一种嘧菌酯及其连续结晶方法和应用

技术领域

本发明属于化学工程工业结晶技术领域，具体涉及一种嘧菌酯及其连续结晶方法和应用。

背景技术

嘧菌酯(CAS：131860-33-8)化学名称为(E)-2-{2-[6(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧]苯基}-3-甲氧基丙烯酸酯，化学式为C

目前国内外关于嘧菌酯的研究工作主要集中在合成工艺、药物残留和药物作用机理方面，很少有对不同条件下冷却结晶过程中生成的嘧菌酯的尺寸和粒度进行研究。嘧菌酯结晶工艺的优化对提高晶体的生产和加工效率具有重要意义。CN103265496A提到了以乙酸丁酯溶剂结晶溶剂，其纯化效果好，收率高。但是，存在结晶粒小、晶体表面附着过多杂质、过滤速度慢等在工业生产过程中会影响实际产能的问题。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有技术存在的乙酸丁酯结晶的结晶粒小、晶体表面附着过多杂质、过滤速度慢的问题，提供一种嘧菌酯的结晶方法，通过该方法得到的结晶的晶粒大、表面杂质少且过滤速度快。

一种嘧菌酯的连续结晶方法，所述制备方法包括如下步骤：

(1)在搅拌条件下，将温度为55～70℃的结晶液加入一级结晶釜中，并加入嘧菌酯晶种，降温至45～55℃养晶，而后晶浆进入二级结晶釜中；

(2)晶浆在进入二级结晶釜后，在搅拌条件下，降温冷却至30～40℃，养晶，而后晶浆进入三级结晶釜中；

(3)晶浆在进入三级结晶釜中，在搅拌条件下，降温冷却至0～10℃，养晶，得到所述嘧菌酯。

优选地，步骤(1)所述结晶液的溶质为嘧菌酯，溶剂为甲醇；

步骤(1)所述结晶液中溶质的浓度为18～30wt％。

优选地，步骤(1)所述嘧菌酯晶种是直接添加到结晶液中，或以含嘧菌酯晶种的甲醇溶液的形式加入到结晶液中；

步骤(1)所述嘧菌酯晶种的粒径为50～80μm；

步骤(1)所述嘧菌酯晶种的添加量为嘧菌酯溶质质量1～10wt％。

优选地，步骤(1)所述搅拌速率为100～500r/min；

步骤(1)所述结晶液是通过滴加的方式加入到一级结晶釜中，滴加的速率为1～10mL/min；

步骤(1)所述降温冷却至45～55℃的降温速率为5～20℃/h；

步骤(1)所述养晶的时间为0.5～2h。

优选地，步骤(2)所述晶浆进入二级结晶釜的速率为2～4mL/min；

步骤(2)所述搅拌速率为100～500r/min；

步骤(2)所述降温冷却至30～40℃的降温速率为5～20℃/h；

步骤(2)所述养晶的时间为0.5～2h。

优选地，步骤(3)所述晶浆进入三级结晶釜的速率为2～4mL/min；

步骤(3)所述搅拌速率为100～500r/min；

步骤(3)所述降温冷却至0～10℃的降温速率为5～20℃/h；

步骤(3)所述养晶的时间为0.5～2h。

优选地，所述步骤(3)还包括将养晶后得到的混合物进行固液分离以及干燥；

所述固液分离的方式为抽滤；

所述干燥的温度50℃，干燥的时间为24h，常压干燥。

一种嘧菌酯，为根据一种嘧菌酯的连续结晶方法制备得到嘧菌酯。

优选地，所述嘧菌酯的D50为350～400μm，D90为630～700μm。

一种嘧菌酯的应用，为根据所述的嘧菌酯在制备杀菌剂中的应用。

本发明具有以下有益效果：

1、本发明采用冷却结晶技术制备嘧菌酯晶体，工艺简单，成本低，所得产品粒径远大于传统工艺所得，并且过滤速度快；

2、本发明采用连续结晶，使得结晶操作能够连续化，易于工程方法，同时调整晶种添加和搅拌速率可调控晶体粒度分布范围，实现对产品粒径分布的精准控制；

3、最终晶体产品的主粒度在400μm左右。D50为350～400μm，D90为630～700μm之间。

附图说明

图1原料液中的嘧菌酯晶体光学显微镜图片，标尺为100μm；

图2实验例1的嘧菌酯晶体光学显微镜图片，标尺为100μm；

图3实验例2的嘧菌酯晶体光学显微镜图片，标尺为100μm；

图4实验例3的嘧菌酯晶体光学显微镜图片，标尺为100μm；

图5实验例4的嘧菌酯晶体光学显微镜图片，标尺为100μm；

图6实验例5的嘧菌酯晶体光学显微镜图片，标尺为100μm；

图7对比例1的嘧菌酯晶体光学显微镜图片，标尺为100μm；

图8对比例2的嘧菌酯晶体光学显微镜图片，标尺为100μm；

图9对比例3的嘧菌酯晶体光学显微镜图片，标尺为100μm。

具体实施方式：

在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。

实施例1：

本实施例提供一种嘧菌酯晶体的结晶方法，包括如下步骤：

(1)在搅拌条件下，将55～70℃(例如55℃、56℃、57℃、58℃、59℃、60℃、61℃、62℃、63℃、64℃、65℃、66℃、67℃、68℃、69℃、70℃等)的结晶母液缓慢加入一级结晶釜中，冷却至45～55℃(例如45℃、46℃、47℃、48℃、49℃、50℃、51℃、52℃、53℃、54℃、55℃等)，待有一定的饱和溶液后，加入嘧菌酯晶种诱导结晶，养晶一段时间，然后悬浮晶浆进入二级结晶釜。

所述步骤(1)中的结晶母液溶质为嘧菌酯，溶剂为甲醇；

所述步骤(1)所述结晶母液中溶质的浓度为18～30wt％(例如18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％等)，优选25～28wt％；

所述步骤(1)中，所述添加晶种的方式包括：直接添加所述晶种或者添加含有所述晶种的甲醇溶液；本发明中晶种的添加量需控制适当，不宜过大或过小造成晶体产品粒径失控或聚集加重；

所述步骤(1)加入嘧菌酯晶种的粒径为50～80μm(例如50μm、55μm、60μm、65μm、70μm、75μm、80μm等)；

优选地，步骤(1)所述嘧菌酯晶种的添加量为嘧菌酯晶体的1～10wt％(例如1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％等)，优选3～6wt％。

优选地，步骤(1)中一级结晶釜中溶液的降温速率为5～20℃/h(例如5℃/h、8℃/h、10℃/h、12℃/h、14℃/h、16℃/h、18℃/h、20℃/h)，更优选为6～9℃/h。

优选地，步骤(1)中一级结晶釜中溶液的滴加速率为1～10ml/min(例如1ml/min、2ml/min、3ml/min、4m1/min、5ml/min、6m1/min、7ml/min、8ml/min、9ml/min、10ml/min等)，更优选为2～4ml/min。

优选地，步骤(1)中一级结晶釜中搅拌桨转速为100～500r/min(例如100r/min、150r/min、200r/min、250r/min、300r/min、350r/min、400r/min、450r/min、500r/min等)，更优选为200～300r/min。

优选地，步骤(1)中养晶时间为0.5～2小时(例如0.5小时、0.75小时、1小时、1.25小时、1.5小时、1.75小时、2小时等)，优选0.6～1小时。

(2)悬浮晶浆缓慢加入二级结晶釜后，冷却至30～40℃(例如30℃、31℃、32℃、33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃、40℃等)，养晶，然后悬浮晶浆进入三级结晶釜。

优选地，步骤(2)中二级结晶釜中溶液的降温速率为5～20℃/h(例如5℃/h、8℃/h、10℃/h、12℃/h、14℃/h、16℃/h、18℃/h、20℃/h)，更优选为8～12℃/h。

优选地，步骤(2)中二级结晶釜中溶液的滴加速率为1～10ml/min(例如1ml/min、2ml/min、3ml/min、4ml/min、5ml/min、6ml/min、7ml/min、8ml/min、9ml/min、10ml/min等)，更优选为2～4ml/min。

优选地，步骤(2)中二级结晶釜中搅拌桨转速为100～500r/min(例如100r/min、150r/min、200r/min、250r/min、300r/min、350r/min、400r/min、450r/min、500r/min等)，更优选为200～300r/min。

优选地，步骤(2)中养晶时间为0.5～2小时(例如0.5小时、0.75小时、1小时、1.25小时、1.5小时、1.75小时、2小时等)，优选0.6～1.2小时。

(3)悬浮晶浆缓慢加入三级结晶釜后，冷却至0～10℃(例如0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃等)，养晶，最终得到所述嘧菌酯晶体。

优选地，步骤(3)中三级结晶釜中溶液的降温速率为5～20℃/h(例如5℃/h、8℃/h、10℃/h、12C/h、14℃/h、16℃/h、18℃/h、20℃/h)，更优选为12～18℃/h。

优选地，步骤(3)中三级结晶釜中溶液的滴加速率为1～10ml/min(例如1ml/min、2ml/min、3ml/min、4ml/min、5ml/min、6ml/min、7ml/min、8ml/min、9ml/min、10ml/min等)，更优选为2～4ml/min。

优选地，步骤(3)中三级结晶釜中搅拌桨转速为100～500r/min(例如100r/min、150r/min、200r/min、250r/min、300r/min、350r/min、400r/min、450r/min、500r/min等)，更优选为200～300r/min。

优选地，步骤(3)中养晶时间为0.5～2小时(例如0.5小时、0.75小时、1小时、1.25小时、1.5小时、1.75小时、2小时等)，优选1～1.5小时。

优选地，所述一种嘧菌酯晶体的结晶方法还包括将第三阶段结晶产物进行固液分离的步骤。所述固液分离可以为本领域通常使用的各种用于液体和固体进行分离的方法，例如可以进行过滤或离心等。

优选地，所述固液分离的方式为抽滤；

优选地，所述干燥的温度50℃，干燥的时间为24h，常压干燥。

溶液结晶是获得目标晶型、晶习、粒度和粒度分布的有效途径。嘧菌酯的溶解度数据和热力学性质对于控制其晶型、晶习和粒度分布是十分必要的。固液相平衡数据也是连续结晶工业设计和放大的基础数据。

经过测定，嘧菌酯的溶解度数据如下：

通过测定这些基础数据，可以看出嘧菌酯在甲醇溶液中的溶解度受温度影响较大，尤其在高温区随温度升高嘧菌酯溶解度增加较快，在低温区温度变化对嘧菌酯溶解度影响很小，主要体现在嘧菌酯在低温区溶解度较小。根据溶解度数据随温度变化较大，可以通过控制降温速率控制晶体成核与生长过程。

一种嘧菌酯的应用，为根据上述方法制备得到的嘧菌酯在制备杀菌剂中的应用。

实验例1：

(1)将温度为65℃的饱和澄清嘧菌酯母液以3ml/min的时间加入到一级结晶釜中，加入嘧菌酯晶种并养晶0.6小时，一级结晶釜内溶液降温速率为6℃/h，搅拌桨转速为250r/min；

(2)将步骤(1)的晶浆以3ml/min加入到二级结晶釜中，二级结晶釜内溶液降温速率为10℃/h，搅拌桨转速为250r/min；二级结晶釜的晶浆以3ml/min加入到三级结晶釜中，三级结晶釜内溶液降温速率为15℃/h，搅拌桨转速为250r/min，最终得到结晶混合物。

(3)将步骤(2)得到的结晶混合物进行抽滤，约13分钟，然后清洗、干燥，得到嘧菌酯晶体。

产品的光学显微镜图片见图2，产品粒度长度在400μm以上。通过与原料图片(图1)对比可以看出，晶体粒度明显增加，晶体表面杂质明显减少。

实验例2：

(1)将温度为58℃的饱和澄清嘧菌酯母液以3ml/min的时间加入到一级结晶釜中，加入嘧菌酯晶种养晶0.6小时，一级结晶釜内溶液降温速率为8℃/h，搅拌桨转速为250r/min；

(2)将步骤(1)的晶浆以3ml/min加入到二级结晶釜中，二级结晶釜内溶液降温速率为12℃/h，搅拌桨转速为250r/min；二级结晶釜的晶浆以3ml/min加入到三级结晶釜中，三级结晶釜内溶液降温速率为15℃/h，搅拌桨转速为250r/min，最终得到结晶混合物。

(3)将步骤(2)得到的结晶混合物进行抽滤，约13分钟，得到固态物，然后清洗、干燥，得到嘧菌酯晶体。

产品的光学显微镜图片见图3，产品粒度长度在300μm左右。通过与原料图片(图1)对比可以看出，晶体粒度明显增加，晶体表面杂质明显减少。

实验例3：

(1)将温度为65℃的饱和澄清嘧菌酯母液以1.5ml/min的时间加入到一级结晶釜中，加入嘧菌酯晶种养晶0.6小时，一级结晶釜内溶液降温速率为6℃/h，搅拌桨转速为250r/min；

(2)将步骤(1)的晶浆以1.5ml/min加入到二级结晶釜中，二级结晶釜内溶液降温速率为10℃/h，搅拌桨转速为250r/min；二级结晶釜的晶浆以1.5ml/min加入到三级结晶釜中，三级结晶釜内溶液降温速率为15℃/h，搅拌桨转速为250r/min，最终得到结晶混合物。

(3)将步骤(2)得到的结晶混合物进行抽滤，约13分钟，得到固态物，然后清洗、干燥，得到嘧菌酯晶体。

产品的光学显微镜图片见图4，产品粒度在550μm以上，通过与原料图片(图1)对比可以看出，晶体粒度明显增加，晶体表面杂质明显减少。

实验例4：

(1)将温度为65℃的饱和澄清嘧菌酯母液以3ml/min的时间加入到一级结晶釜中，加入嘧菌酯晶种养晶0.6小时，一级结晶釜内溶液降温速率为6℃/h，搅拌桨转速为350r/min；；

(2)将步骤(1)的晶浆以3ml/min加入到二级结晶釜中，二级结晶釜内溶液降温速率为10℃/h，搅拌桨转速为350r/min；二级结晶釜的晶浆以3ml/min加入到三级结晶釜中，三级结晶釜内溶液降温速率为15℃/h，搅拌桨转速为350r/min，最终得到结晶混合物。

(3)将步骤(2)得到的结晶混合物进行抽滤，约13分钟，得到固态物，然后清洗、干燥，得到嘧菌酯晶体。

产品的光学显微镜图片见图5，产品粒度在350μm以上。通过与原料图片(图1)对比可以看出，晶体粒度明显增加，晶体表面杂质明显减少。

实验例5：

(1)将温度为65℃的饱和澄清嘧菌酯母液以3ml/min的时间加入到一级结晶釜中，加入嘧菌酯晶种养晶0.8小时，一级结晶釜内溶液降温速率为8℃/h，搅拌桨转速为250r/min；

(2)将步骤(1)的晶浆以3ml/min加入到二级结晶釜中，二级结晶釜内溶液降温速率为12℃/h，搅拌桨转速为250r/min；二级结晶釜的晶浆以3ml/min加入到三级结晶釜中，三级结晶釜内溶液降温速率为15℃/h，搅拌桨转速为250r/min，最终得到结晶混合物。

(3)将步骤(2)得到的结晶混合物进行抽滤，约14分钟，得到固态物，然后清洗、干燥，得到嘧菌酯晶体。

产品的光学显微镜图片见图6，产品粒度长度在450μm以上。通过与原料图片(图1)对比可以看出，晶体粒度明显增加，晶体表面杂质明显减少。

对比例1：

与实验例1的区别仅在于，晶浆滴加速率为5ml/min，其余制备方法均与实施例1相同。将结晶混合物进行抽滤，约30分钟，得到固态物，然后清洗、干燥，得到嘧菌酯晶体。

产品的光学显微镜图片见图7。得到的晶体尺寸为100～400μm。

对比例2：

与实验例1的区别在于，一级结晶釜内溶液降温速率为15℃/h、二级结晶釜内溶液降温速率为15℃/h，其余制备方法均与实验例1相同。将结晶混合物进行抽滤，约30分钟，得到固态物，然后清洗、干燥，得到嘧菌酯晶体。

产品的光学显微镜图片见图8。得到的晶体尺寸为200～500μm。

对比例3：

将结晶母液升温至65℃溶清，不加入晶种，然后进行线性冷却，经历7小时降温至-5℃，搅拌桨转速为300r/min。将结晶混合物进行抽滤，超30分钟，得到固态物，然后清洗、干燥，得到嘧菌酯晶体。

产品的光学显微镜图片见图9。得到的晶体粒度分布不均一，晶体有大有小，并且产品中有大量细小颗粒。

通过实验例1和对比例1的对比可知，高温区嘧菌酯容易发生生长作用，当有足够的停留时间晶体可以生长到400μm以上。但随半间歇实验时间减短，成核作用逐渐明显。这是因为在快速滴加的过程中，溶液局部过饱和度大从而导致发生成核作用。

通过实验例1和对比例2的对比可知，当结晶釜内溶液降温速率不在本发明限定范围内时，得到的产品絮状晶体较多，在实验过程中发现由于成核严重，溶液也会逐渐变为浆糊状。

通过实验例1和对比例3的对比可知，不加晶种的实验，由于在结晶过程中发生爆发成核，晶体没有得到充分的生长，进而无法得到性能好的颗粒产品。

以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。