制备卤代N-芳基吡唑的方法
文献发布时间:2023-06-19 09:29:07
本发明涉及制备式(I)化合物的方法,
通过卤化式(II)的化合物而进行
其中R
式(I)的化合物及其制备已在例如WO2015/067646、WO2015/067647、WO2016/174052和WO2017/025590中记载。然而,这些文献中所记载的制备方法的缺点是反应温度高、在某些情况下反应时间长以及获得通式(I)化合物的收率波动大。
在针对卤化吡唑的文献中普遍已知的可选替代记载了使用元素碘或溴(WO 2008/156739)以及无机碘盐和溴盐(Russ.Chem.Bull.2014,63,360,RSC Advances 2016,6,90031),任选地在氧化化合物如过氧化氢(Tetrahedron Lett.2008,49,4026)或硝酸铈铵(US 2015/322063、US 2011/166143)的加入下进行。这些方法的缺点是需要高温、有时会不完全或仅仅很低地转化为通式(I)的化合物、重金属盐的去除复杂以及释放有毒且腐蚀性的溴或碘蒸气。出于这些原因,这些方法不适用于工业应用。
此外,通过使用强酸来进行碘化的有机含碘分子的活性已记载于文献中(Tetrahedron Lett.2002,43,5047;Tetrahedron Lett.2009,50,2664;Org.Proc.Res.Dev.2012,16,1329)。这些方法的缺点是一般对活化的吡唑和芳族化合物有限制以及使用相对大的催化量或化学计量的强酸。
然而,卤代N-芳基吡唑衍生物作为合成新的农用化学活性成分的结构单元具有非常重要的意义。因此本发明的目的是提供制备通式(I)的化合物的方法,该方法可以在工业上并且有成本效益地使用,并且避免上述缺点。还希望以高收率和高纯度获得特定的N-芳基吡唑衍生物,以便目标化合物优选不进行任何进一步潜在的复杂纯化。
根据本发明,该目的通过制备化合物式(I)的化合物的方法来实现
其中
X是卤素;
R
R
R
该方法通过在基于所使用的式(II)的化合物的总摩尔量计,≥0.0001当量且<0.3当量的至少一种选自无机酸、磺酸、羧酸和路易斯酸的酸的加入下,用有机卤化化合物来卤化式(II)的化合物而进行,
其中R
现已出乎意料地发现,根据本发明的方法,通过加入小的催化量的酸,即可引起具有恒定、非常好的通式(I)化合物收率的快速卤化,即使在低温下也是如此。此外,根据本发明的方法允许剂量可控的(dose-controlled)反应机制,并且同时使得方法的可靠性改善。
如适用,下文说明的优选实施方案涉及本文所记载的所有结构式。
在本发明的一个优选实施方案中,
R
特别优选地,
R
非常特别优选地,
R
尤其优选地,
R
在一个进一步优选的实施方案中,R
在一个进一步优选的实施方案中,R
换言之,当化合物中R
在一个特别优选的实施方案中,R
在一个非常特别优选的实施方案中,R
在本发明的一个优选的配置中,基团R
在本发明的一个进一步特别有利的配置中,
R
R
R
在本发明的一个优选的配置中,X是氯、溴或碘,特别优选溴或碘,并且非常特别优选碘。
用作起始原料的式(II)的吡唑可例如由相应的肼衍生物,以类似于WO2015/067646、WO2015/067647和WO2016/174052中所记载的方法制备。
优选使用的式(II)的吡唑是
1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-2,6-二甲基苯基]-1H-吡唑
1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-1H-吡唑
1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑
1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-1H-吡唑
1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑
本文中特别优选:
1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-1H-吡唑
1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑
1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-1H-吡唑
1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑
非常特别优选1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-1H-吡唑。
以下优选的式(I)的化合物相应地由这些化合物形成:
4-溴-1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-2,6-二甲基苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑
1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-2,6-二甲基苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
特别优选的是
4-溴-1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑
4-溴-1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑
1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[2-氯-6-(二氟甲氧基)-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-4-碘-1H-吡唑
非常特别优选的是
1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-4-碘-1H-吡唑,
1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲基)苯基]-4-碘-1H-吡唑,
1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-4-碘-1H-吡唑和
1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-4-碘-1H-吡唑。
在本发明的上下文中,除非另有不同定义,术语“烷基”,根据本发明无论是其本身或与其他术语组合(例如,卤代烷基),均理解为意指具有1至12个碳原子,优选具有1至6个并且特别优选具有1至4个碳原子,并可为支链或非支链的饱和脂肪族烃基的基团。C
术语“烷氧基”,无论其本身或与其他术语组合(例如,卤代烷氧基),在本案中理解为意指O-烷基基团,其中术语“烷基”如上文定义。
根据本发明,除非另有不同定义,术语“芳基”理解为意指具有6至14个碳原子的芳香族基团,优选苯基、萘基、蒽基或菲基,更优选苯基。
卤素取代的基团,例如卤代烷基,是单卤代或多卤代直至达到取代基的最大可能数量。在多卤化的情况下,卤素原子可为相同或不同。除非另有说明,任选地被取代的基团可为单取代或多取代,其中在多取代的情况下,取代基可为相同或不同。
上文一般性地或者以优选范围指名的范围相应地适用于整个方法。这些定义可以根据需要彼此组合,即,包括各优选范围之间的组合。
根据本发明,优选使用这样的方法:其中存在上文中作为优选而指明的含义与范围的组合。
根据本发明,特别优选使用这样的方法:其中存在上文中作为特别优选而指明的含义与范围的组合。
根据本发明,非常特别优选使用这样的方法:其中存在上文中作为非常特别优选而指明的含义与范围的组合。
根据本发明,尤其是使用这样的方法:其中存在上文中以术语“尤其”来指明的含义与范围的组合。
根据本发明,特别是使用这样的方法:其中存在上文中以术语“特别”来指明的含义与范围的组合。
式(I)的化合物的制备
基团X、R
通式(I)的卤代吡唑通过根据本发明的方法以良好收率和高纯度获得。
具有一般结构(I)的本发明的化合物通过在≥0.0001当量且<0.3当量的至少一种酸的加入下,使具有结构(II)的吡唑与卤化化合物反应而制备,基于所使用的化合物(II)的总摩尔量计。
合适的有机卤化化合物优选选自N-卤代琥珀酰亚胺,尤其选自N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)或N-碘代琥珀酰亚胺(NIS);1,3-二卤代-5,5-二甲基乙内酰脲,尤其选自1,3-氯-5,5-二甲基乙内酰脲(DCDMH)、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(DBDMH)或1,3-二碘-5,5-二甲基乙内酰脲(DIDMH);或卤代氰尿酸,尤其选自1,3,5-三氯-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮、1,3,5-三溴-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮或1,3-二溴-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮。特别优选地,卤化化合物选自N-卤代琥珀酰亚胺或1,3-二卤代-5,5-二甲基乙内酰脲,非常特别优选1,3-二卤代-5,5-二甲基乙内酰脲。
此外,卤化化合物特别优选选自N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(DBDMH)、1,3-二碘-5,5-二甲基乙内酰脲(DIDMH)、1,3,5-三溴-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮或1,3-二溴-1,3,5-三嗪-2,4,6-三酮,非常特别优选N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)、1,3-二碘-5,5-二甲基乙内酰脲(DIDMH)或1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(DBDMH),并且特别是N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)和1,3-二碘-5,5-二甲基乙内酰脲(DIDMH)。
卤化化合物可单独使用,或者两种或更多种结合使用,只要所使用的化合物具有相同的卤素。
根据本发明,卤化化合物可以以1.0至2.0当量(单卤代化合物)或0.5至1.0当量(二卤代化合物),并且优选1.1至1.2当量(单卤代化合物)或0.55至0.8当量(二卤代化合物)的比例使用,基于所使用的化合物(II)的总摩尔量计。
根据本发明,卤化化合物可以纯净形式作为固体或作为在反应条件下呈惰性的合适的有机溶剂、尤其是在之前选择用于反应的溶剂中的悬浮液或溶液存在,优选浓度为40-90重量%,特别优选浓度为60-95重量%。合适的有机溶剂尤其是优选用于整个方法的溶剂。
根据本发明,合适的酸选自无机酸、磺酸、羧酸和路易斯酸。
根据本发明,术语“无机酸”涵盖所有不含碳的无机酸,诸如,例如,HF、HCl、HBr、HI、H
合适的无机酸优选选自HCl、HF、HNO
根据本发明,术语“磺酸”涵盖本领域技术人员普遍已知的任选地被取代的芳基磺酸和烷基磺酸,诸如,例如,甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸。
合适的磺酸优选选自甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸,特别优选选自甲磺酸和对甲苯磺酸,并且甲磺酸是非常特别优选的。
根据本发明,术语“羧酸”涵盖本领域技术人员普遍已知的并且包含至少一个羧基(-COOH)的所有含碳的酸,诸如,例如,任选地被取代的烷基羧酸和芳基羧酸,以及任选地被取代的烷基二羧酸和芳基二羧酸。
合适的羧酸优选具有≤5的pKa,特别优选≤3的pKa。
合适的羧酸优选选自乙酸、丙酸、三氟乙酸和三氯乙酸,特别优选选自乙酸、三氟乙酸和三氯乙酸,并且乙酸或三氟乙酸是非常特别优选的。
根据本发明,术语“路易斯酸”涵盖本领域技术人员普遍已知的无机和有机亲电子电子对受体,尤其是以下物质的无水或水合的无机盐:
锂或碱土金属,尤其是Mg和Ca,例如氟化盐、氯化盐或溴化盐,硝酸盐、酸盐、硫酸盐或三氟甲磺酸盐(OTf),优选硝酸盐或三氟甲磺酸盐(OTf),
硼族金属,尤其是Al、B或In,例如氟化盐、氯化盐或溴化盐、硝酸盐、乙酸盐、硫酸盐或三氟甲磺酸盐(OTf),优选氟化盐、氯化盐或溴化盐、硝酸盐或三氟甲磺酸盐(OTf),
以及过渡金属,尤其是Fe、Zn、Cu、Sc、Ti或Co,例如,氟化盐、氯化盐、溴化盐、硝酸盐、乙酸盐、硫酸盐或三氟甲磺酸盐(OTf),优选硝酸盐或三氟甲磺酸盐(OTf)。
根据本发明可以以无水形式使用盐,但也可以以其含水形式,尤其是带有结晶水的形式使用盐。
尽管从技术角度来看可使用其他金属盐,但是这从经济和毒物学角度来看是不优选的。
合适的路易斯酸优选选自以下的无水或水合的盐:金属B或Al的氟化盐、氯化盐或溴化盐、硝酸盐或三氟甲磺酸盐(OTf),碱土金属Mg或Ca的硝酸盐或三氟甲磺酸盐(OTf),或者过渡金属Fe、Zn、Cu或Sc的硝酸盐或三氟甲磺酸盐(OTf)。路易斯酸特别优选选自以下的无水或水合的盐:Mg(NO
根据本发明,合适的酸优选选自HF、HCl、HBr、HI、H
根据本发明,合适的酸特别优选选自HCl、HF、HNO
根据本发明,合适的酸非常特别优选选自HNO
根据本发明,合适的酸特别选自H
根据本发明的方法的进一步优选的配置,涉及下文中详细说明的所使用的酸。
根据本发明,术语“无机酸”涵盖所有不含碳的无机酸,诸如,例如,HF、HCl、HBr、HI、H
合适的无机酸优选选自HCl、H
根据本发明,术语“磺酸”涵盖本领域技术人员普遍已知的任选地被取代的芳基磺酸和烷基磺酸,诸如,例如甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸。
合适的磺酸优选选自甲磺酸、三氟甲磺酸和对甲苯磺酸,特别优选选自甲磺酸和三氟甲磺酸,并且甲磺酸是非常特别优选的。
根据本发明,术语“羧酸”涵盖本领域技术人员普遍已知的所有含碳的酸,并包含至少一个羧基(-COOH)诸如,例如,任选地被取代的烷基羧酸和芳基羧酸,以及任选地被取代的烷基二羧酸和芳基二羧酸。
合适的羧酸优选具有≤5的pKa,特别优选≤3的pKa。
合适的羧酸优选选自乙酸、丙酸、三氟乙酸和三氯乙酸,特别优选选自三氟乙酸和三氯乙酸。
根据本发明,术语“路易斯酸”涵盖本领域技术人员普遍已知的无机和有机亲电子电子对受体,诸如,例如锂、碱土金属(尤其是Mg和Ca)、硼族金属(尤其是Al、B或In)和过渡金属(尤其是Fe、Zn、Cu、Sc、Ti或Co)的无水无机盐,例如,氟化盐、氯化盐或溴化盐或三氟甲磺酸盐(OTf)。尽管从技术角度来看可使用其他金属盐,但是从经济和毒物学角度来看这是不优选的。
合适的路易斯酸优选选自硼族化合物,尤其是BBr
在本发明的一个特别优选的配置中,合适的酸选自HCl、H
酸可单独使用,或者两种或更多种酸结合使用。
根据本发明,优选的是,以纯物质或在反应条件下呈惰性的合适有机溶剂、尤其是之前选择用于反应的溶剂中的溶液的形式来使用酸,优选浓度为>30重量%,特别优选浓度为>60重量%。合适的有机溶剂尤其是优选用于整个方法的溶剂。
然而,特别优选以纯物质使用酸,并且在使用无机酸的情况下,以其市售的浓缩形式使用酸而无需进一步稀释。
优选以(相对于市售形式)不(另外)用水稀释的形式来使用酸。
根据本发明,以≥0.0001当量且<0.3当量,优选≥0.001当量且≤0.15当量,并且非常特别优选≥0.005当量且≤0.05当量的比例来使用酸,基于所使用的化合物(II)的总摩尔量计。
反应优选在-78至200℃的温度下,特别优选在-20至100℃的温度下,并且非常特别优选在0℃至50℃的温度下进行。
反应可以在提高的或者降低的压力下进行。然而,其优选在例如1013hPa±300hPa范围内,或1013hPa±100hPa范围内,或1013hPa±50hPa范围内在标准压力下进行。
原则上,进行根据本发明的方法的合适的稀释剂或溶剂是所有在具体反应条件下呈惰性的有机溶剂。例子包括:卤代烃(例如,氯代烃,诸如四氯乙烷、二氯丙烷、亚甲基氯、二氯丁烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、三氯乙烯、五氯乙烷、二氟代苯、1,2-二氯乙烷、氯苯、溴苯、二氯代苯、氯甲苯、三氯代苯),醇(例如,甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇),腈(诸如,乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈、苄腈、间氯苄腈),脂肪族、脂环族或芳香族烃(例如,戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷和工业级(technical grade)烃,环己烷、甲基环己烷、石油醚、轻石油(ligroin)、苯、甲苯、苯甲醚、二甲苯、均三甲苯、硝基苯),酯(例如,乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、碳酸二甲酯、碳酸二丁酯、碳酸亚乙酯);酰胺(例如,N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二丙基甲酰胺、N,N-二丁基甲酰胺(DBF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)),脂肪族或脂环族醚(例如,1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二甘醇二甲醚、四氢呋喃(THF)、2-甲基-THF、1,4-二噁烷、甲基叔丁基醚),羧酸(例如,乙酸、正丙酸、正丁酸),酮(例如,丙酮、乙基甲基酮、甲基异丁基酮)。
优选的稀释剂或溶剂是芳香烃,尤其是苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯或二氯苯;卤代烃,尤其是二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或四氯化碳;酯,尤其是乙酸乙酯、乙酸异丙酯和乙酸丁酯;酰胺,尤其是DMF、DMAC和NMP;腈,尤其是乙腈或丙腈;或羧酸,尤其是乙酸或正丙酸。
在一个特别优选的实施方案中,溶剂是腈,尤其是乙腈,或者羧酸,尤其是乙酸。
溶剂可单独使用,或者两种或更多种结合使用。
卤化式(II)的化合物的持续时间短,并且优选在0.15h至5h范围内,特别优选在0.25h至3h范围内。更长的反应时间是可能的,但从经济角度来看并非有利。
根据本发明,卤化化合物可以纯净形式作为固体或作为悬浮液或溶液加入通式(II)的化合物的溶液中。
然而,在根据本发明的方法的一个优选的配置中,将通式(II)的化合物溶液计量加入卤化化合物在根据本发明的溶剂或稀释剂中的悬浮液或溶液中。
优选使用上文提及的根据本发明优选的溶剂或稀释剂。
计量加入的持续时间可以在0.5至6小时的优选范围内,特别优选1至4小时。从技术角度来看更长的计量加入时间也是可能的,但从经济角度来看并非有利。
计量加入优选在范围在-78至200℃的温度下,特别优选在-20至100℃的温度下并且非常特别优选0℃至50℃下进行。在一个有利的配置中,进行计量加入的温度相当于反应温度。
在根据本发明的方法的一个优选的配置中,在基于所使用的化合物(II)的总摩尔量计为0.2当量的上文所提及的本发明优选的酸之一的加入下,使通式(II)的化合物在合适的有机溶剂中与1,3-二碘-5,5-二甲基乙内酰脲(DIDMH)在1013hPa±300hPa和-20至100℃的温度下反应,得到通式(I)的化合物。反应混合物在同一条件下搅拌0.15至6小时。优选选择反应时间,以便反应以完全转化而结束,由HPLC
在根据本发明的方法的一个特别优选的配置中,将通式(II)的化合物与基于所使用的化合物(II)的总摩尔量计,0.05当量的硫酸一起,作为在乙腈中溶液,于1013hPa±50hPa和0至50℃的温度下,在0.25至3h内,计量加入至1,3-二碘-5,5-二甲基乙内酰脲(DIDMH)在乙腈中的悬浮液中。反应混合物在同一条件下搅拌0.25至6小时。优选选择反应时间,以便反应以完全转化而结束,由HPLC
在根据本发明的方法中,式(I)的化合物在反应后优选分离并进行后处理。
为了分离和后处理通式(I)的卤代吡唑,可以通过加入本领域技术人员已知的合适的还原剂(例如,亚硫酸钠或硫代硫酸钠)使过量的卤化剂变得无害。还原剂可以纯净形式作为固体或作为饱和水溶液来加入。直接产物或部分去除溶剂后(例如,去除50%的溶剂后)的产物可通过用水稀释反应混合物的方式沉淀出来,并且通过过滤分离。作为替代方式,产物可被萃取到有机溶剂中,并在含水后处理及随后去除溶剂或萃取剂之后被分离。
实施例
以下实施例更详细地解释根据本发明的方法,但发明不限制于此。
1)1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-4-碘-1H-吡唑(I-1)
首先将11.1g(28.0mmol,0.5eq)1,3-二碘-5,5-二甲基乙内酰脲加料于25ml乙腈中,并在20℃的内部温度下与22.7g(纯度:93%,55.6mmol,1.0eq)1-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]吡唑和0.28g(2.8mmol,0.05eq)96%硫酸溶解于25ml乙腈中的溶液混合0.5h。加料结束后,将混合物进一步搅拌10mmin,并且随后由HPLC
2)1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-4-碘-1H-吡唑(I-1)
首先将5.1g(12.9mmol,0.505eq)1,3-二碘-5,5-二甲基乙内酰脲加料于10ml乙腈中,并在20℃的内部温度下与10.0g(纯度:98%,25.7mmol,1.0eq)1-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]吡唑和80mg(1.3mmol,0.05eq)冰乙酸溶解于10ml乙腈形成的溶液混合15min。加料结束后,将反应加热至50℃并在该温度下进一步搅拌。10h后,由HPLC
3)1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-4-碘-1H-吡唑(I-1)
首先将51.4g(129.9mmol,0.505eq)1,3-二碘-5,5-二甲基乙内酰脲加料于100ml乙腈中,并在20℃的内部温度下与100.0g(纯度:98%,257.2mmol,1.0eq)1-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]吡唑和26mg(0.26mmol,0.001eq)96%硫酸溶解于100ml乙腈中所形成的溶液混合0.5h。加料结束后,在50℃下搅拌反应混合物。1h后,由HPLC
4)1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-4-碘-1H-吡唑(I-1)
首先将5.1g(12.9mmol,0.505eq)1,3-二碘-5,5-二甲基乙内酰脲加料于10ml乙腈中,并在20℃的内部温度下与10.0g(纯度:98%,25.7mmol,1.0eq)1-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]吡唑和134mg(0.26mmol,0.01eq)Fe(OTf)
5)1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-4-碘-1H-吡唑(I-1)
首先将6.3g(27.0mmol,1.05eq)N-碘代琥珀酰亚胺加料于10ml乙腈中,并在20℃的内部温度下与10.0g(纯度:98%,25.7mmol,1.0eq)1-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]吡唑和131mg(1.29mmol,0.05eq)96%硫酸溶解于10ml乙腈中所形成的溶液混合15min。加料结束后,在该温度下搅拌反应混合物。1h后,由HPLC
6)1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-4-碘-1H-吡唑(I-1)
将10.0g(纯度:97.4%,25.5mmol,1.0eq)1-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]吡唑溶解于20ml乙腈中,并与0.26mg(2.55μmol,0.0001eq)96%H
7)4-溴-1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-1H-吡唑(I-2)
首先将3.86g(13.2mmol,0.51eq)1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲加料于50ml乙腈中,并在20℃的内部温度下与10.0g(纯度:99%,26.2mmol,1.0eq)1-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]吡唑和0.13g(1.3mmol,0.05eq)96%硫酸溶解于50ml乙腈中所形成的溶液混合0.5h。加料结束后,将混合物进一步搅拌10min,并且随后由HPLC
8)4-溴-1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-1H-吡唑(I-2)
首先将4.81g(27.2mmol,1.05eq)N-溴代琥珀酰亚胺加料于10ml乙腈中,并在20℃的内部温度下与10.0g(纯度:99%,26.2mmol,1.0eq)1-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]吡唑和0.13g(1.3mmol,0.05eq)96%硫酸溶解于10ml乙腈中所形成的溶液混合15min。加料结束后,在该温度下进一步搅拌混合物,并且在1h后,由HPLC
9)4-溴-1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-1H-吡唑(I-2)
首先将2.0g(7.1mmol,0.55eq)二溴代异氰尿酸加料于10ml乙腈中,并在20℃的内部温度下与5.0g(纯度:98%,12.9mmol,1.0eq)1-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]吡唑与63mg(0.6mmol,0.05eq)96%硫酸混合。加料结束后,在该温度下进一步搅拌混合物,并在30min后,由HPLC
针对酸的其他试验:
表1)给出了类似于实验1)进行的其他试验和所获得的化合物(I-1)由HPLC
所使用的酸、温度和反应进行了变化。所有其他参数和反应物保持不变。
不加酸的对比例:
1-[2,6-二氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)苯基]-4-碘-1H-吡唑(I-1)
首先将0.5g(1.3mmol,1.0eq)1-[2,6-二氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]苯基]吡唑加料于10ml乙腈中,并与2.85g(0.7mmol,0.55eq)1,3-二碘-5,5-二甲基乙内酰脲混合。将反应混合物加热至65-70℃,并在该温度下搅拌15h。该时间后,由HPLCa
以类似于实验1)和7)的方式可制备以下通式(I)的卤代N-芳基吡唑:
4-溴-1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑(I-3)
由HPLCa
1H-NMR(CDCl
4-溴-1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑(I-4)
由HPLC
4-溴-1-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑(I-5)
由HPLC
4-溴-1-[2-溴-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑(I-6)
由HPLC
4-溴-1-[2-甲基-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑(I-7)
由HPLC
1-[2-溴-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-4-碘-1H-吡唑(I-8)
由HPLC
1-[2-氯-4-(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙-2-基)-6-(三氟甲氧基)苯基]-4-碘-1H-吡唑(I-9)
由HPLC
1-[2-氯-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]-4-碘代-1H-吡唑(I-10)
由HPLC
1-[2-溴-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]-4-碘-1H-吡唑(I-11)
由HPLC
4-碘-1-[2-甲基-4-[1,2,2,2-四氟-1-(三氟甲基)乙基]-6-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑(I-12)
由HPLC
方法:
实施例的NMR数据以惯常方式(δ值,多重态分裂,氢原子数)列出。
分别列出了溶剂和记录NMR谱的频率。
- 通过使N-芳基氨基甲酸酯与卤代杂芳基反应制备N-杂芳基-N-芳基胺的方法和类似方法
- 通过使N-芳基氨基甲酸酯与卤代杂芳基反应制备N-杂芳基-N-芳基胺的方法和类似方法