

图2示出了本发明实施例1中一锅法制备的异丁酸锂-L-脯氨酸盐的氢谱图。

具体实施方式

除非另有说明、从上下文暗示或属于现有技术的惯例，否则本申请中所有的份数和百分比都基于重量，且所用的测试和表征方法都是与本申请的提交日期同步的。在适用的情况下，本申请中涉及的任何专利、专利申请或公开的内容全部结合于此作为参考，且其等价的同族专利也引入作为参考，特别这些文献所披露的关于本领域中的相关术语的定义。如果现有技术中披露的具体术语的定义与本申请中提供的任何定义不一致，则以本申请中提供的术语定义为准。

本申请中的数字范围是近似值，因此除非另有说明，否则其可包括范围以外的数值。数值范围包括以1个单位增加的从下限值到上限值的所有数值，条件是在任意较低值与任意较高值之间存在至少2个单位的间隔。对于包含小于1的数值或者包含大于1的分数(例如1.1，1.5等)的范围，则适当地将1个单位看作0.0001，0.001，0.01或者0.1。对于包含小于10(例如1到5)的个位数的范围，通常将1个单位看作0.1。这些仅仅是想要表达的内容的具体示例，并且所列举的最低值与最高值之间的数值的所有可能的组合都被认为清楚记载在本申请中。

术语“包含”，“包括”，“具有”以及它们的派生词不排除任何其它的组分、步骤或过程的存在，且与这些其它的组分、步骤或过程是否在本申请中披露无关。为消除任何疑问，除非明确说明，否则本申请中所有使用术语“包含”，“包括”，或“具有”的组合物可以包含任何附加的添加剂、辅料或化合物。相反，出来对操作性能所必要的那些，术语“基本上由……组成”将任何其他组分、步骤或过程排除在任何该术语下文叙述的范围之外。术语“由……组成”不包括未具体描述或列出的任何组分、步骤或过程。除非明确说明，否则术语“或”指列出的单独成员或其任何组合。

为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。

实施例

以下例子在此用于示范本发明的优选实施方案。本领域内的技术人员会明白，下述例子中披露的技术代表发明人发现的可以用于实施本发明的技术，因此可以视为实施本发明的优选方案。但是本领域内的技术人员根据本说明书应该明白，这里所公开的特定实施例可以做很多修改，仍然能得到相同的或者类似的结果，而非背离本发明的精神或范围。

除非另有定义，所有在此使用的技术和科学的术语，和本发明所属领域内的技术人员所通常理解的意思相同，在此公开引用及他们引用的材料都将以引用的方式被并入。

那些本领域内的技术人员将意识到或者通过常规试验就能了解许多这里所描述的发明的特定实施方案的许多等同技术。这些等同将被包含在权利要求书中。

下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的仪器设备，如无特殊说明，均为实验室常规仪器设备；下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。

实施例1异丁酸锂-L-脯氨酸盐制备工艺

1.一锅法制备异丁酸锂脯氨酸盐

称取异丁酸881.1mg(0.01mol)，L-脯氨酸1.151g(0.01mol)于150mL圆底烧瓶内，加入约80mL良溶剂纯化水溶解完全，然后称取氢氧化锂239.5mg(0.01mol)，加入圆底烧瓶内搅拌溶解，在95℃油浴温度下加热回流并搅拌5h反应。

反应结束后，在旋蒸仪器上真空旋蒸浓缩至过饱和溶液状态，缓慢加入不良溶剂无水乙腈溶剂，有晶体颗粒析出，加入约30mL无水乙腈直至无白色固体析出为止。过滤固体，真空干燥至恒重得到1.98g纯白色固体；质量产率为94.66％。

2.参考中国发明专利CN114081881A单一溶剂析晶法制备异丁酸锂-L-脯氨酸盐

参考中国发明专利CN114081881A公开的方法(实施例1)：将等化学当量的异丁酸锂(500mg)、L-脯氨酸(612mg)中加入约55mL良溶剂正丁醇，在加热回流下完全溶解异丁酸锂和L-脯氨酸，搅拌约3h，趁热过滤，自然冷却析晶，过滤固体，真空干燥至恒重得到589.3mg白色固体，质量收率为53.06％。

发明人二次重复上述中国发明专利CN114081881A公开的单一溶剂析晶法制备异丁酸锂-L-脯氨酸盐的方法，在同等条件下，通过自然冷却析晶，过滤固体，真空干燥至恒重得到720.0mg类白色固体或浅黄色固体，质量收率为64.75％。

3.参考中国发明专利CN114081881A混合溶剂析晶法制备异丁酸锂-L-脯氨酸盐

同样参考中国发明专利CN114081881A公开的方法(实施例2)：将等化学当量的异丁酸锂(500mg)、L-脯氨酸(612mg)中加入50mL的良溶剂乙醇，加热回流使其恰好溶解，而后加入30mL不良溶剂(四氢呋喃)至恰好析出固体，补加良溶剂7mL使其重新溶解，回流3h，自然冷却析晶，过滤固体，真空干燥至恒重得到374.8mg白色固体，质量收率为33.75％。

发明人二次重复上述中国发明专利CN114081881A公开的混合溶剂析晶法制备异丁酸锂-L-脯氨酸盐的方法，在同等条件下，通过自然冷却析晶，过滤固体，真空干燥至恒重得到557.4mg淡黄色固体，质量收率为50.13％。

实施例2异丁酸锂-L-脯氨酸盐XRD检验

将实施例1中一锅法制备得到的异丁酸锂-L-脯氨酸盐白色固体，使用BrukerD8Venture X-射线单晶衍射仪进行X射线衍射(X-ray diffraction，XRD)进行检测表征，参数如下：

X射线源：Cu；

电压：40KV；

电流：40mA；

扫描范围：3～40°；

扫描步长：0.02°；

每步停留时间：0.1s。

X射线衍射图谱如图1所示，2θ特征峰如如表1所示：

表1异丁酸锂-L-脯氨酸盐XRD检验2θ特征峰

XRD检测结果与中国发明专利CN114081881A公开的方法制备的异丁酸锂-L-脯氨酸盐的XRD检测结果基本一致，证明实施例1中一锅法制备得到的固体为异丁酸锂-L-脯氨酸盐。

实施例3异丁酸锂-L-脯氨酸盐氢谱检验

将实施例1中一锅法制备得到的白色固体进行氢谱检验(氘代试剂：CD

结果如图2所示：

氢谱检测结果与中国发明专利CN114081881A公开的方法制备的异丁酸锂-L-脯氨酸盐的氢谱检测结果基本一致，进一步证明实施例1中一锅法制备得到的固体为异丁酸锂-L-脯氨酸盐。

实施例4良溶剂和不良溶剂选择对一锅法制备异丁酸锂-L-脯氨酸盐产率的影响

针对实施例1中一锅法制备异丁酸锂-L-脯氨酸盐的工艺，发明人分别以纯化水、甲醇、乙醇为良溶剂，以乙腈、四氢呋喃为不良溶剂。结果如表2所示：

表2不同良溶剂和不良溶剂组合得到的异丁酸锂-L-脯氨酸盐产率

由此可见，反应溶剂(良溶剂)和析晶溶剂(不良溶剂)需要彼此配合，才能获得较高的产率及较好的合成工艺稳定性，且反应步骤短，操作简单。且其中以良溶剂纯化水、甲醇和不良溶剂无水乙腈配合最佳选择，反应析出的样品为纯白色固体粉末，样品的颗粒均匀，色泽纯白。而以正丁醇、乙醇或和四氢呋喃混合等作为反应溶剂，容易出现类白色或淡黄色固体或块状固体出现。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。