索法酮在制备用于预防/治疗银屑病的药物中的应用

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及索法酮在制备用于预防/治疗银屑病的药物中的应用。

背景技术

银屑病（Psoriasis）是一种系统性的慢性炎症性疾病，全球范围内约1.25亿患者，且呈逐年增长的趋势。银屑病的全球发病率约为2%-3%，且在各年龄段均可发。银屑病进一步发展会对多个器官及组织产生损伤，导致银屑病关节炎、代谢综合征（如溃疡性结肠炎）以及心血管疾病等并发症的出现，严重影响了病人的生活质量，给患者、家庭及社会都带来了沉重的负担。银屑病病情顽固易复发尚无治愈方法。

银屑病的诱因有很多，遗传、外伤、感染、精神创伤、刺激性药物、吸烟、肥胖等均是其风险因素。

目前研究认为银屑病主要是由T细胞介导的一种自身免疫性疾病。疾病状态，皮肤中固有免疫系统异常活化，激活免疫系统中的T细胞，活化的T细胞分泌γ-IFN、IL-17及IL-22等炎性因子，这些炎症因子导致角质形成细胞过度增殖及分化异常，使其释放抗菌肽、生长因子及趋化因子等炎性因子，进一步放大了炎症级联反应并促进了银屑病相关表型的变化。

角质形成细胞作为一种非典型的免疫细胞是人体的第一道细胞屏障，约占表皮细胞的90%以上。活化的角质形成细胞分泌抗菌肽、趋化因子等，直接招募Th17细胞到皮损部位。由此可见，角质形成细胞即是“始动者”也是“受害者”，因此对角质形成细胞的干预也是银屑病治疗中重要的一环。

银屑病的治疗受多个因素的影响，治疗过程中需要考虑相关的并发症。银屑病治疗方法包括局部疗法（乳膏和软膏）、口服或注射药物（全身系统性疗法。对于轻度患者而言，主要采用局部用药，用药有皮质类固醇、维生素D类似物、维甲酸类，其中最常使用的是皮质类固醇药物，但长期激素类药物治疗会带来严重的副作用。光疗法是临床上治疗中至重度银屑病的常用的一种方法，但其缺点很明显，需要住院治疗，费用高且长期紫外线照射会引起皮肤衰老并很大程度地增加了患皮肤癌的几率。对于中重度患者及伴有并发症的患者，临床上最常使用的疗法是口服或者注射系统性治疗药物，主要有甲氨蝶呤、阿维A酸、富马酸二甲酯、靶向磷酸二酯4（PDE4）和芳香烃受体（AhR）等靶点的小分子药物及以TNF-α、IL-17及IL-23为靶点的生物制剂，其中生物制剂治疗效果良好且副作用小，但价格十分昂贵，大多数银屑病人难以承受长期接受生物制剂治疗带来的经济负担。

从近年来研发现状来看，治疗药物选择仍然有限，远未满足临床的需求，临床上仍缺乏长期安全有效且经济的小分子口服药物，因此亟待开发新型安全、有效适合长期服用的银屑病治疗药物。

索法酮是中药广豆根中提取、合成的有效成分，属异戊二烯基查耳酮衍生物，能增加胃血流量，扩张胃粘膜血管，增加胃组织耗氧量，促进胃粘膜修复，增加胃壁构成成分，增加胃组织内前列腺素含量，其作用机理为抑制前列腺素分解酶5-羟基前列腺素脱氢酶。

本品主要通过增强防御因子而对消化道溃疡发挥良好效果。临床主要用于治疗胃溃疡与胃炎。作为临床上在应用的药物，索法酮安全性在临床上得以验证，发现其新的药理作用，大大缩短了抗银屑病药物的研发周期，增加了其成药的可能性。

发明内容

发明目的：针对于上述现有技术的不足，本发明公开了索法酮在制备用于预防/治疗银屑病的药物中的应用。

索法酮的结构式如下：

本发明的再一个目的是提供一种新的抗银屑病的药物：本发明所提供的预防或治疗银屑病的药物，其活性成分为本发明中所述索法酮药物，其可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。

需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。

技术方案：索法酮在制备用于预防/治疗银屑病的药物中的应用。

进一步地，上述应用中，所述药物由索法酮和药学上能够接受的载体组成。

更进一步地，所述药物以片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂、乳剂、注射剂、喷雾剂、气雾剂、凝胶型、霜剂、酊剂、巴布剂、橡胶贴膏剂或贴膏剂形式存在。

含异戊烯基骨架的索法酮衍生物在制备用于预防/治疗银屑病的药物中的应用。

进一步地，上述应用中，所述药物由含异戊烯基骨架的索法酮衍生物和药学上能够接受的载体组成。

更进一步地，所述药物以片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂、乳剂、注射剂、喷雾剂、气雾剂、凝胶型、霜剂、酊剂、巴布剂、橡胶贴膏剂或贴膏剂形式存在。

一种用于预防/治疗银屑病的药物，所述药物中含有索法酮。

一种用于预防/治疗银屑病的药物，所述药物中含有含异戊烯基骨架的索法酮衍生物。

所属银屑病治疗药物为口服制剂，更进一步所属口服制剂还包括药学上可接受的载体。

所述索法酮作为治疗银屑病的药物能够明显缓解咪喹莫特诱导的银屑病样皮损局部的鳞屑形成、皮肤增厚，改善银屑病病理状况；

所述索法酮作为治疗银屑病的药物能够明显缓解咪喹莫特引起的银屑病小鼠体重降低；

所述索法酮可以抑制咪喹莫特诱导的银屑病小鼠体内炎症因子水平；

所述索法酮可以抑制TLR7 激动剂（R848）所诱导的角质形成细胞过度增殖；

所述索法酮可以抑制TLR7 激动剂（R848）所诱导的角质形成细胞炎症反应；

有益效果：本发明公开的索法酮在制备用于预防/治疗银屑病的药物中的应用具有以下有益效果：

本发明首次发现索法酮抗银屑病的作用，由于其是临床上已经应用的药物，因而可作为抗银屑病的潜在药物进行后续开发。

附图说明

图1A为实施例1中 索法酮能够改善咪喹莫特诱导的银屑病小鼠的展示图。

图1B为实施例1中 索法酮能够改善咪喹莫特诱导的银屑病小鼠的病理学评分示意图。

图2为实施例2中索法酮能够保护咪喹莫特导致的银屑病小鼠体重降低示意图。

图3为索法酮改善咪喹莫特诱导的银屑病小鼠病理状态对照图。

图4A为索法酮降低咪喹莫特诱导的银屑病小鼠血清中炎症因子γ-IFN水平示意图。

图4B为索法酮降低咪喹莫特诱导的银屑病小鼠血清中炎症因子IL-17水平示意图。

图4C为索法酮降低咪喹莫特诱导的银屑病小鼠血清中炎症因子IL-22水平示意图。

图5为索法酮抑制TLR7激动剂（R848）所引起的角质形成细胞的过度增殖的示意图。

图6A为索法酮降低TLR7激动剂（R848）处理的角质形成细胞培养基上清液中炎症因子TNF-α的水平示意图。

图6B为索法酮降低TLR7激动剂（R848）处理的角质形成细胞培养基上清液中炎症因子IL-6的水平示意图。

图7为动物模型建立的流程图。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。

下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和生物材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。

1、实验材料

小鼠：C57BL/6J小鼠购买于斯贝福（北京）生物技术有限公司，为正常饲养小鼠，8周龄，小鼠生长过程处于同一环境，且喂养同样的食物。

2、动物模型建立：

取8周龄C57BL/6J雄性小鼠，腹腔注射4%水合氯醛200 μl麻醉小鼠；在小鼠背部用剃毛刀剃去1.5cm*2cm面积的毛发；每日称取62.5mg 5% 的咪喹莫特乳膏均匀地涂抹在小鼠背部皮肤，连续给药7天；给咪喹莫特乳膏第二天后同时灌胃给索法酮（索法酮溶解在玉米油中），正常组及模型组给相同体积的玉米油，索法酮分为3个浓度：200mg/kg、100mg/kg、50mg/kg。

在造模过程中，每天监测小鼠生理指标(体重，皮肤变化)。 临床症状采用PASI评分标准，从红斑、鳞屑、皮肤厚度3项指标进行评价，以 0-4分进行记分，将3者积分相加得到总积分。

PASI评分标准如下：0，无症状；1，轻度;2，中度;3，重度;4，极重度。

造模第7天后，分别称量小鼠体重，收集小鼠血液，拍照记录小鼠皮损表型，取皮损区域皮肤置于4%多聚甲醛中，石蜡包埋制作石蜡切片，切片后续进行H&E染色。

3、细胞模型建立：

将HaCaT（人永生化角质形成细胞）细胞按照3000个/孔接种于96孔板中，细胞贴壁后，加入5μM TLR7激动剂（R848）处理细胞，同时加及不加索法酮, 24h后，细胞中加入Edu，按照碧云天BeyoClick™ EdU-488细胞增殖检测试剂盒说明书操作，12h后酶标仪检测OD488，评价索法酮对于HaCaT细胞增殖的影响。将HaCaT（人永生化角质形成细胞）细胞按照2×10

实施例1

按照上述方法构建小鼠银屑病模型，给药7天隔天后，观察小鼠，并进行病理学评分。结果如图1A-1B所示。其中：con组：正常对照组，Model组：5% 咪喹莫特乳膏，给药组：5%咪喹莫特乳膏+索法酮灌胃给药（200、100、50mg/kg）；NS，没有明显差异；***，p＜0.001；**，p＜0.01。如图1A、图1B所示，索法酮能明显缓解咪喹莫特诱导的银屑病样皮损局部的鳞屑形成，改善病理评分。

实施例2

按照上述方法构建小鼠银屑病模型，给药7天隔天后称量小鼠体重。结果如图2所示，其中：con组：正常对照组，Model组：5% 咪喹莫特乳膏，给药组：5% 咪喹莫特乳膏+索法酮灌胃给药（200、100、50mg/kg）；NS，没有明显差异；***，p＜0.001；****，p＜0.0001。从图2可以看出索法酮能明显缓解咪喹莫特诱导的小鼠体重降低。

实施例3

按照上述方法构建小鼠银屑病模型，给药7天隔天后处死小鼠，结果如图3所示，其中：con组：正常对照组，Model组：5% 咪喹莫特乳膏，给药组：5% 咪喹莫特乳膏+索法酮灌胃给药200mg/kg。从图3可以看出：索法酮能够改善咪喹莫特诱导的银屑病小鼠病理状态。

实施例4

按照上述方法构建小鼠银屑病模型，给药7天隔天后小鼠取血，离心获得血清，采用ELISA试剂盒检测血清中γ-IFN、IL-17及IL-22炎症因子表达水平。结果如图4A-4C所示，其中：con组：正常对照组，Model组：5% 咪喹莫特乳膏，给药组：5% 咪喹莫特乳膏+索法酮灌胃给药（200、100、50mg/kg）；NS，没有明显差异；**，p＜0.01；***，p＜0.001；****，p＜0.0001。从图4A-4C可以看出，索法酮能明显抑制银屑病小鼠血清中γ-IFN、IL-17及IL-22炎症因子水平。

实施例5

细胞实验，按照上述方法构建银屑病细胞模型，采用TLR7激动剂（R848）处理HaCaT细胞，检测索法酮对细胞增殖的影响，结果如图5所示，索法酮能明显抑制TLR7激动剂（R848）所引起的角质形成细胞过度增殖，其中：对照组：等体积DMSO处理组；模型组：TLR7激动剂（R848）处理组；给药组：R848+索法酮25、50、100、200μM组；*，p＜0.05；**，p＜0.01；***，p＜0.001；****，p＜0.0001。

实施例6

按照上述方法构建银屑病细胞模型，采用TLR7激动剂（R848）处理HaCaT细胞，收集培养基上清，采用ELISA试剂盒检测培养基上清中TNF-α及IL-6炎症因子的表达水平，如图6A-6B所示，索法酮能明显抑制TLR7激动剂（R848）所引起的角质形成细胞中炎症因子级联反应，其中：对照组：等体积DMSO处理组；模型组：TLR7激动剂（R848）处理组；给药组：R848+索法酮25、50、100、200μM组。NS，没有明显差异；**，p＜0.01；***，p＜0.001；****，p＜0.0001。

上面对本发明的实施方式做了详细说明。但是本发明并不限于上述实施方式，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下做出各种变化。