哌啶基-3-(芳氧基)丙酰胺和丙酸酯

技术领域

本发明涉及作为生长抑素受体4(SSTR4)调节剂的哌啶基-3-(芳氧基)丙酰胺和丙酸酯衍生物，含有所述物质的药物组合物，以及其用于治疗与SSTR4相关的疾病、病症和疾患(包括阿尔茨海默病(Alzheimer's disease))的用途。

发明背景

生长抑素受体4(SSTR4)是肽生长抑素的G蛋白偶联受体。SSTR4与Gi(即抑制性G蛋白，其抑制环状AMP的产生)偶联。SSTR4在中枢神经系统(CNS)中大量表达并且在背根神经节和肠中表达程度较小。参见M.A.Meyer,“Highly Expressed Genes within HippocampalSector CA1:Implications for the Physiology of Memory,”Neurology International6(2):5 388(2014)。SSTR4在不同物种中高度保守。举例来说，人类、小鼠和大鼠SSTR4蛋白序列在氨基酸水平上共有大于87％的同一性。这些因子(主要表达于大脑中和在不同物种中具高度序列同源性)表明SSTR4在生理学中具有重要作用。

使用bacTRAP技术的实验指示SSTR4在皮质中的锥体神经元中和在海马体的CA1区域中具有最强的表达。这种CNS表达在人类、非人类灵长类动物和小鼠中是保守的。海马体对学习和记忆是重要的。参见L.R.Squire和A.J.Dede,“Conscious and UnconsciousMemory Systems,”Cold Spring Harbor Perspectives in Biology 7:a021667(2015)。实际上，海马体的CA1区域是控制学习的三突触回路中的最后一站。该回路在还含有SSTR4的内嗅皮层中开始，延伸至齿状回，然后进入CA3，并且最后到达海马体的CA1区域。CA1通过下脚从海马体突出。该回路对来自外部世界的所有类型的信息进行编码，以便产生记忆并学习新知识。

阿尔茨海默病的特征在于该回路内、主要在内嗅皮层和海马体的CA1区域中的神经元变性。参见A.Serrano-Pozo等，“Neuropathological Alterations in AlzheimerDisease,”Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine 1:a006189(2011)。此外，海马体sst4似乎通过从基于海马体的多重关联转换为简单的基于纹状体的行为反应来选择性地控制认知策略的使用。参见F.Gastambide等，“Hippocampal SSTR4 SomatostatinReceptors Control the Selection of Memory Strategies,”Psychopharmacology(Berl)202(1-3):153-63(2009)。这种发现为使用SSTR4激动剂作为改善基于纹状体的学习的药理学方法提供了坚实的基础。同上。

此外，最近研究还指出海马体的过度活动是阿尔茨海默病患者的疾病进展以及认知能力损害的主要驱动因素。参见M.A.Busche等，“Decreased Amyloid-βand IncreasedNeuronal Hyperactivity by Immunotherapy in Alzheimer's Models,”NatureNeuroscience 18(12):1725-27(2015)；也参见K.Yamamoto等，“Chronic OptogeneticActivation Augments AβPathology in a Mouse Model of Alzheimer Disease,”CellReports 11(6):859-65(2015)。已证实SSTR4受体的激活在控制神经元活性中起作用。参见C.Qiu等，“Somatostatin Receptor Subtype 4Couples to the M-Current to RegulateSeizures,”Journal of Neuroscience 28(14):3567-76(2008)。因此，受体的激动剂可能代表了抑制和控制皮质和海马体中的神经元活性的良好药理学工具。

预计SSTR4激动剂可用于治疗阿尔茨海默病和其它CNS病症，例如癫痫和抑郁症。

发明内容

本发明提供哌啶基-3-(芳氧基)丙酰胺和丙酸酯衍生物及其药学上可接受的盐。本发明还提供含有哌啶基-3-(芳氧基)丙酰胺和丙酸酯衍生物的药物组合物并且提供其用于治疗与SSTR4相关的疾病、病症和疾患(包括阿尔茨海默病和其它CNS病症)的用途。

本发明的一个方面提供式1化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

X

X

X

X

X

L选自NR

r选自0和1；

s选自0和1；

R

(a)氢、卤基、羟基和氰基；和

(b)C

R

(a)氢、卤基、羟基和氰基；和

(b)C

R

(a)氢、卤基、羟基和氰基；和

(b)C

R

R

R

R

(a)氢、卤基、羟基和氰基；

(b)C

(c)苯基和C

R

R

(a)氢、卤基、羟基和氰基；和

(b)C

R

R

(a)氢；和

(b)C

R

(a)氢、卤基、羟基和氰基；和

(b)C

R

本发明的另一方面提供选自实施例中所述的化合物及其药学上可接受的盐的组的化合物。

本发明的又一方面提供一种药物组合物，所述药物组合物包括式1化合物或其药学上可接受的盐，或前述段落中所定义的任何一种化合物或药学上可接受的盐；和药学上可接受的赋形剂。

本发明的另一方面提供式1化合物或其药学上可接受的盐，或前述段落中所定义的任何一种化合物和药学上可接受的盐，其用作药剂。

本发明的另一方面提供式1化合物或其药学上可接受的盐，或前述段落中所定义的任何一种化合物或药学上可接受的盐，其用于治疗与SSTR4相关的疾病、病症或疾患。

本发明的又一方面提供式1化合物或其药学上可接受的盐、或前述段落中所定义的任何一种化合物或药学上可接受的盐的用途，其用于制造用于治疗与SSTR4相关的疾病、病症或疾患的药剂。

本发明的另一方面提供一种治疗与SSTR4相关的疾病、病症或疾患的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的式1化合物或其药学上可接受的盐，或前述段落中所定义的任何一种化合物或药学上可接受的盐。

本发明的另一方面提供一种治疗受试者的疾病、病症或疾患的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的式1化合物或其药学上可接受的盐，或前述段落中所定义的任何一种化合物或药学上可接受的盐，其中所述疾病、病症或疾患选自阿尔茨海默病、抑郁症、焦虑症、精神分裂症、双相障碍、自闭症、癫痫、疼痛和多动症。

本发明的又一方面提供有效量的式1化合物或其药学上可接受的盐，或前述段落中所定义的任何一种化合物或药学上可接受的盐；和至少一种额外的药理学活性剂。

具体实施方式

除非另有指示，否则本公开使用下文提供的定义。

“被取代”在连同化学取代基或部分(例如C

“约”或“大约”在连同可测量数值使用时是指变量的指示值并且是指在指示值的实验误差内或在指示值的±10％内(以较大者为准)的变量的所有值。

“烷基”是指通常具有指定数目的碳原子的直链和支链饱和烃基团(例如，C

“烷二基”是指二价烷基，其中烷基如上文所定义，并且通常具有指定数目的碳原子(例如，C

“烯基”是指具有一个或多个碳碳双键并且通常具有指定数目的碳原子的直链和支链烃基团。烯基的实例包括乙烯基、1-丙烯-1-基、1-丙烯-2-基、2-丙烯-1-基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、3-丁烯-1-基、3-丁烯-2-基、2-丁烯-1-基、2-丁烯-2-基、2-甲基-1-丙烯-1-基、2-甲基-2-丙烯-1-基、1,3-丁二烯-1-基、1,3-丁二烯-2-基和诸如此类。

“炔基”是指具有一个或多个碳碳三键并且通常具有指定数目的碳原子的直链或支链烃基团。炔基的实例包括乙炔基、1-丙炔-1-基、2-丙炔-1-基、1-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、3-丁炔-2-基、2-丁炔-1-基和诸如此类。

“卤基”、“卤素”和“卤代”可互换使用并且是指氟、氯、溴和碘。

“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代炔基”分别是指被一个或多个卤素原子取代的烷基、烯基和炔基，其中烷基、烯基和炔基如上文所定义，并且通常具有指定数目的碳原子。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、1-氯乙基、1,1-二氯乙基、1-氟-1-甲基乙基、1-氯-1-甲基乙基和诸如此类。

“环烷基”是指通常具有指定数目的构成一个或多个环的碳原子的饱和单环和双环烃基团(例如，C

单环状环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和诸如此类。稠合双环环烷基的实例包括双环[2.1.0]戊烷基(即，双环[2.1.0]戊-1-基、双环[2.1.0]戊-2-基和双环[2.1.0]戊-5-基)、双环[3.1.0]己基、双环[3.2.0]庚基、双环[4.1.0]庚基、双环[3.3.0]辛基、双环[4.2.0]辛基、双环[4.3.0]壬基、双环[4.4.0]癸基和诸如此类。桥接环烷基的实例包括双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基、双环[4.1.1]辛基、双环[3.3.1]壬基、双环[4.2.1]壬基、双环[3.3.2]癸基、双环[4.2.2]癸基、双环[4.3.1]癸基、双环[3.3.3]十一烷基、双环[4.3.2]十一烷基、双环[4.3.3]十二烷基和诸如此类。螺环烷基的实例包括螺[3.3]庚基、螺[2.4]庚基、螺[3.4]辛基、螺[2.5]辛基、螺[3.5]壬基和诸如此类。分离的双环环烷基的实例包括那些源自二(环丁烷)、环丁烷环戊烷、二(环戊烷)、环丁烷环己烷、环戊烷环己烷、二(环己烷)等的基团。

“环烷烃二基”是指二价环烷基，其中环烷基如上文所定义，并且通常具有指定数目的碳原子(例如，C

“亚环烷基”是指二价单环环烷基，其中环烷基如上文所定义，其通过基团的单一碳原子连接，并且通常具有指定数目的构成环的碳原子(例如，C

“环烯基”是指部分不饱和单环和双环烃基团，其通常具有指定数目的构成一个或多个环的碳原子。与环烷基一样，双环环烯基可包括分离环、螺环、稠环或桥接环。类似地，除非连接或取代会违反化合价要求，否则环烯基可通过任何环原子连接，并且如果指示，则可任选地包括一个或多个非氢取代基。环烯基的实例包括上述环烷基的部分不饱和类似物，例如环丁烯基(即，环丁烯-1-基和环丁烯-3-基)、环戊烯基、环己烯基、双环[2.2.1]庚-2-烯基和诸如此类。

“芳基”是指完全不饱和的单环芳族烃并且是指具有至少一个芳族环的多环烃，单环和多环芳基通常都具有指定数目的构成其环成员的碳原子(例如，C

“亚芳基”是指二价芳基，其中芳基如上文所定义。亚芳基的实例包括亚苯基(即，苯-1,2-二基)。

“杂环”和“杂环基”可互换使用并且是指具有由碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子构成的环原子的饱和或部分不饱和的单环或双环基团。单环和双环基团通常在其一个或多个环中都具有指定数目的碳原子(例如，C

“杂环-二基”是指通过基团的两个环原子连接的杂环基，其中杂环基如上文所定义。它们在一个或多个环中通常具有指定数目的碳原子(例如，C

“杂芳族”和“杂芳基”可互换使用并且是指不饱和的单环芳族基团并且是指具有至少一个芳族环的多环基团，所述基团各自具有由碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子构成的环原子。单环和多环基团通常都具有指定数目的碳原子作为环成员(例如，C

杂芳基的实例还包括双环基团，例如苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[c]噻吩基、1H-吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚基、1H-异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、苯并三唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-c]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、7H-嘌呤基、吲嗪基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、1,6-萘啶基、1,7-萘啶基、1,8-萘啶基、1,5-萘啶基、2,6-萘啶基、2,7-萘啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-b]吡嗪基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基、嘧啶并[5,4-d]嘧啶基、吡嗪并[2,3-b]吡嗪基、嘧啶并[4,5-d]嘧啶基、1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b]吡嗪基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基、3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基、2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑基、苯并[d]噻唑基、2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、四唑并[1,5-a]吡啶基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基、2,3,6,7-四氢-1H-嘌呤基、5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基和4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪基。

“亚杂芳基”是指通过基团的两个环原子连接的杂芳基，其中杂芳基如上文所定义。它们在一个或多个环中通常具有指定数目的碳原子(例如，C

“氧代”是指双键键合的氧(＝O)。

“离去基”是指任何在分裂过程(包括取代反应、消除反应和加成-消除反应)期间离开分子的基团。离去基可为离核的，其中所述基团离开一对电子，所述电子先前用作离去基与分子之间的键；或者可为离电的，其中所述基团未离开所述电子对。离核离去基的离去能力取决于其碱强度，最强的碱是最差的离去基。常见的离核离去基包括氮(例如，来自重氮盐)；磺酸盐，包括烷基磺酸盐(例如，甲磺酸盐)、氟烷基磺酸盐(例如，三氟甲磺酸盐、六氟甲磺酸盐、九氟甲磺酸盐和三氟乙基磺酸盐)和芳基磺酸盐(例如，甲苯磺酸盐、溴苯磺酸盐、对氯苯磺酸盐和硝基苯磺酸盐)。其它包括碳酸盐、卤离子、羧酸根阴离子、酚盐离子和醇盐。通过用酸处理，可以使一些更强的碱(例如NH

“相反对映异构体”是指作为参考分子的不可重叠镜像的分子，其可通过反转参考分子的所有立体异构中心而获得。例如，如果参考分子具有S绝对立体化学构型，则相反对映异构体具有R绝对立体化学构型。同样，如果参考分子具有S,S绝对立体化学构型，则相反对映异构体具有R,R立体化学构型，等等。

具有给定立体化学构型的化合物的一种或多种“立体异构体”是指化合物的相反对映异构体和任何非对映异构体，包括化合物的几何异构体(Z/E)。举例来说，如果化合物具有S,R,Z立体化学构型，则其立体异构体将包括具有R,S,Z构型的其相反对映异构体，和具有S,S,Z构型、R,R,Z构型、S,R,E构型、R,S,E构型、S,S,E构型和R,R,E构型的其非对映异构体。如果未指定化合物的立体化学构型，则“立体异构体”是指化合物的任何一种可能的立体化学构型。

“实质上纯的立体异构体”及其变体是指含有具有特定立体化学构型的化合物的样品，并且所述化合物占样品的至少约95％。

“纯立体异构体”及其变体是指含有具有特定立体化学构型的化合物的样品，并且所述化合物占样品的至少约99.5％。

“受试者”是指哺乳动物，包括人类。

“药学上可接受的”物质是指适于施用于受试者的那些物质。

“治疗”是指逆转、缓和、抑制所述术语所适用的疾病、病症或疾患的进展，或预防所述疾病、病症或疾患，或逆转、缓和、抑制所述疾病、病症或疾患的一种或多种症状的进展，或预防所述疾病、病症或疾患的一种或多种症状。

“治疗”是指如上文刚刚定义的“治疗”的行为。

“药物”、“原料药”、“活性药物成分”和诸如此类是指可用于治疗需要治疗的受试者的化合物(例如，式1化合物，包括亚属化合物和在本说明书中具体命名的化合物)。

药物的“有效量”、药物的“治疗有效量”和诸如此类是指可用于治疗受试者的药物的量，并且可尤其取决于受试者的体重和年龄以及施用途径。

“赋形剂”是指用于药物的任何稀释剂或媒介物。

“药物组合物”是指一种或多种原料药与一种或多种赋形剂的组合。

“药物产品”、“药物剂型”、“剂型”、“最终剂型”和诸如此类是指适于治疗需要治疗的受试者的药物组合物，并且通常可呈片剂、胶囊、含粉末或颗粒的小药囊、液体溶液或悬浮液、贴片、薄膜和诸如此类的形式。

“与SSTR4相关的疾患”和类似短语是指受试者中SSTR4的活化可提供治疗或预防性益处的疾病、病症或疾患。

说明书中可使用以下缩写：Ac(乙酰基)；ACN(乙腈)；AIBN(偶氮二异丁腈)；API(活性药物成分)；aq(水性)；BINAP(2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘基)；Boc(叔丁氧基羰基)；Cbz(羰基苄氧基)；dba(二亚苄基丙酮)；DCC(1,3-二环己基碳化二亚胺)；DCE(1,1-二氯乙烷)；DCM(二氯甲烷)；DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)；DIPEA(N,N-二异丙基乙胺，Hünig碱)；DMA(N,N-二甲基乙酰胺)；DMAP(4-二甲基氨基吡啶)；DME(1,2-二甲氧基乙烷)；DMF(N,N-二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲基亚砜)；dppf(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)；DTT(二硫苏糖醇)；EC

如上文所述，本公开涉及式1化合物及其药学上可接受的盐。本公开还涉及用于制备式1化合物的材料和方法，含有式1化合物的药物组合物，以及式1化合物及其药学上可接受的盐(任选地与其它药理学活性剂组合)用于治疗CNS的疾病、病症或疾患(包括阿尔茨海默病，和与SSTR4相关的其它疾病、病症或疾患)的用途。

式1化合物包括以下那些化合物，其中(1)：

X

X

X

X

X

L选自NR

r选自0和1；

s选自0和1；

R

(a)氢、卤基、羟基和氰基；和

(b)C

R

(a)氢、卤基、羟基和氰基；和

(b)C

R

(a)氢、卤基、羟基和氰基；和

(b)C

R

R

R

R

(a)氢、卤基、羟基和氰基；

(b)C

(c)苯基和C

R

R

(a)氢、卤基、羟基和氰基；和

(b)C

R

R

(a)氢；和

(b)C

R

(a)氢、卤基、羟基和氰基；和

(b)C

R

除前述段落中的实施方案(1)外，式1化合物还包括以下那些化合物，其中(2)X

除前述段落中的实施方案(2)外，式1化合物还包括以下那些化合物，其中：

(3)R

(a)氢、卤基、羟基和氰基；和

(b)C

(4)R

(a)氢、卤基和氰基；和

(b)C

(5)R

(a)氢、卤基和氰基；和

(b)C

(6)R

(a)氢、卤基和氰基；和

(b)甲基和环丙基，其各自被0至3个独立地选自卤基的任选的取代基取代；

(7)R

(8)R

(9)R

R

(10)R

(11)R

除实施方案(1)外，式1化合物还包括以下那些化合物，其中(12)X

除前述段落中的实施方案(12)外，式1化合物还包括以下那些化合物，其中：

(13)R

(a)氢、卤基、羟基和氰基；和

(b)C

(14)R

(a)氢、卤基和氰基；和

(b)C

(15)R

(a)氢、卤基和氰基；和

(b)C

(16)R

(a)氢、卤基和氰基；和

(b)甲基和环丙基，其各自被0至3个独立地选自卤基的任选的取代基取代；

(17)R

(18)R

(19)R

R

(20)R

(21)R

除实施方案(1)外，式1化合物还包括以下那些化合物，其中(22)X

除前述段落中的实施方案(22)外，式1化合物还包括以下那些化合物，其中：

(23)R

(a)氢、卤基、羟基和氰基；和

(b)C

(24)R

(a)氢、卤基和氰基；和

(b)C

(25)R

(a)氢、卤基和氰基；和

(b)C

(26)R

(a)氢、卤基和氰基；和

(b)甲基和环丙基，其各自被0至3个独立地选自卤基的任选的取代基取代；

(27)R

(28)R

(29)R

R

(30)R

(31)R

除实施方案(1)外，式1化合物还包括以下那些化合物，其中(32)X

除前述段落中的实施方案(32)外，式1化合物还包括以下那些化合物，其中：

(33)R

(a)氢、卤基、羟基和氰基；和

(b)C

(34)R

(a)氢、卤基和氰基；和

(b)C

(35)R

(a)氢、卤基和氰基；和

(b)C

(36)R

(a)氢、卤基和氰基；和

(b)甲基和环丙基，其各自被0至3个独立地选自卤基的任选的取代基取代；

(37)R

(38)R

(39)R

R

(40)R

(41)R

除实施方案(1)外，式1化合物还包括以下那些化合物，其中(42)X

除前述段落中的实施方案(42)外，式1化合物还包括以下那些化合物，其中：

(43)R

(a)氢、卤基、羟基和氰基；和

(b)C

(44)R

(a)氢、卤基和氰基；和

(b)C

(45)R

(a)氢、卤基和氰基；和

(b)C

(46)R

(a)氢、卤基和氰基；和

(b)甲基和环丙基，其各自被0至3个独立地选自卤基的任选的取代基取代；

(47)R

(48)R

(49)R

R

(50)R

除实施方案(1)外，式1化合物还包括以下那些化合物，其中(51)X

除前述段落中的实施方案(51)外，式1化合物还包括以下那些化合物，其中：

(52)R

(a)氢、卤基、羟基和氰基；和

(b)C

(53)R

(a)氢、卤基和氰基；和

(b)C

(54)R

(a)氢、卤基和氰基；和

(b)C

(55)R

(a)氢、卤基和氰基；和

(b)甲基和环丙基，其各自被0至3个独立地选自卤基的任选的取代基取代；

(56)R

(57)R

(58)R

(59)R

(60)R

除实施方案(1)外，式1化合物还包括以下那些化合物，其中(61)X

除前述段落中的实施方案(61)外，式1化合物还包括以下那些化合物，其中：

(62)R

(a)氢、卤基、羟基和氰基；和

(b)C

(63)R

(a)氢、卤基和氰基；和

(b)C

(64)R

(a)氢、卤基和氰基；和

(b)C

(65)R

(a)氢、卤基和氰基；和

(b)甲基和环丙基，其各自被0至3个独立地选自卤基的任选的取代基取代；

(66)R

(67)R

(68)R

R

(69)R

(70)R

除实施方案(1)外，式1化合物还包括以下那些化合物，其中(71)X

除前述段落中的实施方案(71)外，式1化合物还包括以下那些化合物，其中：

(72)R

(a)氢、卤基、羟基和氰基；和

(b)C

(73)R

(a)氢、卤基和氰基；和

(b)C

(74)R

(a)氢、卤基和氰基；和

(b)C

(75)R

(a)氢、卤基和氰基；和

(b)甲基和环丙基，其各自被0至3个独立地选自卤基的任选的取代基取代；

(76)R

(77)R

(78)R

R

(79)R

除实施方案(1)外，式1化合物还包括以下那些化合物，其中(80)X

除前述段落中的实施方案(80)外，式1化合物还包括以下那些化合物，其中：

(81)R

(a)氢、卤基、羟基和氰基；和

(b)C

(82)R

(a)氢、卤基和氰基；和

(b)C

(83)R

(a)氢、卤基和氰基；和

(b)C

(84)R

(a)氢、卤基和氰基；和

(b)甲基和环丙基，其各自被0至3个独立地选自卤基的任选的取代基取代；

(85)R

(86)R

(87)R

R

(88)R

(89)R

除实施方案(1)外，式1化合物还包括以下那些化合物，其中(90)X

除前述段落中的实施方案(90)外，式1化合物还包括以下那些化合物，其中：

(91)R

(a)氢、卤基、羟基和氰基；和

(b)C

(92)R

(a)氢、卤基和氰基；和

(b)C

(93)R

(a)氢、卤基和氰基；和

(b)C

(94)R

(a)氢、卤基和氰基；和

(b)甲基和环丙基，其各自被0至3个独立地选自卤基的任选的取代基取代；

(95)R

(96)R

(97)R

R

(98)R

除实施方案(1)外，式1化合物还包括以下那些化合物，其中(99)X

除前述段落中的实施方案(99)外，式1化合物还包括以下那些化合物，其中：

(100)R

(a)氢、卤基、羟基和氰基；和

(b)C

(101)R

(a)氢、卤基和氰基；和

(b)C

(102)R

(a)氢、卤基和氰基；和

(b)C

(103)R

(a)氢、卤基和氰基；和

(b)甲基和环丙基，其各自被0至3个独立地选自卤基的任选的取代基取代；

(104)R

(105)R

(106)R

(107)R

除前述段落中的实施方案(1)至(107)中的一者之外或作为其替代，式1化合物包括以下那些化合物，其中：

(108)R

(a)氢、卤基、羟基和氰基；和

(b)C

(109)R

(a)卤基和氰基；和

(b)C

(110)R

(a)氟、氯、溴和氰基；和

(b)甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基，其各自被0至3个独立地选自卤基的任选的取代基取代；

(111)R

(a)氟、氯、溴和氰基；和

(b)甲基、乙基、环丙基、甲氧基和乙氧基，其各自被0至3个独立地选自氟的任选的取代基取代；

(112)R

(113)R

(114)R

除前述段落中的实施方案(1)至(114)中的一者之外或作为其替代，式1化合物包括以下那些化合物，其中：

(115)R

(116)R

(117)R

(118)R

除前述段落中的实施方案(1)至(118)中的一者之外或作为其替代，式1化合物包括以下那些化合物，其中(119)L是NR

除前述段落中的实施方案(119)外，式1化合物还包括以下那些化合物，其中：

(120)R

(121)R

除前述段落中的实施方案(1)至(118)中的一者之外或作为其替代，式1化合物包括以下那些化合物，其中(122)L是O。

除前述段落中的实施方案(1)至(122)中的一者之外或作为其替代，式1化合物包括以下那些化合物，其中：

(123)R

(a)氢、卤基、羟基和氰基；

(b)C

(c)苯基和C

(124)R

(a)氢和卤基；

(b)C

(c)苯基和C

(125)R

(a)氢和卤基；

(b)C

(c)苯基、吡啶基和吡唑基，其各自被0至3个独立地选自卤基和C

(126)R

(a)氢和卤基；

(b)甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基和乙氧基，其各自被0至3个独立地选自卤基的任选的取代基取代；和

(c)苯基、吡啶基和吡唑基，其各自被0至3个独立地选自以下的任选的取代基取代：卤基和甲基，所述甲基被0至3个独立地选自卤基的任选的取代基取代；

(127)R

(a)氢、氟和氯；

(b)甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基和乙氧基；和

(c)苯基、吡啶基和吡唑基，其各自被0至3个独立地选自以下的任选的取代基取代：氟、氯和甲基，所述甲基被0至3个独立地选自氟的任选的取代基取代；

(128)R

(129)R

(130)R

(131)R

(132)R

除前述段落中的实施方案(1)至(132)中的一者之外或作为其替代，式1化合物包括以下那些化合物，其中：

(133)R

(a)氢、卤基、羟基和氰基；和

(b)C

(134)R

(135)R

(136)R

(137)R

(138)R

(139)R

(140)R

(141)R

除前述段落中的实施方案(1)至(141)中的一者之外或作为其替代，式1化合物包括以下那些化合物，其中(142)X

除前述段落中的实施方案(142)外，式1化合物还包括以下那些化合物，其中：

(143)R

(a)氢；和

(b)C

(144)R

(145)R

(146)R

(147)R

(148)R

除前述段落中的实施方案(142)至(148)中的一者之外或作为其替代，式1化合物包括以下那些化合物，其中：

(149)R

(a)氢、卤基、羟基和氰基；和

(b)C

(150)R

(151)R

(152)R

(153)R

(154)R

除前述段落中的实施方案(1)至(141)中的一者之外或作为其替代，式1化合物包括以下那些化合物，其中(155)X

除前述段落中的实施方案(155)外，式1化合物还包括以下那些化合物，其中：

(156)R

(a)氢；和

(b)C

(157)R

(158)R

除前述段落中的实施方案(1)至(158)中的一者之外或作为其替代，式1化合物包括以下那些化合物，其中：

(159)r是0；或

(160)r是1。

除前述段落中的实施方案(1)至(160)中的一者之外或作为其替代，式1化合物包括以下那些化合物，其中：

(161)s是0；或

(162)s是1。

式1化合物包括前述段落中所述的实施方案(1)至(162)和实施例中具体命名的所有化合物，并且可以盐、复合物、溶剂化物、水合物和液晶形式存在。同样，作为盐的式1化合物也可以复合物、溶剂化物、水合物和液晶形式存在。

式1化合物可形成药学上可接受的复合物、盐、溶剂化物和水合物。这些盐包括酸加成盐(包括二酸)和碱盐。药学上可接受的酸加成盐包括衍生自无机酸的盐，所述无机酸是例如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、氢氟酸和亚磷酸；以及衍生自有机酸的无毒盐，所述有机酸是例如脂族单羧酸和二羧酸、被苯基取代的烷酸、羟基烷酸、烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸等。所述盐包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、硫酸氢盐、硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己胺磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苯酰苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和羟萘甲酸盐。

药学上可接受的碱盐包括衍生自碱的盐，包括金属阳离子(例如，碱金属或碱土金属阳离子)以及胺。合适的金属阳离子的实例包括钠、钾、镁、钙、锌和铝。合适的胺的实例包括精氨酸、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、二环己基胺、乙二胺、甘氨酸、赖氨酸、N-甲基葡萄糖胺、醇胺、2-氨基-2-羟基甲基-丙烷-1,3-二醇和普鲁卡因。关于可用酸加成盐和碱盐的论述，参见S.M.Berge等，J.Pharm.Sci.(1977)66:1-19；也参见Stahl和Wermuth,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(2002)。

药学上可接受的盐可利用多种方法来制备。举例来说，可使式1化合物与适当的酸或碱反应，从而产生所需的盐。或者，可使式1化合物的前体与酸或碱反应以去除酸或碱不稳定的保护基或打开前体的内酯或内酰胺基团。另外，可通过用适当的酸或碱处理或通过与离子交换树脂接触而将式1化合物的盐转化成另一种盐(或游离形式)。反应后，如果盐从溶液中沉淀出来，则可通过过滤分离所述盐，或通过蒸发来回收所述盐。盐的电离度可在完全电离至几乎不电离之间变化。

式1化合物可以完全无定形至完全结晶范围内的连续固体状态存在。术语“无定形”是指材料在分子水平上缺乏长程有序的状态，并且取决于温度，可展现固体或液体的物理性质。通常，这样的材料不产生可辨别的X射线衍射图，并且在展现固体的性质时，更正式地阐述为液体。在加热时，发生从固体至液体性质的变化，其特征在于状态、通常第二级的变化(“玻璃转变”)。术语“结晶”是指材料在分子水平上具有规则有序的内部结构并且产生具有界定峰的可辨别的X射线衍射图的固相。这样的材料在充分加热时也将展现液体的性质，但从固体至液体的变化的特征在于相变，通常第一级(“熔点”)。

式1化合物也可以非溶剂化和溶剂化形式存在。术语“溶剂化物”阐述包含化合物和一个或多个药学上可接受的溶剂分子(例如，乙醇)的分子复合物。术语“水合物”是溶剂为水的溶剂化物。药学上可接受的溶剂化物包括其中溶剂可被同位素取代(例如，D

当前公认的有机化合物的溶剂化物和水合物分类系统是区别孤立位点、通道和金属离子配位溶剂化物和水合物的系统。参见例如K.R.Morris(H.G.Brittain编辑)Polymorphism in Pharmaceutical Solids(1995)。孤立位点溶剂化物和水合物是其中通过插入有机化合物分子使溶剂(例如，水)分子彼此不直接接触而孤立的溶剂化物和水合物。在通道溶剂化物中，溶剂分子位于晶格通道中，在晶格通道中溶剂分子相互毗邻。在金属离子配位溶剂化物中，溶剂分子键结至金属离子。

当溶剂或水紧密键结时，复合物将具有与湿度无关的充分定义的化学计量。然而，当溶剂或水微弱键结时(如在通道溶剂化物和吸湿性化合物中)，水或溶剂含量将取决于湿度和干燥状况。在这样的情况下，通常将观察非化学计量。

式1化合物也可以多组分复合物(除盐和溶剂化物之外)存在，其中化合物(药物)和至少一种其它组分以化学计量量或非化学计量量存在。这种类型的复合物包括晶笼化合物(药物-宿主包涵复合物)和共晶体。通常将后者定义为通过非共价相互作用结合在一起的中性分子组分的结晶复合物，但也可以是中性分子与盐的复合物。共晶体可通过熔融结晶、从溶剂重结晶或将各组分一起物理研磨来制备。参见例如O.Almarsson和M.J.Zaworotko,Chem.Commun.(2004)17:1889-1896。关于多组分复合物的一般综述，参见J.K.Haleblian,J.Pharm.Sci.(1975)64(8):1269-88。

当经受合适的条件时，式1化合物可以介晶态(介相或液晶)存在。介晶态处于真实晶态与真实液态(熔融或溶液)之间。由于温度变化引起的介晶现象被阐述为“向温的”，并且由于加入第二组分(例如水或另一溶剂)引起的介晶现象被阐述为“易溶的”。具有形成易溶介相的潜能的化合物被阐述为“两亲性”并且包括具有极性离子部分(例如，-COO

每个式1化合物可以多晶型物、立体异构体、互变异构体或其一些组合的形式存在，可被同位素标记，可由前药的施用而产生，或在施用后形成代谢物。

“前药”是指当在体内代谢时可转化成具有所需药理学活性的化合物的具有极小或无药理学活性的化合物。前药可通过如例如H.Bundgaar,Design of Prodrugs(1985)中所述用“前体部分”代替药理学活性化合物中存在的适当官能团来制备。前药的实例包括分别具有羧酸、羟基或氨基官能团的式1化合物的酯、醚或酰胺衍生物。关于前药的进一步论述，参见例如T.Higuchi和V.Stella“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”ACSSymposium Series 14(1975)和E.B.Roche编辑,Bioreversible Carriers in DrugDesign(1987)。

“代谢物”是指在施用药理学活性化合物时在体内形成的化合物。实例包括分别具有甲基、烷氧基、叔氨基、仲氨基、苯基和酰胺基团的式1化合物的羟基甲基、羟基、仲氨基、伯氨基、酚和羧酸衍生物。

式1化合物可以立体异构体形式存在，所述立体异构体是由于存在一个或多个立体异构中心、一个或多个双键或两者而产生。立体异构体可以是纯的、实质上纯的或混合物。这些立体异构体也可由于酸加成盐或碱盐而产生，其中例如当抗衡离子为D-乳酸盐或L-赖氨酸时，抗衡离子具有光学活性。

式1化合物可以互变异构体形式存在，互变异构体是由于互变异构化产生的异构体。互变异构体异构现象包括例如亚胺-烯胺、酮-烯醇、肟-亚硝基和酰胺-亚胺酸互变异构。

式1化合物可展现超过一种类型的异构现象。

几何(顺式/反式)异构体可通过例如色谱法和分步结晶的常规技术来分离。

制备或分离具有特定立体化学构型的化合物的常规技术包括从合适的光学纯前体手性合成或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)拆分外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)。或者，可使外消旋物(或外消旋前体)与合适的光学活性化合物(例如醇，或在式1化合物含有酸性或碱性部分的情形下，酸或碱如酒石酸或1-苯基乙胺)反应。所得非对映异构体混合物可通过色谱法、分步结晶等分离，并且适当的非对映异构体转化成具有所需立体化学构型的化合物。关于分离立体异构体的技术的进一步论述，参见E.L.Eliel和S.H.Wilen,Stereochemistry of Organic Compounds(1994)。

式1化合物可具有同位素变化，其中至少一个原子被具有相同原子序数、但原子质量不同于自然界中通常发现的原子质量的原子置换。适于纳入式1化合物中的同位素包括例如氢的同位素，例如

式1化合物可使用下述技术来制备。一些方案和实施例可省略有机化学领域的一般技术人员已知的常见反应(包括氧化、还原等等)、分离技术(萃取、蒸发、沉淀、色谱法、过滤、湿磨、结晶和诸如此类)和分析程序的细节。这些反应和技术的细节可见于多个论文，包括Richard Larock,Comprehensive Organic Transformations(1999)，和由MichaelB.Smith及其他人编辑的多卷系列，Compendium of Organic Synthetic Methods(1974，参照下文)。起始材料和试剂可从商业来源获得或可使用文献方法制备。一些反应方案可省略由化学转变产生的次要产物(例如，来自酯的水解的醇、来自二酸的脱羧的CO

在下文一些方案和实施例中，某些化合物可使用保护基团来制备，所述保护基团可防止在原本反应性位点处发生不希望的化学反应。保护基团也可用于增强化合物的溶解性或以其它方式改变化合物的物理特性。关于保护基团策略、用于安装和去除保护基团的材料和方法的说明和常见官能团(包括胺、羧酸、醇、酮、醛等等)的有用保护基团的编译的论述，参见T.W.Greene和P.G.Wuts,Protecting Groups in Organic Chemistry(1999)和P.Kocienski,Protective Groups(2000)。

通常，整个说明书中所阐述的化学转化可使用实质上化学计量量的反应物进行，但某些反应使用过量的一种或多种反应物可能有利。另外，整个说明书中所公开的许多反应可在大约室温(RT)和环境压力下进行，但取决于反应动力学、产率等等，一些反应可在高压下进行，或采用较高温度(例如，回流条件)或较低温度(例如，-78℃至0℃)。在本公开内容和权利要求书中当提及化学计量范围、温度范围、pH范围等(无论是否明确地使用词语“范围”表述)时，也包括所指示端点。

许多化学转化也可使用一种或多种可影响反应速率和产率的相容性溶剂。取决于反应物的性质，所述一种或多种溶剂可以是极性质子溶剂(包括水)、极性非质子溶剂、非极性溶剂或一些组合。代表性溶剂包括饱和脂族烃(例如，正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、环己烷、甲基环己烷)；芳族烃(例如，苯、甲苯、二甲苯)；卤代烃(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)；脂族醇(例如，甲醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、丁-1-醇、2-甲基-丙-1-醇、丁-2-醇、2-甲基-丙-2-醇、戊-1-醇、3-甲基-丁-1-醇、己-1-醇、2-甲氧基-乙醇、2-乙氧基-乙醇、2-丁氧基-乙醇、2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙醇、2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙醇、2-(2-丁氧基-乙氧基)-乙醇)；醚(例如，二乙醚、二异丙基醚、二丁基醚、1,2-二甲氧基-乙烷、1,2-二乙氧基-乙烷、1-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙烷、1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷)；酮(例如，丙酮、甲基乙基酮)；酯(乙酸甲酯、乙酸乙酯)；含氮溶剂(例如，甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、N-甲基-吡咯烷酮、吡啶、喹啉、硝基苯)；含硫溶剂(例如，二硫化碳、二甲基亚砜、四氢-噻吩-1,1,-二氧化物)；和含磷溶剂(例如，六甲基磷酰三胺)。

在下文方案中，取代基标识符(L、r、s、R

方案A显示制备式1化合物(当L为NR

方案A

方案B也显示制备式1化合物(当L为NR

方案B

方案C显示制备式1化合物(当L为O(式1B)时)的一般方法。根据所述方法，使丙酸衍生物(A1)与羟基哌啶(C1，r＝0)或羟基甲基哌啶(C1，r＝1)反应，其中X

方案D显示制备式1化合物(当L为O时)的方法。根据所述方法，使丙酸衍生物(A1)与羟基哌啶(D1或D2，r＝0)或羟基甲基哌啶D1或D2，r＝1)反应，其中PG是胺保护基团，例如Boc或Cbz。所述反应是在DCC、催化量的DMAP和一种或多种相容性极性溶剂(例如DCM、DMA、DMF)存在下进行。酯化通常是在室温下进行并且产生被保护的丙酸哌啶基酯或丙酸哌啶基甲基酯(D3或D4)。在去除PG后，可使脱保护的哌啶衍生物(D5或D6)与烷基醛(B

方案E显示制备式1化合物的一般方法。根据所述方法，将醇(E1)首先在相容性溶剂(例如DMF、THF)存在下用强碱(例如，NaH)处理并且然后与芳基或杂芳基卤(E2，R

可根据需要改变方案中绘示的方法。举例来说，可添加或去除保护基团并且产物可经由例如烷基化、酰化、水解、氧化、还原、酰胺化、磺化、炔化和诸如此类进一步精制，从而产生所需的最终产物。此外，通过手性滤筒色谱法(例如，超临界流体色谱法)或通过利用如上述光学纯试剂衍生化任选地纯化包含立体异构体的混合物的任何中间体或最终产物，从而产生所需立体异构体。

应评价式1化合物(其包括上文命名的化合物)及其药学上可接受的复合物、盐、溶剂化物和水合物的生物医药性质，例如跨pH的溶解性和溶液稳定性、渗透性和诸如此类，以选择适当剂型和施用途径。意欲医药使用的化合物可以结晶或无定形产物形式施用，并且可通过例如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥、蒸发干燥、微波干燥或射频干燥等方法例如以固体塞、粉末或膜形式获得。

式1化合物可单独施用或彼此组合或与一种或多种不同于式1化合物的药理学活性化合物组合施用。通常，这些化合物中的一种或多种以药物组合物(制剂)形式结合一种或多种药学上可接受的赋形剂施用。赋形剂的选择尤其取决于特定施用模式、赋形剂对溶解性和稳定性的影响和剂型的性质。有用的药物组合物及其制备方法可见于例如A.R.Gennaro(编辑),Remington:The Science and Practice of Pharmacy(第20版，2000)。

式1化合物可经口施用。经口施用可涉及吞咽，在这种情况下化合物经由胃肠道进入血流。或者或另外，经口施用可涉及粘膜施用(例如，经颊、舌下、舌上施用)，使得化合物通过口腔粘膜进入血流。

适于经口施用的制剂包括固体、半固体和液体系统，例如片剂；含有多微粒或纳米微粒、液体或粉末的软质或硬质胶囊；糖锭，其可填充有液体；咀嚼剂；凝胶剂；快速分散剂型；膜；阴道锭；喷雾剂；和口腔或粘膜粘着贴片。液体制剂包括悬浮液、溶液、糖浆剂和酏剂。所述制剂可作为软质或硬质胶囊(例如，由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)中的填充物使用并且通常包含载体(例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油)和一种或多种乳化剂、悬浮剂或两者。液体制剂也可通过(例如，从药囊)重构固体来制备。

式1化合物也可用于快速溶解、快速崩解剂型中，例如Liang和Chen的ExpertOpinion in Therapeutic Patents 2001,11(6):981-986中阐述的那些剂型。

对于片剂剂型，取决于剂量，活性药物成分(API)可占剂型的约1重量％至约80重量％，或更通常占剂型的约5重量％至约60重量％。除API外，片剂还可包括一种或多种崩解剂、粘合剂、稀释剂、表面活性剂、助流剂、润滑剂、抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂和掩味剂。崩解剂的实例包括羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、被C

粘合剂通常用于赋予片剂制剂以粘聚性。合适的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然和合成胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。片剂还可含有稀释剂，例如乳糖(单水合物、喷雾干燥的单水合物、无水物)、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉和磷酸氢钙二水合物。

片剂还可包括表面活性剂(例如月桂基硫酸钠和聚山梨醇酯80)和助流剂(例如二氧化硅和滑石粉)。当存在时，表面活性剂可占片剂的约0.2重量％至约5重量％，并且助流剂可占片剂的约0.2重量％至约1重量％。

片剂还可含有润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠和硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。润滑剂可占片剂的约0.25重量％至约10重量％或约0.5重量％至约3重量％。

片剂掺合物可直接或通过辊压来压缩以形成片剂。或者，片剂掺合物或掺合物的各部分可在制锭前经湿法、干法或熔融造粒、熔融凝结或挤出。如果需要，则在掺合之前通过筛选或碾磨或两者对一种或多种组分进行筛分。最终剂型可包含一个或多个层，并且可被涂布、未被涂布或被囊封。示例性片剂可含有至多约80重量％的API、约10重量％至约90重量％的粘合剂、约0重量％至约85重量％的稀释剂、约2重量％至约10重量％的崩解剂和约0.25重量％至约10重量％的润滑剂。关于掺合、造粒、研磨、筛选、制锭、涂布的论述以及用于制备药物产品的替代技术的说明，参见A.R.Gennaro(编辑),Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy(第20版，2000)；H.A.Lieberman等,(编辑),PharmaceuticalDosage Forms:Tablets,第1-3卷(第2版，1990)；以及D.K.Parikh和C.K.Parikh,Handbookof Pharmaceutical Granulation Technology,第81卷(1997)。

供人类或动物使用的消耗性口服膜是柔韧的水溶性或水溶胀性薄膜剂型，其可迅速溶解或具粘膜粘着性。除API外，典型膜还包括一种或多种成膜聚合物、粘合剂、溶剂、保湿剂、增塑剂、稳定剂或乳化剂、粘度调节剂和溶剂。其它膜成分可包括抗氧化剂、着色剂、调味剂和风味增强剂、防腐剂、唾液刺激剂、冷却剂、共溶剂(包括油)、软化剂、增量剂、消泡剂、表面活性剂和掩味剂。制剂的一些组分可实施一种以上功能。

除剂量需求外，膜中的API的量也可取决于其溶解性。如果是水溶性的，则API通常占膜中非溶剂组分(溶质)的约1重量％至约80重量％或占膜中溶质的约20重量％至约50重量％。溶解性较差的API可占组合物较大比例，通常占膜中非溶剂组分的高达约88重量％。

成膜聚合物可选自天然多糖、蛋白质或合成水胶体，并且通常占膜的约0.01重量％至约99重量％或约30重量％至约80重量％。

膜剂型通常通过对涂布至可剥离衬底支持物或纸上的水性薄膜进行蒸发干燥来制备，这可在干燥烘箱或隧道式干燥机(例如，在组合涂布干燥装置中)、冻干设备或真空烘箱中进行。

用于经口施用的有用固体制剂可包括立即释放制剂和调节释放制剂。调节释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和程序性释放。关于合适的调节释放制剂的一般说明，参见美国专利第6,106,864号。关于其它有用释放技术(例如高能分散和渗透和涂布粒子)的细节，参见Verma等，Pharmaceutical Technology On-line(2001)25(2):1-14。

式1化合物也可直接施用至受试者的血流、肌肉或内部器官中。肠胃外施用的合适的技术包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑囊腔内和皮下施用。适用于肠胃外施用的装置包括针式注射器(包括微型针注射器)、无针式注射器和输注装置。

肠胃外制剂通常是可含有赋形剂(例如盐、碳水化合物和缓冲剂(例如，pH为约3至约9))的水溶液。然而，对于一些应用，式1化合物可更适宜地配制为无菌非水溶液或有待结合合适的媒介物(例如无菌、无热原的水)使用的干燥形式。无菌条件下肠胃外制剂的制备(例如，通过冻干)可使用标准医药技术更容易地实现。

用于制备肠胃外溶液的化合物的溶解性可通过适当配制技术(例如并入增溶剂)来增强。肠胃外施用的制剂可被配制成立即释放或调节释放。调节释放制剂包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和程序性释放。因此，可将式1化合物配制为悬浮液、固体、半固体或触变液体用于以植入储槽形式施用，从而提供活性化合物的调节释放。所述制剂的实例包括药物涂布的支架和包含药物负载的聚(DL-乳酸-共乙醇酸)(PGLA)微球体的半固体和悬浮液。

式1化合物也可经局部、真皮内或透皮施用于皮肤或粘膜。用于此目的的典型制剂包括凝胶剂、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏、软膏、可撒施粉剂、敷料、发泡体、膜、皮肤贴剂、糯米纸囊剂、植入物、海绵、纤维、绷带和微乳液。也可使用脂质体。典型载体可包括醇、水、矿物油、液体矿脂、白矿脂、甘油、聚乙二醇和丙二醇。局部制剂也可包括渗透促进剂。参见例如Finnin和Morgan,J.Pharm.Sci.88(10):955-958(1999)。

其它局部施用方式包括通过电穿孔、电离子透入法、声透入法、超声促渗法和微型针或无针(例如，Powderject

式1化合物也可经鼻内或通过吸入来施用，通常呈干燥粉末、气溶胶喷雾或滴鼻剂形式。可使用吸入器来施用干燥粉末，其包含单独API，API和稀释剂(例如乳糖)的粉末掺合物，或包括API和磷脂(例如磷酯酰胆碱)的混合组分粒子。对于鼻内使用，粉剂可包括生物粘着剂，例如，脱乙酰壳多糖或环糊精。可使用加压容器、泵、喷雾机、喷雾器或雾化器以从溶液或悬浮液产生气溶胶喷雾，所述溶液或悬浮液包含API，一种或多种用于分散、溶解API或延长API释放的试剂(例如，具有或不具有水的EtOH)，一种或多种用作推进剂的溶剂(例如，1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)，和任选的表面活性剂(例如三油酸脱水山梨糖醇、油酸或低聚乳酸)。可使用采用电流体动力学的喷雾器来产生细雾。

在用于干燥粉末或悬浮液制剂之前，通常将药物产品粉碎至适于通过吸入递送的粒度(通常以体积计90％的粒子具有小于5微米的最大尺寸)。这可通过任何适当的尺寸缩减方法如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、超临界流体加工、高压均质化或喷雾干燥来实现。

用于吸入器或吹入器中的胶囊、泡罩和药筒(例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制得)可被配制成含有活性化合物、合适的粉末基质(例如乳糖或淀粉)和性能改进剂(例如L-亮氨酸、甘露糖醇或硬脂酸镁)的粉末混合物。乳糖可为无水或单水合的。其它合适的赋形剂包括聚葡萄糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。

用于使用电流体动力学来产生细雾的雾化器中的合适溶液制剂每次喷射可含有约1μg至约20mg API，并且喷射体积可从约1μL至约100μL变化。典型制剂可包含一种或多种式1化合物、丙二醇、无菌水、EtOH和NaCl。可用于代替丙二醇的替代性溶剂包括甘油和聚乙二醇。

用于吸入施用、鼻内施用或两者的制剂可使用例如PGLA配制成立即释放或调节释放。可将合适的调味剂(例如薄荷醇和左薄荷醇)或甜味剂(例如糖精或糖精钠)加入到意欲吸入/鼻内施用的制剂中。

在干粉吸入剂和气溶胶的情形下，剂量单位是借助于递送计量量的阀来确定。单位通常被布置成施用计量剂量或含有约10μg至约1000μg API的“喷雾量(puff)”。总日剂量通常将在约100μg至约10mg范围内，其可以单次剂量施用或更通常地作为分次剂量在一天内施用。

活性化合物可经直肠或阴道(例如以栓剂、阴道栓或灌肠剂形式)施用。可可脂是传统栓剂基质，但适当时可使用多种替代物。供直肠或阴道施用的制剂可被配制成如上文所述立即释放或调节释放。

式1化合物也可直接施用至眼部或耳部，通常呈于等渗且pH调节的无菌盐水中的微粉化悬浮液或溶液的滴剂形式。其它适于经眼和经耳施用的制剂包括软膏、凝胶剂、可生物降解的植入物(例如可吸收性凝胶海绵、胶原)、不可生物降解的植入物(例如硅酮)、糯米纸囊剂、晶状体和颗粒或泡状系统(例如类脂囊泡或脂质体)。制剂可包括一种或多种聚合物和防腐剂(例如苯扎氯铵)。典型聚合物包括交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸、纤维素聚合物(例如，羟基丙基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、甲基纤维素)和杂多糖聚合物(例如，结兰胶)。这样的制剂也可通过离子电渗法递送。经眼或经耳施用的制剂可被配制成如上文所述立即释放或调节释放。

为改善式1化合物的溶解性、溶解速率、味道掩蔽、生物利用度或稳定性，可将其与可溶性大分子实体(包括环糊精及其衍生物和含聚乙二醇的聚合物)组合。举例来说，API-环糊精复合物通常可用于大部分剂型和施用途径。包涵复合物和非包涵复合物均可使用。作为与API直接复合的替代形式，环糊精可用作辅助添加剂，即作为载体、稀释剂或增溶剂。α-、β-和γ-环糊精通常用于这些目的。参见例如WO 91/11172、WO 94/02518和WO 98/55148。

如上所述，一种或多种式1化合物(包括上文具体命名的化合物)及其医药活性复合物、盐、溶剂化物和水合物可彼此组合或与一种或多种其它医药活性组合物组合以治疗各种疾病、疾患和病症。在这些情况下，活性化合物可组合在如上所述的单一剂型中，或可以适于共施用组合物的药盒形式提供。药盒包含(1)两种或更多种不同药物组合物，其中至少一者含有式1化合物；和(2)用于单独保留两种药物组合物的装置，例如分开型瓶或分开型箔包。这样的药盒的实例是用于包装片剂或胶囊的熟悉泡罩包装。药盒适于施用不同类型的剂型(例如，经口和肠胃外)或适于以单独给药间隔施用不同药物组合物，或适于针对彼此滴定不同药物组合物。为有助于患者依从性，所述药盒通常包含施用说明书，并且可能提供有记忆辅助物。

对于施用于人类患者，取决于施用途径，所要求保护和所公开的化合物的总日剂量通常在约0.1mg至约3000mg范围内。例如，经口施用可能需要约1mg至约3000mg的总日剂量，而静脉内剂量可能仅需要约0.1mg至约300mg的总日剂量。总日剂量可以单次或分次剂量施用，并且可根据医师判断超出上文给出的典型范围。尽管这些剂量是基于具有约60kg至约70kg质量的普通人类受试者，但医师将能够确定质量不在该体重范围内的患者(例如，婴儿)的适当剂量。

如上所述，式1化合物可用于治疗需要SSTR4活化的疾病、病症和疾患。所述疾病、病症和疾患通常是指受试者的任何不健康或异常状态，SSTR4活化为所述受试者提供治疗益处。更特别是，式1化合物可用于治疗CNS疾病、病症或疾患，包括阿尔茨海默病，和与一种或多种医学疾患相关的其它形式的痴呆(即，重度或轻度神经认知障碍)，包括额颞叶退化、路易体病(Lewy body disease)、血管疾病、创伤性脑损伤、物质或药物使用、HIV感染、朊病毒病、帕金森病(Parkinson's disease)和亨廷顿病(Huntington's disease)。式1化合物也可用于治疗与抑郁症、精神分裂症、双相障碍和自闭症相关的重度或轻度神经认知障碍。另外，式1化合物可用于治疗焦虑症并且用于治疗癫痫。

可将所要求保护和公开的化合物与一种或多种其它药理学活性化合物或疗法组合以治疗一种或多种需要SSTR4的病症、疾病或疾患。这样的组合可提供显著治疗优点，包括较少副作用、提高治疗医疗服务不足的患者群体的能力或协同活性。举例来说，式1化合物(其包括上文具体命名的化合物)及其药学上可接受的复合物、盐、溶剂化物和水合物可与一种或多种用于治疗阿尔茨海默病的化合物或疗法组合同时、依序或分开施用，所述化合物或疗法包括β-分泌酶抑制剂、γ-分泌酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、非类固醇抗炎药(NSAID，例如阿扎丙宗(apazone)、阿司匹林(aspirin)、塞来昔布(celecoxib)、双氯芬酸(diclofenac)(具有和不具有米索前列醇(misoprostol))、二氟尼柳(diflunisal)、依托度酸(etodolac)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、甲氯芬那酸钠(meclofenamate sodium)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛西卡(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、奥沙普嗪(oxaprozin)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、吡罗昔康(piroxicam)、胆碱和柳酸镁、双柳酸盐和舒林酸(sulindac))、维生素E和抗淀粉样蛋白抗体。用于治疗阿尔茨海默病的化合物的具体实例包括多奈派齐(donepezil)、利凡斯的明(rivastigmine)、美金刚(memantine)和加兰他敏(galantamine)。

除了用于改进认知的药物外，式1化合物也可与镇静剂、安眠药、抗焦虑药、抗精神病药、安定药和用于治疗阿尔茨海默病的其它药物组合。举例来说，式1化合物可与一种或多种用于治疗抑郁症(抗抑郁药)和/或精神分裂症(非典型或典型抗精神病药)的药剂组合，所述药剂包括阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿塞那平(asenapine)、安非他酮(bupropion)、氯氮卓(chlordiazepoxide)、西酞普兰(citalopram)、氯丙嗪(chlorpromazine)、氯氮平(clozapine)、地昔帕明(desipramine)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、多虑平(doxepin)、度洛西汀(duloxetine)、依地普仑(escitalopram)、氟西汀(fluoxetine)、氟西汀(fluoxetine)、氟奋乃静(fluphenazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、伊潘立酮(iloperidone)、伊米帕明(imipramine)、异卡波肼(isocarboxazid)、拉莫三嗪(lamotrigine)、左旋米那普仑(levomilnacipran)、鲁拉西酮(lurasidone)、米氮平(mirtazapine)、奈法唑酮(nefazodone)、去甲替林(nortriptyline)、奥氮平(olanzapine)、帕利哌酮(paliperidone)、帕罗西汀(paroxetine)、奋乃静(perphenazine)、苯乙肼(phenelzine)、普罗替林(protriptyline)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、司来吉兰(selegiline)、舍曲林(sertraline)、反苯环丙胺(tranylcypromine)、曲唑酮(trazodone)、曲米帕明(trimipramine)、文拉法辛(venlafaxine)、维拉唑酮(vilazodone)和沃替西汀(vortioxetine)和齐拉西酮(ziprasidone)。

同样，式1化合物可与一种或多种用于治疗焦虑症的药剂(抗焦虑药)组合，所述药剂包括苯二氮卓(阿普唑仑(alprazolam)、氯氮卓、氯苯西泮(clobazepam)、氯硝西泮(clonazepam)、氯拉卓酸(clorazepate)、地西泮(diazepam)、艾司唑仑(estazolam)、氟西泮(flurazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、咪达唑仑(midazolam)、奥沙西泮(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、夸西泮(quazepam)、替马西泮(temazepam)和三唑仑(triazolam))、抗组胺(羟嗪)、非苯二氮卓(左旋佐匹克隆(eszopiclone)、扎来普隆(zaleplon)、唑吡坦(zolpidem)和佐匹克隆(zopiclone))和丁螺环酮(buspirone)。

式1化合物也可与一种或多种用于治疗癫痫的药剂(抗癫痫药或抗痉挛剂)组合，所述药剂包括乙酰唑胺(acetazolamide)、卡马西平(carbamazepine)、氯巴占(clobazam)、氯硝西泮、乙酸艾司利卡西平(eslicarbazepine acetate)、乙琥胺(ethosuximide)、加巴喷丁(gabapentin)、拉科酰胺(lacosamide)、拉莫三嗪、左乙拉西坦(levetiracetam)、硝西泮(nitrazepam)、奥卡西平(oxcarbazepine)、吡仑帕奈(perampanel)、吡拉西坦(piracetam)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯妥英(phenytoin)、普瑞巴林(pregabalin)、扑米酮(primidone)、瑞替加滨(retigabine)、卢非酰胺(rufinamide)、丙戊酸钠(sodiumvalproate)、司替戊醇(stiripentol)、噻加宾(tiagabine)、托吡酯(topiramate)、氨己烯酸(vigabatrin)和唑尼沙胺(zonisamide)。

生物活性

可使用以下体外和体内方法测定式1化合物关于SSTR4的生物活性。

过表达SSTR4的细胞中福司柯林(Forskolin)刺激的cAMP的抑制

这种基于细胞的测定法测量化合物抑制过表达SSTR4的CHO-K1细胞中福司柯林刺激的cAMP的能力。过表达SSTR4的CHO-K1细胞(CHO-SSTR4)是购自DiscoveRx(产品代码95-0059C2)。将CHO-SSTR4细胞维持在具有10％胎牛血清(Hyclone)、1％青霉素/链霉素(LifeTechnologies)和800μg/mL G418(Life Technologies)的F12K培养基中。为了实施测定法，在白色384孔板(Corning 3570)中在50μL完全培养基中每孔接种3000个细胞，并且使细胞在37℃、5％CO

根据制造商的说明书实施测定法。向每个孔中加入5μL经稀释的Eu-W8044标记的抗生蛋白链菌素(稀释度：1:50于cAMP检测缓冲液中)。然后向每个孔中加入5μL经稀释的生物素cAMP(稀释度：1:150于cAMP检测缓冲液中)。将板盖住并使其在室温下在振荡器上培育60分钟。在Perkin Elmer ENVISION读板器上读取HTRF(665nm/615nm)。使用Activity Basefor Screening Data Management生成pEC

SSTR4 I-125生长抑素竞争结合测定法

这种基于膜的测定法测量化合物竞争性地抑制在过表达SSTR4的CHO-K1的膜中I-125标记的生长抑素与SSTR4结合的能力。过表达SSTR4的CHO-K1细胞的膜购自PerkinElmer(目录号ES-524-M400UA)。将测试化合物悬浮于DMSO中并且然后稀释于测定缓冲液(25mM HEPES pH 7.4、10mM MgCl

针对SSTR4的选择性的SSTR1 I-125生长抑素竞争结合测定法

这种基于膜的测定法测量化合物竞争性地抑制在过表达SSTR1的CHO-K1的膜中I-125标记的生长抑素与SSTR1结合的能力。过表达SSTR1的CHO-K1细胞的膜购自PerkinElmer(目录号ES-520-M400UA)。将测试化合物悬浮于DMSO中并且然后稀释于测定缓冲液(25mM HEPES pH 7.4、10mM MgCl

使用皮下戊烯四唑(PTZ)的体内筛选

6-8周龄的Swiss-Webster小鼠用于癫痫发作的皮下PTZ模型。PTZ是一种阻断GABA受体，从而对所有CNS系统解除抑制并且诱导动物癫痫发作的GABA能药剂。可通过观察研究中的动物来评价和量化癫痫发作。因此，该模型提供筛选模型以在小鼠中测试具有抗痉挛活性的化合物，所述抗痉挛活性源自化合物对抑制性受体SSTR4的活性。根据所述方法，在开始实验之前(1小时)，将6至8周龄的Swiss-Webster小鼠驯化到研究室。然后对动物(n＝6只/组)盲式给与媒介物或测试化合物，并且15分钟后皮下给与PTZ。基于使动物癫痫发作损害其站立能力所用时间对动物进行评分。将所述时间评分为癫痫发作的潜伏期。也对癫痫发作的次数和程度进行评分，但未在最终数据中使用。

实施例

以下实施例旨在具有说明性而非限制性，并且代表本发明的具体实施方案。

获得以下实施例中的许多化合物的

如果指示，通过HPLC纯化中间体制剂和实施例化合物。表1至3列举一些HPLC分离的设备、材料和条件。

表1：HPLC方法A

表2：HPLC方法B

表3：HPLC方法C

制剂和实施例可采用超临界流体色谱法(SFC)来分离对映异构体。表4列举一些SFC分离的设备、材料和条件。

表4：SFC方法A

除HPLC外，一些制剂和实施例可采用快速色谱法或制备型薄层色谱法(TLC)。制备型TLC通常在硅胶60F

在通过色谱法分离后，可除去溶剂并且在离心蒸发器(例如，GeneVac

制备1：2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸甲酯

于0℃下向3-甲基吡啶-2-醇(0.500g,4.58mmol)、3-羟基-2,2-二甲基丙酸甲酯(0.606g,4.58mmol)和三苯基膦(1.32g,5.04mmol)于THF(6mL)中的溶液中缓慢加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.02g,5.04mmol)。使溶液升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释并用饱和NaHCO

制备2：2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸

将2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸甲酯(0.324g,1.52mmol)于THF(8.13mL)和水(2.71mL)中的溶液用氢氧化锂水合物(0.183g,7.66mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用饱和NH

制备3：3-(2-乙基苯氧基)-2,2-二甲基丙酸

向DMF(5mL)中的2,2-二甲基-3-(甲苯磺酰基氧基)丙酸甲酯(0.800g,2.79mmol)中加入2-乙基苯酚(0.683g,5.59mmol)和Cs

制备4：2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(4-氯苯基)乙-1-酮

步骤A：(1-(2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯

向哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(2.00g,9.99mmol)和DIPEA(1.78mL,10.3mmol)于THF(10mL)中的溶液中加入2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮(2.20g,9.42mmol)。将反应混合物于90℃下在密封管中加热过夜，然后冷却，萃取至EtOAc中，并用1N NaOH和盐水连续洗涤。合并有机层，经Na

步骤B：2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(4-氯苯基)乙-1-酮

向(1-(2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(3.32g,9.41mmol)于甲醇(20mL)中的溶液中加入甲醇中的6N HCl(7.84mL,47.0mmol)。搅拌反应混合物直至反应完成并且然后浓缩以除去过量甲醇。形成白色沉淀并通过过滤收集并干燥，得到标题化合物(1.5g,63％)。

制备5：1-(羟基甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺

步骤A：(1-((苄氧基)甲基)环丙基)甲醇

于0℃下向环丙烷-1,1-二基二甲醇(2.30g,28.7mmol)于DMF(71.7mL)中的溶液中一次性加入氢化钠(60重量％,1.261g,31.5mmol)。将溶液搅拌15分钟，之后滴加(溴乙基)苯(3.38mL,28.3mmol)。使反应升温至室温并搅拌24小时。将反应物用饱和NH

步骤B：1-((苄氧基)甲基)环丙烷-1-甲酸

在室温下向(1-((苄氧基)甲基)环丙基)甲醇(2.788g,14.50mmol)于丙酮(48.3mL)中的搅拌溶液中缓慢滴加CrO

步骤C：1-((苄氧基)甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺

向1-甲基哌啶-4-胺(2.232g,19.6mmol)和1-((苄氧基)甲基)环丙烷-1-甲酸(2.688g,13.03mmol)于DMF(65.2mL)中的溶液中加入HATU(7.43g,19.6mmol)和DIPEA(6.83mL,39.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后用水稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经Na

步骤D：1-(羟基甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺

将1-((苄氧基)甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(2.805g,9.28mmol)和Pd-C(10重量％,0.987g,0.928mmol)于甲醇(105mL)和EtOAc(10.54mL)中的溶液在氢气气氛下搅拌3小时。通过

制备6：2,2-二甲基-3-(甲苯磺酰基氧基)丙酸甲酯

向3-羟基-2,2-二甲基丙酸甲酯(0.962mL,7.57mmol)和DMAP(0.092g,0.76mmol)于吡啶(20mL)中的混合物中加入4-甲基苯-1-磺酰氯(1.44g,7.57mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入己烷(100mL)。通过过滤除去白色沉淀并减压浓缩滤液。将粗制残余物溶于己烷(50mL)中并通过过滤除去所得沉淀。减压浓缩滤液，得到澄清油状标题化合物(1.9g,88％)。

制备7：3-(2-氯苯氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯

向500mL三颈圆底烧瓶中装入2-氯苯酚(5.00g,38.9mmol)、3-羟基-2,2-二甲基丙酸甲酯(5.14g,38.9mmol)和甲苯(100mL)。在氮气下将所得溶液冷冻至2℃。加入三苯基膦(10.20g,38.9mmol)。接着，经20分钟时段加入DIAD(7.56mL,38.9mmol)。将反应混合物加热至80℃持续15小时并且然后使其冷却至室温。将混合物用1M NaOH水溶液(20mL)洗涤并用MTBE冲洗。将有机相用1M HCl水溶液(20mL)和水(20mL)洗涤。通过过滤除去固体。将滤液浓缩至干燥，用庚烷(20mL)稀释，并过滤以除去固体，将所述固体用庚烷(40mL)冲洗。浓缩合并的滤液并减压干燥，得到浅黄色油(9.44g,假定定量)，其不经额外纯化即使用。C

制备8：2,2-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯氧基)丙酸甲酯

以类似于制备7的方式，使用2-三氟甲基苯酚(0.500g,3.08mmol)代替2-氯苯酚来制备标题化合物。分离出粉红色液体状产物(642.9mg,75％)。C

制备9：3-(4-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯

以类似于制备7的方式，使用4-羟基-3-(三氟甲基)苄腈(0.500g,2.67mmol)代替2-氯苯酚来制备标题化合物(412mg,51％)。C

制备10：2,2-二甲基-3-苯氧基丙酸甲酯

以类似于制备7的方式使用苯酚(0.500g,5.31mmol)代替2-氯苯酚来制备标题化合物(184mg,17％)。C

制备11：3-(2-氯苯氧基)-2,2-二甲基丙酸

向3-(2-氯苯氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(9.44g,38.9mmol)于MeOH(50mL)中的溶液中加入水(15mL)和氢氧化锂(1.863g,78.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。加入THF(10mL)以改善混合，并且将反应混合物在室温下再搅拌2.5小时并且于40℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩至约45g。将浓缩物分配在水与甲苯之间并用甲苯萃取。将水相用HCl酸化至pH 1，然后用EtOAc萃取。合并有机层，用水洗涤，浓缩并减压干燥，得到浅黄色结晶固体状标题化合物(7.30g,82％)。C

制备12：2,2-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯氧基)丙酸

在室温下用氢氧化锂水合物(391mg,9.31mmol)处理2,2-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯氧基)丙酸甲酯(642.9mg,2.327mmol)于甲醇(8.73mL)和水(2.91mL)的混合物中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用1M HCl水溶液酸化并用DCM萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na

制备13：3-(4-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基)-2,2-二甲基丙酸

向3-(4-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(412mg,1.37mmol)于THF(7mL)和水(2.33mL)中的溶液中加入氢氧化锂(164mg,6.84mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用1M HCl水溶液酸化并用DCM萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na

制备14：2,2-二甲基-3-苯氧基丙酸

以类似于制备13的方式，使用2,2-二甲基-3-苯氧基丙酸甲酯(184mg,0.888mmol)代替3-(4-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯来制备标题化合物(114mg,66％)。

制备15：3-羟基-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺

在30mL微波小瓶中组合3-羟基-2,2-二甲基丙酸甲酯(1.736g,13.14mmol)和1-甲基哌啶-4-胺(1.00g,8.76mmol)，得到棕色溶液。将反应混合物于190℃下加热3天，然后通过自动化快速二氧化硅柱色谱法(60g NH柱)，用DCM中的0-10％MeOH的梯度洗脱来纯化。蒸发含有所需产物的洗脱份，得到棕褐色固体状标题化合物(1.0g,53％)。C

制备16：3-((3-氰基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯

在125mL圆底烧瓶中加入2-羟基烟碱甲腈(0.300g,2.50mmol)、3-羟基-2,2-二甲基丙酸甲酯(0.660g,5.00mmol)和THF(20mL)，得到棕色溶液。将反应混合物冷却至0℃。加入三苯基膦(1.31g,5.00mmol)和DIAD(0.984mL,5.00mmol)，并且将反应混合物升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物用水处理并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，经MgSO

制备17：3-((3-氰基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸

在250mL圆底烧瓶中组合3-((3-氰基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(0.583g,2.49mmol)和二噁烷(12mL)，得到无色溶液。向该溶液中加入2M LiOH水溶液(4.98mL,9.96mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用1N HCl水溶液酸化至pH 5，并浓缩至干燥，得到粉红色膜状标题化合物(0.548g,假定定量)。C

制备18：(R)-3-羟基-2,2-二甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)丙酰胺

在室温下将3-羟基-2,2-二甲基丙酸(0.517g,4.37mmol)、(R)-1-甲基吡咯烷-3-胺(0.438g,4.37mmol)、HATU(1.829g,4.81mmol)和DIPEA(1.52mL,8.75mmol)于DMF(5mL)中的溶液在100mL圆底烧瓶中搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩并通过自动化快速二氧化硅柱色谱法(30g NH柱)用DCM中的0-5％MeOH的梯度洗脱来纯化残余物。蒸发含有所需产物的洗脱份，得到棕褐色糖浆状标题化合物(0.819g,94％)。C

制备19：3-((5-溴嘧啶-4-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯

向含有氢化钠(60重量％,0.155g,3.88mmol)的100mL圆底烧瓶中加入DMF(8mL)，得到白色悬浮液。滴加3-羟基-2,2-二甲基丙酸甲酯(0.342g,2.58mmol)。在室温下搅拌1小时后，加入5-溴-4-氯嘧啶(0.500g,2.58mmol)于DMF(2mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应物用饱和NH

制备20：3-((5-环丙基嘧啶-4-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯

在20mL微波小瓶中组合3-((5-溴嘧啶-4-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(0.362g,1.25mmol)、环丙基硼酸(0.129g,1.50mmol)、2M Na

制备21：3-((5-环丙基嘧啶-4-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸

向装有3-((5-环丙基嘧啶-4-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(0.313g,1.25mmol)的250mL圆底烧瓶中加入2M LiOH水溶液(2.50mL,5.01mmol)和二噁烷(8mL)，得到棕褐色溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干燥，得到标题化合物(0.296g,假定定量)，其不经进一步纯化即使用。C

制备22：1-(羟基甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)环丁烷-1-甲酰胺

在100mL圆底烧瓶中组合1-(羟基甲基)环丁烷甲酸(0.500g,3.84mmol)、1-甲基哌啶-4-胺(0.439g,3.84mmol)、HATU(1.607g,4.23mmol)、DIPEA(2.008mL,11.53mmol)和DMF(6mL)，得到黄色溶液。将混合物在室温下搅拌过夜并且然后减压浓缩。通过自动化二氧化硅柱色谱法(60g NH柱)用DCM中的0-5％MeOH的梯度洗脱来纯化所得残余物。蒸发含有所需产物的洗脱份，得到白色膜状标题化合物。C

制备23：3-((3-溴-5-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯

以类似于制备19的方式使用3-溴-2-氟-5-甲基吡啶(0.500g,2.63mmol)代替5-溴-4-氯嘧啶来制备标题化合物。分离出无色糖浆状产物(0.452g,57％)。C

制备24：3-((3-环丙基-5-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯

以类似于制备20的方式，使用3-((3-溴-5-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(0.452g,1.50mmol)代替3-((5-溴嘧啶-4-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯来制备标题化合物。通过自动化快速二氧化硅柱色谱法(40g柱)用庚烷中的20-50％EtOAc的梯度洗脱来纯化产物，得到无色糖浆状标题化合物(0.277g,70％)。C

制备25：3-((3-环丙基-5-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸

以类似于制备21的方式，使用3-((3-环丙基-5-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(0.277g,1.05mmol)代替3-((5-环丙基嘧啶-4-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯来制备标题化合物。产物(0.263g,假定定量)不经进一步纯化即使用。C

制备26：3-((5-溴-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯

以类似于制备19的方式，使用5-溴-2-氟-3-甲基吡啶(0.500g,2.63mmol)代替5-溴-4-氯嘧啶来制备标题化合物。分离出无色糖浆状产物(0.795g,假定定量)，其不经纯化即使用。C

制备27：3-((5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯

以类似于制备20的方式，使用3-((5-溴-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(0.795g,2.63mmol)代替3-((5-溴嘧啶-4-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯来制备标题化合物。通过自动化快速二氧化硅柱色谱法(40g柱)用庚烷中的20％EtOAc洗脱来纯化产物，得到无色膜(0.114g,16％)。C

制备28：3-((5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸

以类似于制备21的方式，使用3-((3-环丙基-5-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(0.114g,0.433mmol)代替3-((5-环丙基嘧啶-4-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯来制备标题化合物。产物(0.108g,假定定量)不经进一步纯化即使用。C

制备29：3-((3-溴-6-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯

以类似于制备19的方式，使用3-溴-2-氟-6-甲基吡啶(0.500g,2.63mmol)代替5-溴-4-氯嘧啶来制备标题化合物。分离出无色糖浆状产物(0.795g,假定定量)，其不经纯化即使用。C

制备30：3-((3-环丙基-6-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯

以类似于制备20的方式，使用3-((3-溴-6-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(0.795g,2.63mmol)代替3-((5-溴嘧啶-4-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯来制备标题化合物。产物(0.693g,假定定量)不经进一步纯化即使用。C

制备31：3-((3-环丙基-6-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸

以类似于制备21的方式，使用3-((3-环丙基-6-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(0.693g,2.63mmol)代替3-((5-环丙基嘧啶-4-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯来制备标题化合物。产物(0.656g,假定定量)不经进一步纯化即使用。C

制备32：2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸甲酯

向3-羟基-2,2-二甲基-丙酸甲酯(3.60g,27.2mmol)于DMF(30mL)中的混合物中加入NaH(60重量％,1.45g,36.3mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。接着加入2-氟-3-(三氟甲基)吡啶(3.00g,18.2mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后倒入水中并用1MHCl水溶液(10mL)酸化至pH 6。将混合物用EtOAc(3×50mL)萃取。合并有机层，经无水Na

制备33：2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸

向2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸甲酯(2.2g,7.94mmol)于二噁烷(22mL)中的溶液中加入2M氢氧化锂水溶液(11.90mL,23.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用1M HCl水溶液酸化至pH 5，并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层经Na

制备34：反式-3-(4-氯苯基)-1-甲基-4-硝基吡咯烷

在250mL圆底烧瓶中，将(E)-1-氯-4-(2-硝基乙烯基)苯(2.00g,10.9mmol)、2-(甲基氨基)乙酸(2.426g,27.2mmol)和多聚甲醛(1.963g,65.4mmol)组合于甲苯(120mL)中，得到绿色溶液。将混合物回流加热1小时。减压除去溶剂并通过自动化快速二氧化硅柱色谱法(80g柱)用庚烷中的20-50％EtOAc的梯度洗脱来纯化残余物。蒸发洗脱份，得到浅棕色糖浆状标题化合物(2.01g,77％)。C

制备35：反式-4-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯烷-3-胺

在250mL圆底烧瓶中，将反式-3-(4-氯苯基)-1-甲基-4-硝基吡咯烷(2.01g,8.35mmol)和锌(4.37g,66.8mmol)组合于乙醇(23mL)和乙酸(23mL)中，得到灰色悬浮液。将混合物于60℃下搅拌过夜并且然后过滤。减压浓缩滤液。将残余物溶于DCM中并用饱和NaHCO

制备36：反式-N-(4-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯烷-3-基)-3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺

在250mL圆底烧瓶中，将3-羟基-2,2-二甲基丙酸(0.634g,5.36mmol)、反式-4-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯烷-3-胺(1.13g,5.36mmol)、HATU(2.447g,6.44mmol)和DIPEA(2.80mL,16.1mmol)组合于DMF(12mL)中，得到黄色溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水处理并用EtOAc萃取。将有机相经MgSO

制备37：2-硝基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙-1-醇

在250mL圆底烧瓶中，将6-(三氟甲基)烟碱醛(5.05g,28.8mmol)和三乙胺(4.02mL,28.8mmol)溶解于硝基甲烷(37.1mL,681mmol)中，得到黄色溶液。将混合物在室温下搅拌1.5小时，然后减压浓缩并通过自动化快速二氧化硅柱色谱法(80g柱)用DCM中的0-5％MeOH的梯度洗脱来纯化。蒸发洗脱份，得到灰白色固体状标题化合物(6.47g,95％)。C

制备38：(E)-5-(2-硝基乙烯基)-2-(三氟甲基)吡啶

在250mL圆底烧瓶中，将2-硝基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙-1-醇(6.47g,27.4mmol)溶解于DCM(100mL)中，得到黄色溶液。依序加入乙酸酐(2.59mL,27.4mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.167g,1.37mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时并且然后用饱和NaHCO

制备39：反式-5-(1-甲基-4-硝基吡咯烷-3-基)-2-(三氟甲基)吡啶

以类似于制备34的方式，使用(E)-5-(2-硝基乙烯基)-2-(三氟甲基)吡啶(5.74g,23.6mmol)代替(E)-1-氯-4-(2-硝基乙烯基)苯来制备标题化合物。分离出棕褐色糖浆状产物(5.88g,81％)。C

制备40：反式-1-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-胺

以类似于制备35的方式，使用反式-5-(1-甲基-4-硝基吡咯烷-3-基)-2-(三氟甲基)吡啶(5.88g,21.4mmol)代替反式-3-(4-氯苯基)-1-甲基-4-硝基吡咯烷来制备标题化合物(3.94g,75％)。C

制备41：反式-3-羟基-2,2-二甲基-N-(1-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)丙酰胺

以类似于制备36的方式，使用反式-1-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-胺(2.0g,5.3mmol)代替反式-4-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯烷-3-胺来制备标题化合物。分离出棕色膜状产物(1.5g,82％)。C

制备42：1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-硝基乙-1-醇

以类似于制备37的方式，使用硝基甲烷(52.1mL,955mmol)中的6-甲基烟碱醛(4.90g,40.5mmol)和三乙胺(5.64mL,40.5mmol)来制备标题化合物。分离出灰白色固体状产物(6.1g,83％)。C

制备43：(E)-2-甲基-5-(2-硝基乙烯基)吡啶

以类似于制备38的方式，使用1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-硝基乙-1-醇(6.10g,33.5mmol)代替2-硝基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙-1-醇来制备标题化合物。分离出黄色固体状产物(4.35g,79％)。C

制备44：反式-2-甲基-5-(1-甲基-4-硝基吡咯烷-3-基)吡啶

以类似于制备34的方式，使用(E)-2-甲基-5-(2-硝基乙烯基)吡啶(4.35g,26.5mmol)代替(E)-1-氯-4-(2-硝基乙烯基)苯来制备标题化合物。分离出棕褐色糖浆状产物(4.23g,72％)。C

制备45：反式-1-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-3-胺

以类似于制备35的方式，使用反式-2-甲基-5-(1-甲基-4-硝基吡咯烷-3-基)吡啶(4.23g,19.1mmol)代替反式-3-(4-氯苯基)-1-甲基-4-硝基吡咯烷来制备标题化合物。分离出棕褐色糖浆状产物(2.15g,59％)。C

制备46：反式-3-羟基-2,2-二甲基-N-(1-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)丙酰胺

以类似于制备36的方式，使用反式-1-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-3-胺(1.02g,5.33mmol)代替反式-4-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯烷-3-胺来制备标题化合物。分离出棕褐色糖浆状产物(1.14g,73％)。C

制备47：反式-1-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯烷-3-胺

步骤A：1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-硝基乙-1-醇

在250mL圆底烧瓶中，将1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(5.00g,45.4mmol)溶解于硝基甲烷(55mL)中，得到浅黄色溶液。加入三乙胺(6.33mL,45.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。除去过量硝基甲烷，得到呈粗制残余物形式的标题化合物，其不经进一步纯化即使用(7.77g,假定定量)。C

步骤B：(E)-1-甲基-4-(2-硝基乙烯基)-1H-吡唑

在250mL圆底烧瓶中，将1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-硝基乙-1-醇(7.77g,45.4mmol)溶解于DCM(100mL)中，得到棕色溶液。加入乙酸酐(4.29mL,45.4mmol)和DMAP(0.277g,2.27mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用水淬灭。分离有机层并用DCM(40mL)萃取水相。合并有机层，用饱和NH

步骤C：4-(反式-1-苄基-4-硝基吡咯烷-3-基)-1-甲基-1H-吡唑

在250mL圆底烧瓶中，将(E)-1-甲基-4-(2-硝基乙烯基)-1H-吡唑(3.00g,19.6mmol)和N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺(7.07g,29.8mmol)组合于DCM(35mL)中，得到棕褐色溶液。将反应混合物冷却至0℃并且滴加TFA(0.150mL,1.96mmol)。将反应混合物于0℃下搅拌30分钟并且然后在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩并通过HPLC方法A纯化残余物，得到无色糖浆状标题化合物(0.862g,15％)。C

步骤D：反式-1-苄基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯烷-3-胺

在125mL圆底烧瓶中，将4-(反式-1-苄基-4-硝基吡咯烷-3-基)-1-甲基-1H-吡唑(0.862g,3.01mmol)和锌粉(1.575g,24.08mmol)于甲醇(8mL)和乙酸(8mL)中的灰色悬浮液于60℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液。将残余物溶于DCM中，用氢氧化铵水溶液中和并减压浓缩。通过自动化快速二氧化硅柱色谱法(30g NH柱)用DCM中的0-10％甲醇的梯度洗脱纯化残余物。蒸发洗脱份，得到标题化合物(0.772g,假定定量)。C

步骤E：(反式-1-苄基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯

在250mL圆底烧瓶中，将反式-1-苄基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯烷-3-胺(0.772g,3.01mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.657g,3.01mmol)溶解于THF(10mL)中，得到棕褐色溶液。加入三乙胺(0.629mL,4.52mmol)并且将混合物在室温下搅拌6小时。将反应混合物用水处理并用EtOAc萃取。将有机相经MgSO

步骤F：(反式-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯

在250mL圆底烧瓶中，将(反式-1-苄基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.073g,3.01mmol)溶解于甲醇(50mL)中，得到棕色溶液。将反应混合物用甲酸铵(0.949g,15.0mmol)和碳载钯(10％,0.128g,0.120mmol)处理。将反应混合物在氮气气氛下在室温下搅拌2小时。加入额外甲酸铵(0.949g,15.0mmol)并且将反应混合物在氮气气氛下于90℃下搅拌1小时。过滤反应混合物。减压浓缩滤液，得到紫色固体状标题化合物(0.802g,假定定量)。C

步骤G：(反式-1-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯

在250mL圆底烧瓶中，将(反式-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.802g,3.01mmol)和甲醛(37％水溶液,0.658mL,8.43mmol)溶解于甲醇(30mL)中，得到棕色溶液。将反应混合物用NaBH

步骤H：反式-1-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯烷-3-胺

在250mL圆底烧瓶中，将(反式-1-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.544g,1.94mmol)于二噁烷(2mL)中的溶液用HCl(4M于二噁烷中，1.94mL,7.76mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌1小时并且然后浓缩至干燥，得到标题化合物的盐酸盐(0.433g,定量)，其不经进一步纯化即使用。C

制备48：反式-5-(1-苄基-4-硝基吡咯烷-3-基)-2-甲基吡啶

在250mL圆底烧瓶中，将(E)-2-甲基-5-(2-硝基乙烯基)吡啶(2.50g,15.2mmol)和N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺(5.50g,23.1mmol)组合于DCM(30mL)中，得到棕褐色溶液。将反应混合物冷却至0℃并且加入TFA(0.117mL,1.52mmol)。于0℃下搅拌30分钟后，将反应混合物在室温下搅拌2小时。浓缩反应混合物并通过自动化快速二氧化硅柱色谱法(80g柱)用庚烷中的0-EtOAc的梯度洗脱来纯化残余物。蒸发洗脱份，得到浅棕色糖浆状标题化合物(4.47g,99％)。C

制备49：反式-1-苄基-4-(6-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-3-胺

以类似于制备35的方式，使用反式-5-(1-苄基-4-硝基吡咯烷-3-基)-2-甲基吡啶(4.47g,15.03mmol)代替反式-3-(4-氯苯基)-1-甲基-4-硝基吡咯烷来制备标题化合物。分离出浅黄色糖浆状产物(1.47g,37％)。C

制备50：反式-N-(1-苄基-4-(6-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

在250mL圆底烧瓶中，将2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(0.150g,0.422mmol)、反式-1-苄基-4-(6-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-3-胺(0.113g,0.422mmol)、HATU(0.192g,0.506mmol)和DIPEA(0.220mL,1.265mmol)组合于DMF(6mL)中，得到黄色溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用水处理并用EtOAc萃取。将有机相经MgSO

制备51：反式-2,2-二甲基-N-(4-(6-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

在250mL圆底烧瓶中，将反式-N-(1-苄基-4-(6-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺(0.15g,0.29mmol)溶解于甲醇(8mL)中，得到无色溶液。加入甲酸铵(0.092g,1.5mmol)和活性碳载钯(10重量％,0.012g,0.012mmol)。将反应混合物于90℃下在氮气下搅拌1小时并且然后过滤。浓缩滤液，得到无色膜状标题化合物(0.108g,87％)，其不经进一步纯化即使用。C

制备52：2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸甲酯(替代程序)

将3-羟基-2,2-二甲基丙酸甲酯(2.97g,22.5mmol)溶解于DMF(20mL)中，得到无色溶液。加入氢化钠(60重量％,1.12g,28.1mmol)。在室温下搅拌30分钟后，加入2-氟-3-甲基吡啶(2.08g,18.7mmol)。反应完成后，将混合物用饱和NH

制备53:2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸

将2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸甲酯(0.77g,3.45mmol)溶解于二噁烷(14mL)中，得到无色溶液。加入氢氧化锂(2M,6.90mL,13.8mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干燥，得到白色固体状标题化合物的锂盐(1.04g,假定定量)，其不经进一步纯化即使用。C

制备54：(E)-1,3-二甲基-4-(2-硝基乙烯基)-1H-吡唑

向1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(1.00g,8.06mmol)于硝基甲烷(35mL)中的溶液中加入乙酸铵(0.155g,2.01mmol)。将反应混合物回流加热过夜。减压除去过量硝基甲烷。通过自动化快速二氧化硅柱色谱法(40g柱)用庚烷中的20-50％EtOAc的梯度洗脱来纯化残余物。蒸发洗脱份，得到黄色固体状标题化合物(1.31g,97％)。C

制备55：反式-4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基吡咯烷-3-胺

以类似于制备47的步骤C-H的方式，使用(E)-1,3-二甲基-4-(2-硝基乙烯基)-1H-吡唑(1.31g,7.84mmol)代替(E)-1-甲基-4-(2-硝基乙烯基)-1H-吡唑来制备标题化合物的盐酸盐(0.274g)。C

制备56：3-((3-环丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯

以类似于制备52的方式，使用3-环丙基-3-氟吡啶(2.00g,14.6mmol)代替2-氟-3-甲基吡啶来制备标题化合物。分离出棕色油状产物(3.63g,假定定量)，其不经进一步纯化即使用。

制备57：3-((3-环丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸

在250mL圆底烧瓶中，将3-((3-环丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(3.63g,14.6mmol)和2M氢氧化锂水溶液(29.2mL,58.3mmol)组合于二噁烷(50mL)中，得到棕色溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用1N HCl酸化至pH 5并用EtOAc萃取。将有机相经MgSO

制备58：(E)-1,5-二甲基-4-(2-硝基乙烯基)-1H-吡唑

以类似于制备54的方式，使用1,5-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(0.83g,6.7mmol)代替1,3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛来制备标题化合物。分离出无色油状产物(1.118g,假定定量)。C

制备59：反式-4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基吡咯烷-3-胺

以类似于制备47的步骤C-H的方式，使用(E)-1,5-二甲基-4-(2-硝基乙烯基)-1H-吡唑(1.118g,6.69mmol)代替(E)-1-甲基-4-(2-硝基乙烯基)-1H-吡唑来制备标题化合物的盐酸盐(0.629g)。C

制备60：4-氨基-3-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯

将3-乙基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g,4.40mmol)和甲酸铵(1.11g,17.6mmol)于甲醇(30mL)中的溶液在室温下搅拌10分钟。加入碳载钯(10重量％,0.140g,0.132mmol)并且将反应混合物于60℃下搅拌2小时。过滤反应混合物。减压浓缩滤液，得到浅棕色糖浆状标题化合物(0.962g,96％)，其不经进一步纯化即使用。

制备61：4-氨基-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯

以类似于制备60的方式，使用3,3-二甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g,4.40mmol)代替3-乙基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。产物不经进一步纯化即使用(0.998g,99％)。

制备62：4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯

步骤A：4-(苄基氨基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯

将3-氟-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.05g,4.83mmol)和苯基甲胺(0.581mL,5.32mmol)于DCM(20mL)中的无色溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(1.537g,7.25mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用饱和NaHCO

步骤B：4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯

以类似于制备60的方式，使用4-(苄基氨基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.49g,4.83mmol)代替3-乙基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。分离出白色固体状产物(1.05g,定量)，其不经进一步纯化即使用。C

制备63：8-氨基-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酸叔丁酯

以类似于制备60的方式，使用8-氧代-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酸叔丁酯(1.00g,4.44mmol)代替3-乙基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。分离出白色固体状产物(0.226g,22％)，其不经进一步纯化即使用。C

制备64：4-氨基-3-氯哌啶-1-甲酸叔丁酯

以类似于制备62的方式，使用3-氯-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g,4.28mmol)代替3-氟-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。分离出白色固体状产物(1.005g,假定定量)，其不经进一步纯化即使用。C

制备65：2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酸甲酯

向3-羟基-2,2-二甲基丙酸甲酯(5.02g,38.0mmol)于DMF(6mL)中的溶液中加入氢化钠(60重量％,2.02g,50.6mmol)。在室温下搅拌1小时后，加入2-氯-3-(三氟甲氧基)吡啶(5.00g,25.3mmol)。将混合物于100℃下加热过夜，然后浓缩至1/3体积，用饱和NH

制备66：2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酸

在250mL圆底烧瓶中，将2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酸甲酯(6.89g,23.5mmol)和氢氧化锂(2M,47.0mL,94mmol)组合于二噁烷(50mL)中，得到棕色溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩至1/3体积，用1N HCl水溶液酸化，并用EtOAc萃取。将有机相经MgSO

制备67：4-氨基-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

步骤A：5-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1,4(2H)-二甲酸1-(叔丁基)酯4-乙基酯

在125mL圆底烧瓶中，将RuPhos Pd G3(0.143g,0.171mmol)、碳酸铯(2.225g,6.83mmol)、5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,6-二氢吡啶-1,4(2H)-二甲酸1-(叔丁基)酯4-乙基酯(1.548g,3.41mmol)和1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑(1.00g,4.10mmol)组合于二噁烷(20.09mL)中，得到橙色溶液。使氮气鼓泡通过反应混合物5分钟，然后于75℃下加热过夜。随后将混合物用EtOAc稀释并过滤。浓缩滤液并通过自动化快速二氧化硅柱色谱法(40g柱)用庚烷中的0-50％EtOAc的梯度洗脱来纯化所得残余物。蒸发洗脱份，得到黄色糖浆状标题化合物(1.16g,91％)。C

步骤B：顺式-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)哌啶-1,4-二甲酸1-(叔丁基)酯4-乙基酯

将5-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1,4(2H)-二甲酸1-(叔丁基)酯4-乙基酯(1.16g,3.12mmol)、碳载二羟基钯(20重量％,0.219g,0.312mmol)和甲酸铵(0.788g,12.5mmol)的混合物组合于乙醇(31.2mL)中，得到黑色悬浮液。将反应混合物于90℃下搅拌过夜并且然后过滤。浓缩滤液，得到标题化合物(1.145g,98％)。C

步骤C：反式-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)哌啶-1,4-二甲酸1-(叔丁基)酯4-乙基酯

在50mL圆底烧瓶中，在氮气气氛下在乙醇(18.4mL)中搅拌钠金属(0.141g,6.13mmol)直至金属消失。将溶液转移至含有顺式-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)哌啶-1,4-二甲酸1-(叔丁基)酯4-乙基酯(1.145g,3.07mmol)于乙醇(12.3mL)中的溶液的烧瓶中。将反应混合物于85℃下搅拌过夜并且然后使其冷却至室温。浓缩混合物并且将残余物用稀盐酸水溶液处理并用EtOAc萃取。将有机相经MgSO

步骤D：反式-1-(叔丁氧基羰基)-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)哌啶-4-甲酸

向反式-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)哌啶-1,4-二甲酸1-(叔丁基)酯4-乙基酯(1.145g,3.07mmol)于乙醇(8mL)中的棕色溶液中加入氢氧化钠(10M,0.737mL,7.37mmol)。将反应混合物于90℃下搅拌1小时，然后用1N HCl水溶液酸化至pH 5并用EtOAc萃取。将有机相经MgSO

步骤E：反式-4-氨基-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

在250mL圆底烧瓶中，将反式-1-(叔丁氧基羰基)-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)哌啶-4-甲酸(1.06g,3.07mmol)、亚磷酰胺二苯基酯(1.00mL,4.91mmol)和三乙胺(0.642mL,4.61mmol)组合于甲苯(18mL)中，得到棕色溶液。将反应混合物于100℃下加热1小时并且然后冷却至室温。加入氢氧化钠(10M,3.07mL,30.7mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用水处理并用EtOAc萃取。将有机相用水和盐水洗涤，经MgSO

制备68：反式-4-氨基-3-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯

步骤A：1-苄基-3-乙基哌啶-4-甲酸乙酯

在250mL圆底烧瓶中，将碘化铜(I)(3.14g,16.5mmol)于二乙醚(15mL)中的灰色悬浮液冷却至-40℃(乙腈中的干冰)。滴加乙基溴化镁(1M，于THF中，46.9mL,46.9mmol)。搅拌30分钟后，滴加1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-甲酸乙酯(2.02g,8.23mmol)于二乙醚(10mL)中的溶液。将反应混合物于-40℃下搅拌6小时，然后用饱和NH

步骤B：3-乙基哌啶-4-甲酸乙酯

将1-苄基-3-乙基哌啶-4-甲酸乙酯(1.21g,4.39mmol)和碳载二羟基钯(20重量％,0.309g,0.439mmol)于THF(20mL)和乙醇(20mL)中的黑色悬浮液抽真空并回填氢气三次。将反应混合物于室温在氢气气氛(气球)下搅拌过夜。过滤反应混合物，并浓缩滤液，得到无色糖浆状标题化合物(0.814g,假定定量)，其不经进一步纯化即使用。C

步骤C：3-乙基哌啶-1,4-二甲酸1-(叔丁基)酯4-乙基酯

将3-乙基哌啶-4-甲酸乙酯(0.814g,4.39mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.102g,5.05mmol)和三乙胺(0.918mL,6.59mmol)于DCM(40mL)中的无色溶液在室温下搅拌7小时。将反应混合物用水处理并用DCM萃取。将有机物用盐水洗涤，经MgSO

步骤D：反式-3-乙基哌啶-1,4-二甲酸1-(叔丁基)酯4-乙基酯

向3-乙基哌啶-1,4-二甲酸1-(叔丁基)酯4-乙基酯(1.25g,4.39mmol)于乙醇(17.6mL)中的无色溶液中加入新鲜制得的钠金属(0.202g,8.78mmol)于乙醇(26.3mL)中的溶液。将反应混合物于85℃下搅拌过夜。将反应混合物用水处理并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，经MgSO

步骤E：反式-1-(叔丁氧基羰基)-3-乙基哌啶-4-甲酸

将反式-3-乙基哌啶-1,4-二甲酸1-(叔丁基)酯4-乙基酯(1.25g,4.39mmol)和氢氧化锂(2M,8.78mL,17.6mmol)于二噁烷(16mL)中的棕色溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物用稀盐酸水溶液酸化至pH 5并用EtOAc萃取。将有机相经MgSO

步骤F：反式-4-氨基-3-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯

将反式-1-(叔丁氧基羰基)-3-乙基哌啶-4-甲酸(1.05g,4.08mmol)、亚磷酰胺二苯基酯(1.33mL,6.53mmol)和三乙胺(0.853mL,6.12mmol)于甲苯(27.2mL)中的棕色溶液于100℃下加热1小时。将反应混合物冷却至室温并且加入氢氧化钠(10M,4.08mL,40.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时并且然后用DCM萃取。将有机相经MgSO

制备69：4-氨基-2,2-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯

将2,2-二甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g,4.40mmol)和甲酸铵(1.11g,17.6mmol)于甲醇(29.3mL)中的无色溶液在室温下搅拌10分钟，然后用碳载钯(10重量％,0.140g,0.132mmol)处理。将反应混合物于60℃下搅拌2小时。加入额外甲酸铵(1.11g,17.6mmol)并且将反应混合物于60℃下再搅拌1小时。过滤反应混合物并浓缩滤液，得到白色固体状标题化合物(1.00g,假定定量)，其不经进一步纯化即使用。C

制备70：1,5,5-三甲基吡咯烷-3-胺

将1,5,5-三甲基吡咯烷-3-酮(1.00g,7.86mmol)、甲酸铵(1.983g,31.4mmol)和碳载钯(10重量％,0.251g,0.236mmol)于甲醇(52.4mL)中的黑色悬浮液于60℃下搅拌2小时。通过

制备71：4-苄基-4-氮杂螺[2.5]辛-7-胺

将4-苄基-4-氮杂螺[2.5]辛-7-酮(0.690g,3.20mmol)、乙酸铵(1.235g,16.02mmol)和氰基硼氢化钠(0.060g,0.96mmol)于甲醇(21.4mL)中的黄色溶液加热回流64小时。浓缩反应混合物。通过自动化快速二氧化硅柱色谱法(40g NH柱)用庚烷中的0-50％EtOAc的梯度洗脱来纯化残余物。蒸发洗脱份，得到棕色膜状标题化合物(0.308g,44％)。C

制备72：3-(邻甲苯基)-4-(N,2,2-三甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

步骤A：4-氧代-3-(邻甲苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将玻璃小瓶用氮气吹扫并装入无水THF(6.3mL)、二乙酰氧基钯(28.2mg,0.125mmol)和叔丁醇钠(362mg,3.76mmol)。将混合物搅拌15分钟直至叔丁醇钠溶解。加入三叔丁基膦(1.0M，于甲苯中，251μL,0.251mmol)、1-溴-2-甲基苯(332μL,2.76mmol)和4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg,2.51mmol)。将反应混合物于45-50℃下缓慢加热4小时的时段，然后倒入饱和NaHCO

步骤B：4-(甲基氨基)-3-(邻甲苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将4-氧代-3-(邻甲苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(270mg,0.933mmol)、甲胺(33％，于EtOH中，134μL,1.07mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(989mg,4.67mmol)于DCM(4.7mL)中的混合物在室温下搅拌3天。向反应混合物中加入EtOAc(15mL)，接着加入饱和NaHCO

步骤C：3-(邻甲苯基)-4-(N,2,2-三甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(73.5mg,0.279mmol)和HATU(106mg,0.279mmol)于DMF(1.4mL)中的溶液中加入DIPEA(146μL,0.838mmol)。将所得溶液在室温下搅拌10分钟。接着加入4-(甲基氨基)-3-(邻甲苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.279mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌6小时并随后于60℃下加热过夜。通过制备型HPLC(方法A)纯化反应混合物，得到浅棕色油状标题化合物的三氟乙酸盐(17mg,9.2％)。C

制备73：反式-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-3-(邻甲苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

步骤A：4-氨基-3-(邻甲苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

以10分钟间隔分2份向4-氧代-3-(邻甲苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(170mg,0.587mmol)和乙酸铵(453mg,5.87mmol)于无水甲醇(3.0mL)中的溶液中加入氰基硼氢化钠(36.9mg,0.587mmol)。随后将反应物用饱和NaHCO

步骤B：反式-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-3-(邻甲苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向HATU(79mg,0.21mmol)、2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(54.4mg,0.207mmol)于DMF(1.0mL)中的溶液中加入DIPEA(108μL,0.620mmol)。将溶液在室温下搅拌5分钟。接着加入4-氨基-3-(邻甲苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg,0.21mmol)并且将溶液在室温下搅拌4小时。通过制备型HPLC(方法A)纯化产物，得到无色油状标题化合物(34mg,31％)。C

制备74：4-氨基-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯

步骤A：(E)-4-(羟基亚氨基)-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯

向4-氧代-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.1g,4.00mmol)和NH

步骤B：4-氨基-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯

向(E)-4-(羟基亚氨基)-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(700mg,2.41mmol)于1:1THF/EtOH(25mL)中的混合物中加入雷尼镍(0.2g)。使悬浮液在真空下脱气并用H

制备75：反式-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯

于25℃下在氮气下向2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(300mg,1.14mmol)和4-氨基-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(380mg,1.376mmol)于DMF(10mL)中的混合物中加入HATU(650mg,1.71mmol)和DIPEA(442mg,3.42mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并且然后分配在EtOAc与盐水之间。分离有机相，用盐水洗涤，干燥，过滤，并减压浓缩。通过制备型HPLC(Phenomenex Gemini 10μm，25mm ID×150mm柱)用水中的60-80％ACN(含有0.05％HCl)的梯度洗脱纯化粗产物，得到浅黄色固体状标题化合物(240mg,38％)(94％纯度)。C

制备76：反式-3-苯基-4-(N,2,2-三甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

在室温下向反式-4-((2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)-2-吡啶基)氧基)丙酰基)氨基)-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg,95μmol)于DMF(2mL)中的溶液中加入MeI(1.0g,7.05mmol)。向混合物中加入NaH(60重量％,11.4mg,285μmol)并搅拌过夜。将混合物加入到盐水中，并用EtOAc萃取。将有机相经无水Na

制备77：2,2-二甲基-N-(3-苯基哌啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

步骤A：4-氧代-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯

将玻璃小瓶用氮气吹扫并装入无水THF(10mL)、二乙酰氧基钯(0.056g,0.251mmol)和叔丁醇钠(0.724g,7.53mmol)。将混合物搅拌15分钟直至叔丁醇钠溶解。加入三叔丁基膦(50重量％，于甲苯中，0.239mL,0.502mmol)、溴苯(0.579mL,5.27mmol)和4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g,5.02mmol)。将反应混合物于45-50℃下缓慢加热4小时，然后倒入饱和NaHCO

步骤B：4-氨基-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯

以10分钟间隔分2份向4-氧代-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(430mg,1.56mmol)和乙酸铵(1204mg,15.62mmol)于无水甲醇(7.8mL)中的溶液中加入氰基硼氢化钠(103mg,1.64mmol)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，然后用饱和NaHCO

步骤C：4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯

以类似于制备75的方式，使用4-氨基-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯的顺式和反式立体异构体的混合物(150mg,0.543mmol,1eq)来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法A)纯化产物，得到无色油状标题化合物(102mg,30％)。C

步骤D：2,2-二甲基-N-(3-苯基哌啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例162的方式，使用4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(102mg,0.162mmol,1eq)代替反式-3-苯基-4-(N,2,2-三甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。除去溶剂，得到标题化合物的三氟乙酸盐(87mg,定量)，其不经进一步纯化即使用。C

制备78：顺式-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯

制备79：反式-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯

向2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(152mg,0.543mmol)和HATU(206mg,0.543mmol)于DMF(5427μL)中的溶液中加入DIPEA(284μL,1.628mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，其后加入4-氨基-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg,0.543mmol)。将所得溶液在室温下搅拌3小时并且随后通过制备型HPLC(方法A)纯化，得到无水油状标题顺式立体异构体和反式立体异构体。主峰任意指定为顺式立体异构体(52mg,18％)并且次峰任意指定为反式立体异构体(44mg,15％)。主峰：C

制备80：反式-1-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-3-胺

步骤A：4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢吡啶-1,3(2H)-二甲酸1-(叔丁基)酯3-乙基酯

向含有4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5,6-二氢吡啶-1,3(2H)-二甲酸1-(叔丁基)酯3-乙基酯(45.0g,112mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡唑(27.85g,133.9mmol)、K

步骤B：4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1,3-二甲酸1-(叔丁基)酯3-乙基酯

向4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢吡啶-1,3(2H)-二甲酸1-(叔丁基)酯3-乙基酯(30.0g,89.4mmol)于MeOH(400mL)中的溶液中加入Mg(13.05g,536.7mmol)。将悬浮液于15℃下在氮气气氛下搅拌2小时。然后将混合物用EtOAc稀释并用1M HCl水溶液和盐水洗涤。干燥有机层，过滤，并减压浓缩。通过自动化快速二氧化硅柱色谱法(120g柱)用石油醚中的0-60％EtOAc的梯度洗脱来纯化粗产物，得到浅黄色胶状标题化合物(27g,93％,顺式:反式＝1.8:1)。C

步骤C：反式-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1,3-二甲酸1-(叔丁基)酯3-乙基酯

将4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1,3-二甲酸1-(叔丁基)酯3-乙基酯(顺式和反式异构体的混合物，10.0g,29.6mmol)于EtOH(10mL)中的溶液在室温下搅拌。加入EtONa于乙醇中的溶液(6.5M,10mL)。将混合物于回流下搅拌16小时，然后用EtOAc和饱和NH

步骤D：反式-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-3-甲酸乙酯

向含有DCM(50mL)中的反式-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1,3-二甲酸1-(叔丁基)酯3-乙基酯(3.50g,10.4mmol)的圆底烧瓶中加入TFA(23.10g,202.6mmol)。将反应混合物于15℃下搅拌2小时并且然后减压浓缩。将所得粗产物的三氟乙酸盐溶解于水中并用EtOAc洗涤。将水层用饱和Na

步骤E：反式-1-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-3-甲酸乙酯

向含有DCE(10mL)中的反式-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-3-甲酸乙酯(1.35g,5.69mmol)中的圆底烧瓶中加入甲醛(40％水溶液，1.71g,22.8mmol)和NaBH(OAc)

步骤F：反式-1-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-3-甲酸

在室温下向反式-1-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-3-甲酸乙酯(500mg,1.99mmol)于THF(6mL)中的溶液中加入氢氧化锂单水合物(150.3mg,3.58mmol)和水(2mL)。将混合物于60℃下搅拌24小时并且然后用MTBE(3×3mL)洗涤。将水相用1M HCl水溶液酸化至pH 6-7并冻干，得到白色固体状标题化合物(具有LiCl)(620mg).C

步骤G：(反式-1-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸丁酯

将反式-1-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-3-甲酸(200mg,0.896mmol)、Et

步骤H：反式-1-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-3-胺

向含有(反式-1-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸丁酯(100mg,0.340mmol)于乙二醇二甲基醚(1mL)中的圆底烧瓶中加入KOH(57.2mg,1.02mmol)。将反应混合物于90℃下搅拌16小时并且然后过滤。减压浓缩滤液并通过自动化快速二氧化硅柱色谱法(4g柱)用DCM中的0-20％甲醇的梯度洗脱来纯化所得浓缩物，得到黄色油状标题化合物(55mg,81％)。C

制备81：4-氨基-2-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯

以类似于制备70的方式，使用2-乙基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g,4.40mmol,1eq)代替1,5,5-三甲基吡咯烷-3-酮来制备标题化合物，得到白色固体(1.005g,假定定量)，其不经进一步纯化即使用。C

制备82：2,2-二氟-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸

向2,2-二氟-3-羟基丙酸乙酯(0.336g,2.18mmol)于DMF(8mL)中的溶液中加入NaH(60重量％,0.145g,3.63mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。接着，加入2-氟-3-(三氟甲基)吡啶(0.300g,1.817mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用稀盐酸水溶液处理并用EtOAc萃取。浓缩水层并且将残余物重新溶解于乙醇中。过滤出沉淀并浓缩滤液，得到棕色糖浆状标题化合物(0.407g,83％)，其不经进一步纯化即使用。C

制备83：3-((3-环丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二氟丙酸

向2,2-二氟-3-羟基丙酸乙酯(0.405g,2.62mmol)于DMF(8mL)中的溶液中加入NaH(60重量％,0.131g,3.28mmol)。搅拌1小时后，加入3-环丙基-2-氟吡啶(0.300g,2.19mmol)。将混合物搅拌过夜，然后用稀盐酸水溶液处理至pH 5并用EtOAc萃取。浓缩水层并且将残余物重新溶解于EtOH/EtOAc(3:1)中并过滤。浓缩滤液，得到棕色糖浆状标题化合物(0.527g,99％)，其不经进一步纯化即使用。C

制备84：2,2-二氟-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酸乙酯

在100mL圆底烧瓶中，将2,2-二氟-3-羟基丙酸乙酯(0.468g,3.04mmol)溶解于DMF(8mL)中，得到无色溶液。加入NaH(60重量％,91mg,3.8mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌1小时。接着加入2-氯-3-(三氟甲氧基)吡啶(0.500g,2.53mmol)。将反应混合物于100℃下搅拌过夜，然后移除加热，用稀盐酸水溶液处理，并用EtOAc萃取。将有机相经MgSO

制备85：2,2-二氟-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酸

将2,2-二氟-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酸乙酯(0.797g,2.53mmol)和LiOH(2M水溶液，5.06mL,10.1mmol)于二噁烷(15mL)中的溶液于50℃下搅拌2小时。然后将反应混合物用稀盐酸水溶液处理并用EtOAc萃取。将有机相经MgSO

制备86：2,2-二氟-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸乙酯

向2,2-二氟-3-羟基丙酸乙酯(0.458g,2.97mmol)于DMF(8mL)中的溶液中加入氢化钠(60重量％,0.097g,4.0mmol)。在室温下搅拌1小时后，加入2-氟-3-甲基吡啶(0.300g,2.70mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后用稀盐酸水溶液处理并用EtOAc萃取。将有机相经MgSO

制备87：2,2-二氟-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸

将2,2-二氟-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸乙酯(0.662g,2.70mmol)和LiOH(2M水溶液，5.40mL,10.8mmol)于二噁烷(15mL)中的溶液于50℃下搅拌2小时。然后将反应混合物用稀盐酸水溶液处理至pH 5并用EtOAc萃取。将有机相经MgSO

制备88：(3S,4S)-4-(3-(2-氯苯氧基)-2,2-二甲基丙酰胺基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯

将3-(2-氯苯氧基)-2,2-二甲基丙酸(69mg,0.30mmol)、(3S,4S)-4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(86mg,0.392mmol)、HATU(152mg,0.392mmol)和三乙胺(168μL,1.21mmol)于THF(1.51mL)中的溶液在室温下搅拌12小时。通过用甲醇冲洗的亲水性PTFE 0.45μm过滤器(

制备89：(3S,4S)-4-(3-(2-氯苯氧基)-2,2-二甲基丙酰胺基)-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯

将3-(2-氯苯氧基)-2,2-二甲基丙酸(104mg,0.455mmol)、(3S,4S)-4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(117mg,0.546mmol)、HATU(212mg,0.546mmol)和Et

制备90：4-(3-(2-氯苯氧基)-2,2二甲基丙酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将3-(2-氯苯氧基)-2,2-二甲基丙酸(502mg,2.20mmol)、4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(550mg,2.63mmol)、HATU(1.02g,2.63mmol)和Et

制备91：3-(4-氯苯氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯

将2,2-二甲基-3-((甲基磺酰基)氧基)丙酸甲酯(510mg,2.43mmol)、4-氯苯酚(720μL,7.28mmol)和碳酸铯(2.37g,7.28mmol)于DMA(6.06mL)中的溶液于100℃下在热板上搅拌12小时。将反应混合物抽吸过滤并且减压除去溶剂。通过自动化快速二氧化硅柱色谱法(12g柱)用庚烷中的10％EtOAc洗脱来纯化残余物，得到浅黄色液体状标题化合物(218mg,37％)。

制备92：3-(4-氯苯氧基)-2,2-二甲基丙酸

在室温下用3M LiOH水溶液(886μL,2.66mmol)处理3-(4-氯苯氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(215mg,0.886mmol)于MeOH(2.22mL)中的溶液。将所得反应混合物搅拌48小时并通过滴加1N HCl水溶液酸化至pH 2-3。将酸化的溶液用EtOAc和DCM(2×)萃取。合并有机层，经Na

制备93：2,2-二氟-3-(甲苯磺酰基氧基)丙酸乙酯

用三乙胺(452μL,3.24mmol)和4-甲基苯磺酰氯(464mg,2.43mmol)处理2,2-二氟-3-羟基丙酸乙酯(250mg,1.62mmol)于DCM(8.11mL)中的溶液。将所得反应混合物搅拌过夜，然后用盐水稀释并用DCM萃取。将有机相减压浓缩并通过自动化快速二氧化硅柱色谱法(24g柱)用庚烷中的0-50％EtOAc的梯度洗脱来纯化残余物，得到澄清油状标题化合物(181mg,36％)。

制备94：3-(2-氯苯氧基)-2,2-二氟丙酸乙酯

向2,2-二氟-3-(甲苯磺酰基氧基)丙酸乙酯(181mg,0.587mmol)于DMF(1.96mL)中的溶液中加入氢化钠(60重量％,35.2mg,0.880mmol)。将反应混合物搅拌1小时。接着加入2-氯苯酚(83mg,66.9μL,0.646mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后减压浓缩并通过自动化快速二氧化硅柱色谱法(24g柱)用庚烷中的0-100％EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(97mg,62％)。

制备95：3-(2-氯苯氧基)-2,2-二氟丙酸

用1M氢氧化锂水溶液(1.10mL,1.100mmol)处理3-(2-氯苯氧基)-2,2-二氟丙酸乙酯(97mg,0.37mmol)于二噁烷(1.10mL)中的溶液。将混合物搅拌5分钟并且在真空中浓缩以除去二噁烷。将残余水层酸化至pH 1-2并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并有机层，经Na

制备96：(3S,4S)-4-(3-(2-氯苯氧基)-2,2-二氟丙酰胺基)-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯

向3-(2-氯苯氧基)-2,2-二氟丙酸(30.0mg,0.127mmol)于DCE(0.5mL)和DMF(3滴)中的混合物中加入草酰氯(22μL,0.25mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。接着，加入(3S,4S)-4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(54.3mg,0.254mmol)于DCE(1mL)和DIPEA(66μL,0.38mmol)中的溶液。将反应混合物加热至70℃持续1小时，然后冷却至室温并减压浓缩。将混合物分配在DCM与盐水之间。浓缩有机相并通过自动化快速二氧化硅柱色谱法(24g柱)用庚烷中的0-100％EtOAc的梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(6.0mg,11％)。C

实施例1：2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

向含有DMF(2mL)中的2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸(0.050g,0.239mmol)中的20mL小瓶中加入1-甲基哌啶-4-胺(0.033g,0.287mmol)、HATU(0.109g,0.287mmol)和DIPEA(0.077g,0.597mmol)。使所得黄色溶液在室温下搅拌过夜。然后通过用甲醇冲洗的亲水性PTFE 0.45μm过滤器(

实施例2：2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)丙酰胺

以类似于实施例1的方式，使用1-甲基吡咯烷-3-胺(0.029g,0.287mmol,1.2eq)代替1-甲基哌啶-4-胺来制备标题化合物的三氟乙酸盐。分离出浅棕色油状产物(64mg,72％)。

实施例3：3-((3-氰基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺

以类似于实施例1的方式，使用3-((3-氰基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(273mg,1.24mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法A)纯化产物，得到白色固体状标题化合物的三氟乙酸盐(79.3mg,15％)。

实施例4：(R)-3-((5-环丙基嘧啶-4-基)氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)丙酰胺

以类似于实施例1的方式，使用3-((5-环丙基嘧啶-4-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(148mg,0.626mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸和(R)-1-甲基吡咯烷-3-胺(62.7mg,0.626mmol)代替1-甲基哌啶-4-胺来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法B)纯化产物，得到棕褐色膜状标题化合物(40.4mg,20％)。

实施例5：3-((5-环丙基嘧啶-4-基)氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺

以类似于实施例1的方式，使用3-((5-环丙基嘧啶-4-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(148mg,0.626mmol,1eq)代替2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法B)纯化产物，得到棕褐色膜状标题化合物(49.4mg,0.149mmol)。

实施例6：3-((3-环丙基-5-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺

以类似于实施例1的方式，使用3-((3-环丙基-5-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(131mg,0.526mmol,1eq)代替2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法A)纯化产物，得到浅蓝色固体状标题化合物的三氟乙酸盐(106.8mg,44％)。

实施例7：(R)-3-((3-环丙基-5-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)丙酰胺

以类似于实施例1的方式，使用3-((3-环丙基-5-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(131mg,0.526mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸和(R)-1-甲基吡咯烷-3-胺(52.7mg,0.526mmol)代替1-甲基哌啶-4-胺来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法A)纯化产物，得到无色膜状标题化合物的三氟乙酸盐(53.8mg,0.121mmol)。

实施例8：3-((5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺

以类似于实施例1的方式，使用3-((5-环丙基-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(108mg,0.433mmol,1eq)代替2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法B)纯化产物，得到浅棕色膜状标题化合物(51.9mg,35％)。

实施例9：3-((3-环丙基-6-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺

以类似于实施例1的方式，使用3-((3-环丙基-6-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(218mg,0.876mmol,1eq)代替2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法A)纯化产物，得到无色膜状标题化合物的三氟乙酸盐(78.9mg,20％)。

实施例10：(R)-3-((3-环丙基-6-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)丙酰胺

以类似于实施例1的方式，使用3-((3-环丙基-6-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(217mg,0.872mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸和(R)-1-甲基吡咯烷-3-胺(87mg,0.87mmol)代替1-甲基哌啶-4-胺来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法A)纯化产物，得到无色膜状标题化合物的三氟乙酸盐(38.7mg,10％)。

实施例11：反式-N-(1,3-二甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

实施例12：顺式-N-(1,3-二甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例1的方式，使用2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(0.100g,0.380mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸和1,3-二甲基哌啶-4-胺，2HCl(0.076g,0.38mmol)代替1-甲基哌啶-4-胺来制备标题反式和顺式立体异构体。通过制备型HPLC(方法B)纯化产物，得到无色膜状反式立体异构体(第一洗脱峰)(29.5mg,21％)和无色膜状顺式立体异构体(第二洗脱峰)(19.8mg,14％)。峰1：

实施例13：反式-N-(1,3-二甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

实施例14：顺式-N-(1,3-二甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例1的方式，使用2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(0.100g,0.272mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸和1,3-二甲基哌啶-4-胺，2HCl(0.055g,0.27mmol)代替1-甲基哌啶-4-胺来制备标题反式和顺式立体异构体。通过制备型HPLC(方法B)纯化产物，得到无色膜状反式立体异构体(第一洗脱峰)(21.7mg,20％)和无色膜状顺式立体异构体(第二洗脱峰)(16.7mg,16％)。峰1：

实施例15：反式-N-(4-异丙基-1-甲基吡咯烷-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例1的方式，使用2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(0.110g,0.420mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸和反式-4-异丙基-1-甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐(0.075g,0.42mmol)代替1-甲基哌啶-4-胺来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法B)纯化产物，得到无色膜状标题化合物(9.9mg,6.1％)。

实施例16：反式-N-(4-异丙基-1-甲基吡咯烷-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例1的方式，使用2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(0.117g,0.420mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸和反式-4-异丙基-1-甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐(0.075g,0.42mmol)代替1-甲基哌啶-4-胺来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法B)纯化产物，得到无色膜状标题化合物(8.5mg,5.0％)。

实施例17：反式-N-(1,3-二甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例1的方式，使用1,3-二甲基哌啶-4-胺盐酸盐(0.049g,0.297mmol,1eq)代替1-甲基哌啶-4-胺来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法B)纯化产物，得到无色膜状标题化合物(30.5mg,32％)。

实施例18：反式-2,2-二甲基-N-(1-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯烷-3-基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例1的方式，使用反式-1-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐(0.064g,0.30mmol,1eq)代替1-甲基哌啶-4-胺来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法A)纯化产物，得到无色膜状标题化合物的三氟乙酸盐(40.2mg,28％)。

实施例19：反式-2,2-二甲基-N-(1-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯烷-3-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例1的方式，使用2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(0.070g,0.27mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸和反式-1-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐(0.058g,0.27mmol)代替1-甲基哌啶-4-胺来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法A)纯化产物，得到无色膜状标题化合物的三氟乙酸盐(33.4mg,23％)。

实施例20：反式-3-((3-环丙基吡啶-2-基)氧基)-N-(1,3-二甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基丙酰胺

实施例21：顺式-3-((3-环丙基吡啶-2-基)氧基)-N-(1,3-二甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基丙酰胺

以类似于实施例1的方式，使用3-((3-环丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(0.084g,0.33mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸和1,3-二甲基哌啶-4-胺盐酸盐(0.055g,0.33mmol)代替1-甲基哌啶-4-胺来制备标题反式和顺式立体异构体。通过制备型HPLC(方法B)纯化产物，得到浅棕色膜状反式立体异构体(第一洗脱峰)(25.7mg,22％)和浅棕色膜状顺式立体异构体(第二洗脱峰)(13.3mg,12％)。峰1：

实施例22：反式-3-((3-环丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯烷-3-基)丙酰胺

以类似于实施例1的方式，使用3-((3-环丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(0.080g,0.34mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸和反式-1-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯烷-3-胺盐酸盐(0.074mg,0.34mmol)代替1-甲基哌啶-4-胺来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法A)纯化产物，得到无色膜状标题化合物的三氟乙酸盐(15.4mg,8.8％)。

实施例23：反式-N-(4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基吡咯烷-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例1的方式，使用反式-4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基吡咯烷-3-胺(57.3mg,0.295mmol,1eq)代替1-甲基哌啶-4-胺来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法A)纯化产物，得到无色膜状标题化合物的三氟乙酸盐(92.8mg,63％)。

实施例24：反式-3-((3-环丙基吡啶-2-基)氧基)-N-(4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基吡咯烷-3-基)-2,2-二甲基丙酰胺

以类似于实施例1的方式，使用3-((3-环丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(73.8mg,0.295mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸和反式-4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基吡咯烷-3-胺(57.3mg,0.295mmol)代替1-甲基哌啶-4-胺来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法A)纯化产物，得到无色膜状标题化合物的三氟乙酸盐(54.4mg,35％)。

实施例25：反式-N-(4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基吡咯烷-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例1的方式，使用2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(78mg,0.295mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸和反式-4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基吡咯烷-3-胺(57.3mg,0.295mmol)代替1-甲基哌啶-4-胺来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法A)纯化产物，得到无色膜状标题化合物的三氟乙酸盐(39.3mg,24％)。

实施例26：反式-N-(4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基吡咯烷-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例1的方式，使用反式-4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐(131mg,0.295mmol,1eq)代替1-甲基哌啶-4-胺来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法A)纯化产物，得到无色膜状标题化合物的三氟乙酸盐(37.7mg,26％)。

实施例27：反式-3-((3-环丙基吡啶-2-基)氧基)-N-(4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基吡咯烷-3-基)-2,2-二甲基丙酰胺

以类似于实施例1的方式，使用3-((3-环丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(73.8mg,0.295mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸和反式-4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐(131mg,0.295mmol)代替1-甲基哌啶-4-胺来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法A)纯化产物，得到无色膜状标题化合物的三氟乙酸盐(24.4mg,16％)。

实施例28：反式-N-(4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基吡咯烷-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例1的方式，使用2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(78mg,0.295mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸和反式-4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐(131mg,0.295mmol)代替1-甲基哌啶-4-胺来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法A)纯化产物，得到无色膜状标题化合物的三氟乙酸盐(57.1mg,35％)。

实施例29：反式-N-(4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基吡咯烷-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例1的方式，使用2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(82mg,0.295mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸和反式-4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基吡咯烷-3-胺(57.3mg,0.295mmol)代替1-甲基哌啶-4-胺来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法A)纯化产物，得到无色膜状标题化合物的三氟乙酸盐(25.7mg,15％)。

实施例30：反式-N-(4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基吡咯烷-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例1的方式，使用2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(82mg,0.295mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸和反式-4-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基吡咯烷-3-胺盐酸盐(131mg,0.295mmol)代替1-甲基哌啶-4-胺来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法A)纯化产物，得到无色膜状标题化合物的三氟乙酸盐(50.5mg,30％)。

实施例31：反式-N-(1,3-二甲基哌啶-4-基)-3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酰胺

实施例32：顺式-N-(1,3-二甲基哌啶-4-基)-3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酰胺

以类似于实施例1的方式，使用3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(0.100g,0.448mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸、3-二甲基哌啶-4-胺(0.057g,0.45mmol)代替1-甲基哌啶-4-胺来制备标题反式和顺式立体异构体。通过制备型HPLC(方法B)纯化产物，得到浅棕色膜状反式立体异构体(第一洗脱峰)(64.0mg,43％)和浅黄色膜状顺式立体异构体(第二洗脱峰)(32.9mg,22％)。峰1：

实施例33：反式-N-(3-异丙基-1-甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

实施例34：顺式-N-(3-异丙基-1-甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例1的方式，使用2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(0.060g,0.23mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸和3-异丙基-1-甲基哌啶-4-胺，2HCl(0.052g,0.23mmol)代替1-甲基哌啶-4-胺来制备标题反式和顺式立体异构体。通过制备型HPLC(方法A)纯化产物，在蒸发后得到无色膜状反式立体异构体的三氟乙酸盐(第一洗脱峰)(1.7mg,1.5％)和棕褐色膜状顺式立体异构体的三氟乙酸盐(第二洗脱峰)(12.1mg,10％)。峰1：

实施例35：2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-N-(1,5,5-三甲基吡咯烷-3-基)丙酰胺

以类似于实施例1的方式，使用2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(0.113g,0.450mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸和1,5,5-三甲基吡咯烷-3-胺(0.055g,0.43mmol)代替1-甲基哌啶-4-胺来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法A)纯化产物，得到棕色膜状标题化合物的三氟乙酸盐(19.4mg,9.3％)。

实施例36：(R)-2,2-二甲基-N-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例1的方式，使用2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(0.060g,0.23mmol)和(R)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲胺(0.026g,0.23mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸和1-甲基哌啶-4-胺来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法A)纯化产物，得到无色膜状标题化合物的三氟乙酸盐(71.5mg,66％)。

实施例37：(S)-2,2-二甲基-N-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例1的方式，使用2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(0.060g,0.23mmol)和(S)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲胺(0.026g,0.23mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸和1-甲基哌啶-4-胺来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法A)纯化产物，得到浅棕色膜状标题化合物的三氟乙酸盐(86.5mg,80％)。

实施例38：3-((3-氯吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺

在20mL小瓶中溶解DMF(1.5mL)中的3-羟基-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺(0.138g,0.380mmol)，得到无色溶液。加入氢化钠(60重量％,0.035g,0.87mmol)。在室温下搅拌30分钟后，加入3-氯-2-氟吡啶(0.050g,0.38mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。通过用甲醇冲洗的亲水性PTFE 0.45μm过滤器(

实施例39：3-((3-氟吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺

以类似于实施例38的方式，使用2,3-二氟吡啶(0.050g,0.43mmol,1eq)代替3-氯-2-氟吡啶来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法B)纯化产物，得到浅棕色膜状标题化合物(26.1mg,19％)。

实施例40：3-((3,5-二氟吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺

以类似于实施例38的方式，使用2,3,5-三氟吡啶(0.050g,0.38mmol,1eq)代替3-氯-2-氟吡啶来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法B)纯化产物，得到浅棕色膜状标题化合物(23.7mg,19％)。

实施例41：2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例38的方式，使用2-氟-3-(三氟甲基)吡啶(0.12g,0.73mmol,1eq)代替3-氯-2-氟吡啶来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法B)纯化产物，得到淡绿色膜状标题化合物(68.7mg,26％)。

实施例42：2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-3-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例38的方式，使用3-氟-4-(三氟甲基)吡啶(0.12g,0.73mmol,1eq)代替3-氯-2-氟吡啶来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法B)纯化产物，得到浅棕色膜状标题化合物(87.2mg,67％)。

实施例43：2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例38的方式，使用4-氯-3-(三氟甲基)吡啶(0.070g,0.39mmol,1eq)代替3-氯-2-氟吡啶来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法B)纯化产物，得到浅棕色膜状标题化合物(39.4mg,28％)。

实施例44：3-((4-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺

以类似于实施例38的方式，使用4-氯-2,3-二氟吡啶(0.12g,0.80mmol,2eq)代替3-氯-2-氟吡啶来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法B)纯化产物，得到棕色膜状标题化合物(66.2mg,48％)。

实施例45：3-((3-氯-5-氟吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺

以类似于实施例38的方式，使用3-氯-2,5-二氟吡啶(0.094g,0.63mmol,1.7eq)代替3-氯-2-氟吡啶来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法B)纯化产物，得到粉红色固体状标题化合物(39.2mg,31％)。

实施例46：3-((6-氯-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺

以类似于实施例38的方式，使用6-氯-3-氟-2-甲基吡啶(0.092g,0.63mmol,1.7eq)代替3-氯-2-氟吡啶来制备标题化合物。于100℃下加热反应混合物并通过制备型HPLC(方法B)纯化产物，得到棕色膜状标题化合物(12.1mg,9.6％)。

实施例47：3-((3-环丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺

以类似于实施例38的方式，使用3-环丙基-2-氟吡啶(0.050g,0.36mmol,1eq)代替3-氯-2-氟吡啶来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法B)纯化产物，得到浅棕色膜状标题化合物(21.4mg,18％)。

实施例48：3-((5-氯-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺

以类似于实施例38的方式，使用2,5-二氯-3-甲基吡啶(0.060g,0.37mmol,1eq)代替3-氯-2-氟吡啶来制备标题化合物。于100℃下加热反应混合物并通过制备型HPLC(方法B)纯化产物，得到棕色膜状标题化合物(23.4mg,19％)。

实施例49：3-((3-甲氧基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺

以类似于实施例38的方式，使用2-氟-甲氧基吡啶(0.050g,0.39mmol,1eq)代替3-氯-2-氟吡啶来制备标题化合物。于100℃下加热反应混合物并通过制备型HPLC(方法B)纯化产物，得到无色膜状标题化合物(43.0mg,34％)。

实施例50：2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-3-((3-甲基吡啶-4-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例38的方式，使用4-氟-3-甲基吡啶(0.050g,0.45mmol,1eq)代替3-氯-2-氟吡啶来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法B)纯化产物，得到无色膜状标题化合物(41.2mg,30％)。

实施例51：3-((5-氰基-3-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺

以类似于实施例38的方式，使用6-氟-5-甲基烟碱甲腈(0.050g,0.37mmol,1eq)代替3-氯-2-氟吡啶来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法B)纯化产物，得到无色膜状标题化合物(27.6mg,23％)。

实施例52：2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-3-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例38的方式，使用3-氟-2-(三氟甲基)吡啶(0.060g,0.36mmol,1eq)代替3-氯-2-氟吡啶来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法B)纯化产物，得到无色膜状标题化合物(28.0mg,21％)。

实施例53：(R)-3-((3-环丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)丙酰胺

以类似于实施例38的方式，使用(R)-3-羟基-2,2-二甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)丙酰胺(0.088g,0.44mmol)代替3-羟基-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺和3-环丙基-2-氟吡啶(0.060g,0.44mmol)代替3-氯-2-氟吡啶来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法B)纯化产物，得到棕色膜状标题化合物(20.3mg,15％)。

实施例54：3-((3-乙氧基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺

以类似于实施例38的方式，使用3-乙氧基-2-氟吡啶(0.060g,0.42mmol,1eq)代替3-氯-2-氟吡啶来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法B)纯化产物，得到无色泡沫状标题化合物(86.2mg,60％)。

实施例55：反式-N-(4-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯烷-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例38的方式，使用反式-N-(4-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯烷-3-基)-3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺(0.160g,0.360mmol)代替3-羟基-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺和2-氟-3-甲基吡啶(0.040g,0.36mmol)代替3-氯-2-氟吡啶来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法B)纯化产物，得到棕色固体状标题化合物(61.0mg,42％)。

实施例56：反式-N-(4-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯烷-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例38的方式，使用反式-N-(4-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯烷-3-基)-3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺(0.147g,0.331mmol)代替3-羟基-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺和2-氯-3-(三氟甲基)吡啶(0.060g,0.33mmol)代替3-氯-2-氟吡啶来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法B)纯化产物，得到棕色膜状标题化合物(59.2mg,39％)。

实施例57：反式-2,2-二甲基-N-(1-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例38的方式，使用反式-3-羟基-2,2-二甲基-N-(1-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)丙酰胺(0.155g,0.450mmol)代替3-羟基-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺和2-氟-3-甲基吡啶(0.050g,0.45mmol)代替3-氯-2-氟吡啶来制备标题化合物的三氟乙酸盐。分离出无色膜状产物(4.6mg,1.8％)。

实施例58：反式-3-((3-环丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)丙酰胺

以类似于实施例38的方式，使用反式-3-羟基-2,2-二甲基-N-(1-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)丙酰胺(0.151g,0.450mmol)代替3-羟基-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺和3-环丙基-2-氟吡啶(0.060g,0.44mmol)代替3-氯-2-氟吡啶来制备标题化合物的三氟乙酸盐。分离出无色膜状产物(1.4mg,0.5％)。

实施例59：反式-2,2-二甲基-N-(1-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例38的方式，使用反式-3-羟基-2,2-二甲基-N-(1-甲基-4-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)丙酰胺(0.152g,0.441mmol)代替3-羟基-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺和2-氯-3-(三氟甲基)吡啶(0.080g,0.44mmol)代替3-氯-2-氟吡啶来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法B)纯化产物，得到无色膜状标题化合物(16.9mg,7.8％)。

实施例60：反式-2,2-二甲基-N-(1-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例38的方式，使用反式-3-羟基-2,2-二甲基-N-(1-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)丙酰胺(0.131g,0.450mmol)代替3-羟基-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺和2-氟-3-甲基吡啶(0.050g,0.45mmol)代替3-氯-2-氟吡啶来制备标题化合物的三氟乙酸盐。分离出无色膜状产物(23.1mg,10％)。

实施例61：反式-3-((3-环丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)丙酰胺

以类似于实施例38的方式，使用反式-3-羟基-2,2-二甲基-N-(1-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)丙酰胺(0.124g,0.437mmol)代替3-羟基-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺和3-环丙基-2-氟吡啶(0.060g,0.44mmol)代替3-氯-2-氟吡啶来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法B)纯化产物，得到淡绿色膜状标题化合物(35.2mg,20％)。

实施例62：反式-2,2-二甲基-N-(1-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例38的方式，使用反式-3-羟基-2,2-二甲基-N-(1-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)丙酰胺(0.127g,0.424mmol)代替3-羟基-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺和2-氟-3-(三氟甲基)吡啶(0.070g,0.42mmol)代替3-氯-2-氟吡啶来制备标题化合物的三氟乙酸盐。分离出无色膜状产物(2.2mg,0.9％)。

实施例63：N-(1-甲基哌啶-4-基)-1-(((3-甲基吡啶-2-基)氧基)甲基)环丙烷-1-甲酰胺

向2-氟-3-甲基吡啶(0.124g,1.11mmol)和1-(羟基甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(0.118g,0.145mmol)于DMF(2.78mL)中的溶液中加入氢化钠(60重量％,0.067g,1.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用甲醇稀释，通过亲水性PTFE0.45μm过滤器(

实施例64：2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-3-(2-(三氟甲基)苯氧基)丙酰胺

用三乙胺(34.8μL,0.250mmol)和HATU(95.0mg,0.250mmol)处理2,2-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯氧基)丙酸(65.6mg,0.250mmol)于DMF(1.25mL)中的溶液。搅拌5分钟后，加入1-甲基哌啶-4-胺(28.5mg,0.250mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌1小时。通过用MeOH冲洗的亲水性PTFE 0.45μm

实施例65：(R)-2,2-二甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)-3-(2-(三氟甲基)苯氧基)丙酰胺

以类似于实施例64的方式，使用(R)-1-甲基吡咯烷-3-胺(25.0mg,0.250mmol,1eq)代替1-甲基哌啶-4-胺来制备标题化合物。分离出无色油状产物(25.6mg,30％)。

实施例66：3-(2-氯苯氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺

向250mL圆底烧瓶中装入3-(2-氯苯氧基)-2,2-二甲基丙酸(6.50g,28.4mmol)、无水EtOH(65mL)和1-甲基哌啶-4-胺(3.25g,28.4mmol)。将所得溶液冷冻至8℃并且加入氯化4-(4,6-二甲基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉-4-鎓水合物(9.22g,31.3mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌过夜。反应后，过滤混合物以除去固体并用MTBE冲洗。减压浓缩滤液，得到油(22.5g)。将所述油溶解于MTBE(65mL)中并用1M NaOH水溶液(30mL，然后50mL)洗涤两次，然后用水(50mL)洗涤。浓缩有机相并真空干燥，得到油状标题化合物(游离形式)(9.23g,假定定量)。将游离形式的一部分(2.00g,5.85mmol)溶解于EtOH(10mL)中并且转移至配备有搅拌棒的100mL圆底烧瓶。在室温下加入柠檬酸(1.124g,5.85mmol)于EtOH(6mL)中的溶液，用EtOH(4mL)冲洗。将反应混合物在室温下搅拌1.75小时。通过过滤收集所得沉淀，用EtOH洗涤，并且抽吸干燥。将产物于40℃下在真空炉中进一步干燥5小时，得到白色固体状标题化合物的柠檬酸盐(2.09g,69.2％)。

实施例67：3-(2-溴苯氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺

用Et

实施例68：(R)-3-(2-氯苯氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)丙酰胺

用Et

实施例69：(R)-3-(2-溴苯氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)丙酰胺

用Et

实施例70：3-(2-环丙基苯氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺

向配备有搅拌棒的5mL微波小瓶中装入甲苯(1.25mL)和水(0.25mL)中的3-(2-溴苯氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺(111mg,0.300mmol)、环丙基三氟硼酸钾(53.3mg,0.360mmol)和磷酸钾(159mg,0.750mmol)。将混合物在真空下脱气并且重新填充氮气三次。加入RuPhos Pd G3(25.09mg,0.030mmol)并且将混合物在真空下脱气并且重新填充氮气两次，之后密封小瓶。将反应混合物于120℃下在

实施例71：(R)-3-(2-环丙基苯氧基)-2,2,-二甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)丙酰胺

以类似于实施例70的方式，使用(R)-3-(2-溴苯氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)丙酰胺(107mg,0.300mmol,1eq)代替3-(2-溴苯氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺来制备标题化合物。分离出无色油状产物(15.3mg,16％)。

实施例72：3-(2-乙基苯氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺

在20mL小瓶中，将3-(2-乙基苯氧基)-2,2-二甲基丙酸(100mg,0.450mmol)和碘化2-氯-1-甲基吡啶-1-鎓(345mg,1.35mmol)组合于DMF(2mL)中以形成活化中间体。30分钟后，加入1-甲基哌啶-4-胺(51.4mg,0.450mmol)和三乙胺(314μL,2.25mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并且然后通过制备型HPLC(方法C)用水中的25-50％ACN的梯度洗脱来纯化，得到无色油状标题化合物(66mg,46％)。

实施例73：3-(4-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺

以类似于实施例72的方式，使用3-(4-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基)-2,2-二甲基丙酸(200mg,0.696mmol,1eq)代替3-(2-乙基苯氧基)-2,2-二甲基丙酸来制备标题化合物。分离出白色固体状产物(70mg,26％)。

实施例74：2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-3-苯氧基丙酰胺

以类似于实施例72的方式，使用2,2-二甲基-3-苯氧基丙酸(114mg,0.587mmol,1eq)代替3-(2-乙基苯氧基)-2,2-二甲基丙酸来制备标题化合物。分离出黄橙色油状产物(106mg,62％)。

实施例75：3-(3-氰基-2-甲基苯氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺

步骤A：3-(3-氰基-2-甲基苯氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯

将2,2-二甲基-3-(甲苯磺酰基氧基)丙酸甲酯(0.300g,1.05mmol)、3-羟基-2-甲基苄腈(0.209g,1.57mmol)和Cs

步骤B：3-(3-氰基-2-甲基苯氧基)-2,2-二甲基丙酸

向3-(3-氰基-2-甲基苯氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(0.15g,0.61mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中加入2M LiOH水溶液(0.455mL,0.910mmol)。将反应混合物于60℃下搅拌过夜，然后浓缩，用水稀释，并用EtOAc萃取。通过加入1M HCl水溶液酸化水层并且然后用EtOAc萃取。合并来自酸性水层的萃取物，经MgSO

步骤C：3-(3-氰基-2-甲基苯氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺

向3-(3-氰基-2-甲基苯氧基)-2,2-二甲基丙酸(0.123g,0.527mmol)于DCM(5mL)中的溶液中加入三乙胺(0.220mL,1.58mmol)和碘化2-氯-1-甲基吡啶-1-鎓(0.269g,1.06mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20分钟。接着加入1-甲基哌啶-4-胺(0.072mL,0.63mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水(10mL)。分离有机层和水层并用DCM萃取水层。合并有机层，经MgSO

实施例76：2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-3-(邻甲苯基氧基)丙酰胺

以类似于实施例75的方式，使用2-甲基苯酚代替3-羟基-2-甲基苄腈(步骤A)来制备标题化合物。分离出白色固体状最终产物(0.035g)。

实施例77：3-(2-氰基-6-甲基苯氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺

以类似于实施例75的方式，使用2-羟基-3-甲基苄腈代替3-羟基-2-甲基苄腈(步骤A)来制备标题化合物。分离出黄色油状最终产物(0.072g)。

实施例78：3-(2-乙氧基苯氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺

以类似于实施例75的方式，使用2-乙氧基苯酚代替3-羟基-2-甲基苄腈(步骤A)来制备标题化合物。分离出黄色油状最终产物(0.038g)。

实施例79：3-((2,3-二氢-1H-茚-4-基)氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺

以类似于实施例75的方式，使用2,3-二氢-1H-茚-4-醇代替3-羟基-2-甲基苄腈(步骤A)来制备标题化合物。分离出黄色油状最终产物(0.012g)。

实施例80：3-((3-环丙基吡嗪-2-基)氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺

以类似于实施例75的方式，使用3-环丙基吡嗪-2-醇代替3-羟基-2-甲基苄腈(步骤A)来制备标题化合物。分离出黄色油状最终产物(0.033g,20％)。

实施例81：1-((2-氯苯氧基)甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺

向三苯基膦(0.320g,1.22mmol)、2-氯苯酚(0.127g,0.990mmol)和1-(羟基甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(0.236g,1.16mmol)于甲苯(9.90mL)中的溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(0.244mL,1.24mmol)。将溶液加热至80℃持续6小时并且然后减压浓缩。将残余物用DMF和甲醇稀释，通过亲水性PTFE 0.45μm过滤器(

实施例82：3-((3-氯-5-甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺

在20mL小瓶中，将3-羟基-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺(0.142g,0.432mmol)溶解于DMF(1.5mL)中，得到无色溶液。加入氢化钠(60重量％,0.040g,0.99mmol)。在室温下搅拌1小时后，加入2,3-二氯-5-甲基吡啶(0.070g,0.43mmol)。将反应混合物于100℃下加热过夜并且然后通过用甲醇冲洗的亲水性PTFE 0.45μm过滤器(

实施例83：3-((3,6-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺

以类似于实施例82的方式，使用2-氯-3,6-二甲基吡啶(0.060g,0.42mmol,1eq)代替2,3-二氯-5-甲基吡啶来制备标题化合物。分离出浅棕色膜状产物(52.6mg,39％)。

实施例84：3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺

以类似于实施例82的方式，使用2-氯-3,5-二甲基吡啶(0.060g,0.42mmol,1eq)代替2,3-二氯-5-甲基吡啶来制备标题化合物。分离出浅棕色膜状产物(4.9mg,3.6％)。

实施例85：3-((3-乙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺

以类似于实施例82的方式，使用2-氯-3-乙基吡啶(0.060g,0.42mmol,1eq)代替2,3-二氯-5-甲基吡啶来制备标题化合物。分离出浅棕色半固体状产物(18.4mg,14％)。

实施例86：(R)-3-((3-乙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)丙酰胺

以类似于实施例82的方式，使用(R)-3-羟基-2,2-二甲基-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)丙酰胺(0.085g,0.42mmol)代替3-羟基-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺和2-氯-3-乙基吡啶(0.060g,0.42mmol)代替2,3-二氯-5-甲基吡啶来制备标题化合物。分离出棕色膜状产物(17.3mg,13％)。

实施例87：3-((3-乙基吡嗪-2-基)氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺

以类似于实施例82的方式，使用2-氯-3-乙基吡嗪(0.060g,0.42mmol,1eq)代替2,3-二氯-5-甲基吡啶来制备标题化合物。分离出棕色膜状产物(78.4mg,58％)。

实施例88：3-((3,4-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺

以类似于实施例82的方式，使用2-氯-3,4-二甲基吡啶(0.050g,0.35mmol,1eq)代替2,3-二氯-5-甲基吡啶来制备标题化合物。分离出棕色膜状产物(29.3mg,26％)。

实施例89：1-(((3-环丙基吡啶-2-基)氧基)甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)环丁烷-1-甲酰胺

以类似于实施例82的方式，使用1-(羟基甲基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)环丁烷-1-甲酰胺(0.099g,0.39mmol)代替3-羟基-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺和2-氯-3-环丙基吡啶(0.060g,0.39mmol)代替2,3-二氯-5-甲基吡啶来制备标题化合物。分离出无色膜状产物(38.9mg,29％)。

实施例90：3-((3-(二氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺

以类似于实施例82的方式，使用2-氯-3-(二氟甲基)吡啶(0.070g,0.43mmol,1eq)代替2,3-二氯-5-甲基吡啶来制备标题化合物。分离出棕色半固体状产物(103.7mg,71％)。

实施例91：2,2-二甲基-3-((3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺

以类似于实施例82的方式，使用2-氯-3-甲基-5-(三氟甲基)吡啶(0.070g,0.36mmol,1eq)代替2,3-二氯-5-甲基吡啶来制备标题化合物。分离出白色固体状产物(42.7mg,32％)。

实施例92：2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例82的方式，使用2-氯-3-(三氟甲氧基)吡啶(0.070g,0.35mmol,1eq)代替2,3-二氯-5-甲基吡啶来制备标题化合物。分离出棕色固体状产物(38.2mg,0.102mmol)。

实施例93：反式-N-(4-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯烷-3-基)-3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酰胺

以类似于实施例82的方式，使用反式-N-(4-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯烷-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酰胺(0.157g,0.353mmol)代替3-羟基-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺和2-氯-3,5-二甲基吡啶(0.050g,0.35mmol)代替2,3-二氯-5-甲基吡啶来制备标题化合物。分离出棕色固体状产物(10.5mg,7.2％)。

实施例94：反式-N-(4-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯烷-3-基)-3-((3-环丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酰胺

以类似于实施例82的方式，使用反式-N-(4-(4-氯苯基)-1-甲基吡咯烷-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酰胺(0.145g,0.326mmol)代替3-羟基-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺和2-氯-3-环丙基吡啶(0.050g,0.33mmol)代替2,3-二氯-5-甲基吡啶来制备标题化合物。分离出棕色固体状产物(15.8mg,11％)。

实施例95：反式-N-(4-乙氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)-3-(2-乙基苯氧基)-2,2-二甲基丙酰胺

在20mL小瓶中，将3-(2-乙基苯氧基)-2,2-二甲基丙酸(0.050g,0.225mmol)溶于DMF(3mL)中，接着加入反式-4-乙氧基-1-甲基吡咯烷-3-胺(0.032g,0.225mmol)、HATU(0.103g,0.270mmol)和DIPEA(0.073g,0.562mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并且然后通过用甲醇冲洗的亲水性PTFE 0.45μm过滤器(

实施例96：反式-3-(2-乙基苯氧基)-N-(4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)-2,2-二甲基丙酰胺

以类似于实施例95的方式，使用反式-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-胺(0.029g,0.225mmol)代替反式-4-乙氧基-1-甲基吡咯烷-3-胺来制备标题化合物的三氟乙酸盐。分离出灰白色油状产物(4mg,4％)。

实施例97：3-(2-乙基苯氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基-4-苯基吡咯烷-3-基)丙酰胺

以类似于实施例95的方式，使用1-甲基-4-苯基吡咯烷-3-胺(0.016g,0.090mmol,1eq)代替反式-4-乙氧基-1-甲基吡咯烷-3-胺来制备标题化合物的三氟乙酸盐。分离出灰白色油状产物(28mg,63％)。

实施例98：3-((6-氯-4-(三氟甲基)哒嗪-3-基)氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺

于0℃下向3-羟基-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺(0.033g,0.152mmol)于DMF(3mL)中的溶液中加入NaH(4.98mg,0.207mmol)。使混合物于0℃下搅拌30分钟，然后加入3,6-二氯-4-(三氟甲基)哒嗪(0.030g,0.138mmol)，并且将反应混合物于80℃下搅拌过夜。然后将混合物用水(20mL)缓慢稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机物经MgSO

实施例99：3-(呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺

以类似于实施例98的方式，使用4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶(0.030g,0.20mmol,1eq)代替3,6-二氯-4-(三氟甲基)哒嗪来制备标题化合物。分离出白色固体状产物(0.015g,23％)。

实施例100：3-((5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺

于0℃下向3-羟基-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺(0.181g,0.845mmol)于THF(5mL)中的溶液中加入NaH(60重量％,0.037g,0.92mmol)。将反应混合物于0℃下搅拌30分钟，然后加入5-溴-2-氯-3-(三氟甲基)吡啶(0.200g,0.768mmol)，并且将反应混合物于50℃下搅拌过夜。加入水(20mL)并且将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机物经MgSO

实施例101：2,2-二甲基-3-((5-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺

将3-((5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺(0.070g,0.16mmol)、甲基硼酸(0.019g,0.319mmol)、2M碳酸钾水溶液(0.160mL,0.319mmol)和Pd-Amphos(0.011g,0.016mmol)于二噁烷(2mL)中的混合物于120℃下在微波辐照下加热30分钟。将粗制反应混合物用水稀释并且然后用EtOAc萃取。将合并的有机物经MgSO

实施例102：2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-3-(2-(三氟甲氧基)苯氧基)丙酰胺

向2-(三氟甲氧基)苯酚(0.038mL,0.28mmol)、3-羟基-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺(0.090g,0.42mmol)和三苯基膦(0.088g,0.34mmol)于甲苯(3mL)中的混合物中加入DIAD(0.065mL,0.34mmol)。将反应混合物在80℃下加热过夜。加入1M NaOH水溶液(10mL)并且过滤混合物。用EtOAc萃取滤液并且将合并的有机物经MgSO

实施例103：反式-N-(1-(氰基甲基)-4-(6-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

在125mL圆底烧瓶中，将反式-2,2-二甲基-N-(4-(6-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-3-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺(0.102g,0.241mmol)、2-溴乙腈(0.043g,0.36mmol)和碳酸钾(0.100g,0.724mmol)组合于DMF(2mL)中，得到白色悬浮液。将反应混合物于50℃下搅拌2小时并且然后通过用甲醇冲洗的亲水性PTFE 0.45μm过滤器(

实施例104：N-(1-(2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-3-(2-乙基苯氧基)-2,2-二甲基丙酰胺

在20mL小瓶中，将3-(2-乙基苯氧基)-2,2-二甲基丙酸(48mg,0.22mmol)和碘化2-氯-1-甲基吡啶-1-鎓(166mg,0.648mmol)组合于DMF(2mL)中。将反应混合物搅拌30分钟。然后加入三乙胺(150μL,1.08mmol)和2-(4-氨基哌啶-1-基)-1-(4-氯苯基)乙-1-酮(54.6mg,0.216mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并且然后通过用MeOH冲洗的亲水性PTFE0.45μm

实施例105：N-((3S,4S)-1,3-二甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

通过制备型SFC(方法A)用30％EtOH(含有0.1％氢氧化铵)洗脱来拆分外消旋反式-N-(1,3-二甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺(4.31g,11.54mmol)，得到标题化合物(2.10g,49％,第二洗脱峰)以及其对映异构体(实施例106)。将产物溶解于乙酸乙酯(10mL)中并且加入HCl(4M，于二噁烷中，1.34mL,5.36mmol)。浓缩混合物并且将残余物从庚烷/异丙醇中重结晶，得到白色固体状标题化合物的盐酸盐(1.97g,90％)。

实施例106：N-((3R,4R)-1,3-二甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

通过制备型SFC(方法A)用30％EtOH(含有0.1％氢氧化铵)洗脱来拆分外消旋反式-N-(1,3-二甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺(4.31g,11.54mmol)，得到标题化合物(2.07g,48％,第一洗脱峰)以及其对映异构体(实施例105)。

实施例107：N-((3S,4S)-1,3-二甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

步骤A：反式-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯

将2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(3.34g,12.0mmol)、反式-4-氨基-3-甲基-1-哌啶甲酸叔丁酯盐酸盐(3.00g,12.0mmol)、HATU(5.00g,13.16mmol)和DIPEA(6.25mL,35.9mmol)于DMF(30mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水处理并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，经MgSO

步骤B：2,2-二甲基-N-(反式-3-甲基哌啶-4-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

用HCl(4M，于二噁烷中，11.96mL,47.8mmol)处理反式-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.69g,12.0mmol)于二噁烷(25mL)中的溶液。将反应混合物于50℃下搅拌1小时并且然后减压浓缩，得到棕褐色糖浆状标题化合物的盐酸盐(4.49g,假定定量)，其不经进一步纯化即使用。C

步骤C：反式-N-(1,3-二甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

向2,2-二甲基-N-(反式-3-甲基哌啶-4-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺盐酸盐(4.49g,11.96mmol)和甲醛(1.83mL,23.7mmol)于甲醇(35mL)中的棕褐色溶液中加入氰基硼氢化钠(1.488g,23.68mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入额外甲醛(1.83mL,23.7mmol)和氰基硼氢化钠(1.488g,23.68mmol)。将混合物在室温下再搅拌3小时并且然后过滤。通过制备型HPLC(方法B)纯化滤液并且蒸发含有产物的洗脱份，得到标题化合物(2.53g,54％)。

步骤D：N-((3S,4S)-1,3-二甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

通过制备型SFC(方法A)用20％EtOH(含有0.1％氢氧化铵)洗脱来拆分外消旋反式-N-(1,3-二甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺(5.52g,14.2mmol)，得到标题化合物(2.68g,48％,第一洗脱峰)以及其对映异构体(实施例108)。将产物(2.58g,6.63mmol)溶解于EtOAc(10mL)中并且加入HCl(4M，于二噁烷中，1.66mL,6.63mmol)。浓缩混合物并且将残余物从庚烷/异丙醇中重结晶，得到白色固体状标题化合物的盐酸盐(2.21g,78％)。

实施例108：N-((3R,4R)-1,3-二甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

通过制备型SFC(方法A)来拆分外消旋反式-N-(1,3-二甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺(300mg,0.77mmol)，得到标题化合物(第二洗脱峰)以及其对映异构体(实施例107)。

实施例109：反式-N-(1,3-二甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

步骤A：反式-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯

在200mL圆底烧瓶中，将2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(4.00g,15.2mmol)、反式-4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯盐酸盐(3.81g,15.2mmol)、HATU(5.78g,15.2mmol)和DIPEA(7.94mL,45.6mmol)组合于DMF(38.0mL)中，得到黄色溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用水处理并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，经MgSO

步骤B：2,2-二甲基-N-(反式-3-甲基哌啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

向反式-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.98g,15.2mmol)于二噁烷(30mL)中的溶液中加入HCl(4M，于二噁烷中，15.20mL,60.8mmol)。将混合物于50℃下加热3小时。将混合物浓缩至干燥，得到浅色糖浆状标题化合物(5.46g,假定定量)，其未经纯化即使用。C

步骤C：反式-N-(1,3-二甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

向2,2-二甲基-N-(反式-3-甲基哌啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺(5.46g,15.2mmol)和甲醛(37％,2.33mL,30.1mmol)于MeOH(35mL)中的溶液中加入氰基硼氢化钠(1.89g,30.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过制备型HPLC(方法B)纯化反应混合物并且蒸发含有产物的洗脱份，得到标题化合物(4.31g,76％)。

实施例110：反式-N-(3-乙基-1-甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

实施例111：顺式-N-(3-乙基-1-甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例109的方式，使用4-氨基-3-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.104g,0.456mmol,1eq)代替反式-4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯盐酸盐来制备标题反式和顺式立体异构体。在4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-3-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯的N-Boc脱保护、N-(3-乙基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺(170mg,0.456mmol,1eq)的还原性甲基化后，得到标题化合物的混合物，通过制备型HPLC(方法B)对其进行纯化，得到浅棕色膜状反式立体异构体(第一洗脱峰)(29.3mg,17％)和浅棕色膜状顺式立体异构体(第二洗脱峰)(42.4mg,24％)。峰1：

实施例112：2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-N-(1,3,3-三甲基哌啶-4-基)丙酰胺

以类似于实施例109的方式，使用4-氨基-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.100g,0.438mmol,1eq)代替反式-4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯盐酸盐来制备标题化合物。在4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的N-Boc脱保护、N-(3,3-二甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺(164mg,0.438mmol,1eq)的还原性甲基化后，得到浅棕色膜状标题化合物(53.9mg,32％)。

实施例113：N-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例109的方式，使用4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.104g,0.456mmol,1eq)代替反式-4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯盐酸盐来制备标题化合物。在4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯的N-Boc脱保护、N-(3-氟哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺(166mg,0.456mmol,1eq)的还原性甲基化后，得到浅棕色膜状标题化合物(56.6mg,33％)。

实施例114：2,2-二甲基-N-(5-甲基-5-氮杂螺[2.5]辛-8-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例109的方式，使用8-氨基-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酸叔丁酯(0.198g,0.874mmol,1eq)代替反式-4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯盐酸盐来制备标题化合物。在8-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酸叔丁酯的N-Boc脱保护、2,2-二甲基-N-(5-氮杂螺[2.5]辛-8-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺(169mg,0.456mmol,1eq)的还原性甲基化后，得到浅棕色膜状标题化合物(115.6mg,34％)。

实施例115：N-(反式-3-乙基-1-甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

实施例116：N-(顺式-3-乙基-1-甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例109的方式，使用2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(0.122g,0.438mmol)和4-氨基-3-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.100g,0.438mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸和反式-4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯盐酸盐来制备标题反式和顺式立体异构体。在4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-3-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯的N-Boc脱保护、N-(3-乙基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺(171mg,0.438mmol,1eq)的还原性甲基化后，得到标题化合物的混合物，通过制备型HPLC(方法B)对其进行纯化，得到无色膜状反式立体异构体(第一洗脱峰)(24.1mg,14％)和无色膜状顺式立体异构体(第二洗脱峰)(12.5mg,7.1％)。峰1：

实施例117：N-((3S,4S)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例109的方式，使用(3S,4S)-4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.058g,0.27mmol,1eq)代替反式-4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯盐酸盐来制备标题化合物。在(3S,4S)-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯的N-Boc脱保护、N-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺(97mg,0.266mmol,1eq)的还原性甲基化后，得到浅灰色膜状标题化合物(62.3mg,62％)。

实施例118：N-(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例109的方式，使用4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.090g,0.38mmol,1eq)代替反式-4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯盐酸盐来制备标题化合物。在4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯的N-Boc脱保护、N-(3,3-二氟哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺(145mg,0.38mmol,1eq)的还原性甲基化后，得到无色膜状标题化合物(88.5mg,59％)。

实施例119：2,2-二甲基-N-(5-甲基-5-氮杂螺[2.5]辛-8-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例109的方式，使用2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(0.123g,0.442mmol)和8-氨基-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酸叔丁酯(0.100g,0.442mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸和反式-4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯盐酸盐来制备标题化合物。在8-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酸叔丁酯的N-Boc脱保护、2,2-二甲基-N-(5-氮杂螺[2.5]辛-8-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺(171mg,0.442mmol,1eq)的还原性甲基化后，得到无色膜状标题化合物(32.9mg,19％)。

实施例120：N-(3-氯-1-甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例109的方式，使用4-氨基-3-氯哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.169g,0.490mmol,1eq)代替反式-4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯盐酸盐来制备标题化合物。在3-氯-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的N-Boc脱保护、N-(3-氯哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺(186mg,0.49mmol,1eq)的还原性甲基化后，得到无色膜状标题化合物(6.4mg,3.3％)。

实施例121：N-((3S,4S)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例109的方式，使用2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸(0.061g,0.29mmol)、(3S,4S)-4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.058g,0.27mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸和反式-4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯盐酸盐来制备标题化合物。在(3S,4S)-4-(2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯的N-Boc脱保护、N-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酰胺(82mg,0.266mmol,1eq)的还原性甲基化后，得到无色膜状标题化合物(71.0mg,83％)。

实施例122：3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-N-((3S,4S)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基丙酰胺

以类似于实施例109的方式，使用3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(0.065g,0.29mmol)和(3S,4S)-4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.058g,0.27mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸和反式-4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯盐酸盐来制备标题化合物。在(3S,4S)-4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酰胺基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯的N-Boc脱保护、3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-N-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)-2,2-二甲基丙酰胺(86mg,0.266mmol,1eq)的还原性甲基化后，得到无色膜状标题化合物(35.2mg,39％)。

实施例123：3-((3-环丙基吡啶-2-基)氧基)-N-((3S,4S)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基丙酰胺

以类似于实施例109的方式，使用3-((3-环丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(73mg,0.29mmol)和(3S,4S)-4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.058g,0.27mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸和反式-4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯盐酸盐来制备标题化合物。在(3S,4S)-4-(3-((3-环丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酰胺基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯的N-Boc脱保护、3-((3-环丙基吡啶-2-基)氧基)-N-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)-2,2-二甲基丙酰胺(89mg,0.266mmol,1eq)的还原性甲基化后，得到粗产物，通过制备型HPLC(方法A)对其进行纯化，得到无色膜状标题化合物的三氟乙酸盐(5.7mg,4.6％)。

实施例124：N-((3S,4S)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例109的方式，使用2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(0.082g,0.29mmol)和(3S,4S)-4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.058g,0.27mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸和反式-4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯盐酸盐来制备标题化合物。在(3S,4S)-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯的N-Boc脱保护、N-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺(101mg,0.266mmol,1eq)的还原性甲基化后，得到浅米色固体状标题化合物(74.4mg,71％)。

实施例125：反式-N-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例109的方式，使用反式-4-氨基-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.120g,0.380mmol,1eq)代替反式-4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯盐酸盐来制备标题化合物。在反式-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的N-Boc脱保护、N-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺(175mg,0.38mmol,1eq)的还原性甲基化后，得到粗产物，通过制备型HPLC(方法A)对其进行纯化，得到无色膜状标题化合物的三氟乙酸盐(3.7mg,1.7％)。

实施例126：反式-N-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-1-甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例109的方式，使用2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(0.120g,0.430mmol)和反式-4-氨基-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.136g,0.430mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸和反式-4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯盐酸盐来制备标题化合物。在反式-3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的N-Boc脱保护、反式-N-(3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺(205mg,0.43mmol,1eq)的还原性甲基化后，得到粗产物，通过制备型HPLC(方法A)对其进行纯化，得到白色固体状标题化合物的三氟乙酸盐(9.0mg,3.5％)。

实施例127：反式-N-(3-乙基-1-甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例109的方式，使用2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸(0.070g,0.34mmol)和反式-4-氨基-3-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.076g,0.34mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸和反式-4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯盐酸盐来制备标题化合物。在反式-4-(2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-3-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯的N-Boc脱保护、反式-N-(3-乙基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酰胺(107mg,0.335mmol,1eq)的还原性甲基化后，得到浅棕色膜状标题化合物(23.5mg,21％)。

实施例128：反式-3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-N-(3-乙基-1-甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基丙酰胺

以类似于实施例109的方式，使用3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(0.070g,0.31mmol)和反式-4-氨基-3-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.072g,0.31mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸和反式-4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯盐酸盐来制备标题化合物。在反式-4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酰胺基)-3-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯的N-Boc脱保护、反式-3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-N-(3-乙基哌啶-4-基)-2,2-二甲基丙酰胺(105mg,0.314mmol,1eq)的还原性甲基化后，得到无色膜状标题化合物(19.8mg,18％)。

实施例129：顺式-N-(1,2-二甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例109的方式，使用顺式-4-氨基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.081g,0.38mmol,1eq)代替反式-4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯盐酸盐来制备标题化合物。在顺式-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的N-Boc脱保护、顺式-2,2-二甲基-N-(2-甲基哌啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺(137mg,0.38mmol,1eq)的还原性甲基化后，得到浅棕色膜状标题化合物(92.7mg,65％)。

实施例130：反式-N-(4-氟吡咯烷-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例109(步骤A和B)的方式，使用反式-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.078g,0.38mmol)代替反式-4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯盐酸盐来制备标题化合物。反式-3-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.157g,0.349mmol,1eq)的N-Boc脱保护得到粗产物，通过制备型HPLC(方法A)对其进行纯化，得到无色膜状标题化合物的三氟乙酸盐(9.6mg,6％)。

实施例131：N-(4,4-二氟吡咯烷-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例109(步骤A和B)的方式，使用4-氨基-3,3-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.100g,0.450mmol,1eq)代替反式-4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯盐酸盐来制备标题化合物。4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-3,3-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(210mg,0.45mmol,1eq)的N-Boc脱保护得到粗产物，通过制备型HPLC(方法B)对其进行纯化，得到灰白色固体状标题化合物(122.3mg,74％)。

实施例132：2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)-N-(1,2,2-三甲基哌啶-4-基)丙酰胺

以类似于实施例109的方式，使用4-氨基-2,2-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.108g,0.304mmol,1eq)代替反式-4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯盐酸盐来制备标题化合物。在4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-2,2-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的N-Boc脱保护、N-(2,2-二甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺(114mg,0.304mmol,1eq)的还原性甲基化后，得到黄绿色膜状标题化合物(31.8mg,27％)。

实施例133：反式-N-(1,5-二甲基吡咯烷-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例109的方式，使用反式-4-氨基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.061g,0.30mmol)代替反式-4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯盐酸盐来制备标题化合物。在反式-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的N-Boc脱保护、反式-2,2-二甲基-N-(5-甲基吡咯烷-3-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺(105mg,0.304mmol,1eq)的还原性甲基化后，得到棕色膜状标题化合物(69.5mg,64％)。

实施例134：顺式-N-(1,5-二甲基吡咯烷-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例109的方式，使用顺式-4-氨基-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.061g,0.30mmol)代替反式-4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯盐酸盐来制备标题化合物。在顺式-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-2-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的N-Boc脱保护、顺式-2,2-二甲基-N-(5-甲基吡咯烷-3-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺(106mg,0.308mmol,1eq)的还原性甲基化后，得到浅黄色膜状标题化合物(76.4mg,69％)。

实施例135：反式-N-(1,2-二甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例109的方式，使用2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(0.100g,0.358mmol)和反式-4-氨基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.077g,0.36mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸和反式-4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯盐酸盐来制备标题化合物。在反式-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的N-Boc脱保护、反式-2,2-二甲基-N-(2-甲基哌啶-4-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺(134mg,0.358mmol,1eq)的还原性甲基化后，得到粗产物，通过制备型HPLC(方法A)对其进行纯化，得到无色膜状标题化合物的三氟乙酸盐(15.9mg,8.8％)。

实施例136：顺式-N-(1,2-二甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例109的方式，使用2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(0.100g,0.358mmol)和顺式-4-氨基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.077g,0.36mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸和反式-4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯盐酸盐来制备标题化合物。在顺式-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的N-Boc脱保护、顺式-2,2-二甲基-N-(2-甲基哌啶-4-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺(134mg,0.358mmol,1eq)的还原性甲基化后，得到粗产物，通过制备型HPLC(方法)对其进行纯化，得到无色膜状标题化合物的三氟乙酸盐(27.4mg,15％)。

实施例137：N-(2-乙基-1-甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例109的方式，使用4-氨基-2-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.110g,0.376mmol,1.1)代替反式-4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯盐酸盐来制备标题化合物。在4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-2-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯的N-Boc脱保护、N-(2-乙基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺(128mg,0.342mmol,1eq)的还原性甲基化后，得到红色膜状标题化合物(29.6mg,22％)。

实施例138：2,2-二甲基-N-(5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例109的方式，使用7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲酸叔丁酯(0.073g,0.34mmol,1eq)代替反式-4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯盐酸盐来制备标题化合物。在7-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲酸叔丁酯的N-Boc脱保护、2,2-二甲基-N-(5-氮杂螺[2.4]庚-7-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺(122mg,0.342mmol,1eq)的还原性甲基化后，得到浅棕色膜状标题化合物(103.7mg,82％)。

实施例139：反式-N-(1,2-二甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例109的方式，使用反式-4-氨基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.081g,0.380mmol,1eq)代替反式-4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯盐酸盐来制备标题化合物。在反式-4-(2,2-二甲基-3-(2-(三氟甲基)苯氧基)丙酰胺基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的N-Boc脱保护、反式-2,2-二甲基-N-(2-甲基哌啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺(137mg,0.38mmol,1eq)的还原性甲基化后，得到浅棕色膜状标题化合物(98.5mg,69％)。

实施例140：N-((3R,4R)-1,3-二甲基哌啶-4-基)-3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酰胺

实施例141：N-((3S,4S)-1,3-二甲基哌啶-4-基)-3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酰胺

以类似于实施例109的方式，使用3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(0.150g,0.672mmol,1eq)代替2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸来制备标题化合物。在反式-4-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酰胺基)-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的N-Boc脱保护、3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基-N-(反式-3-甲基哌啶-4-基)丙酰胺(215mg,0.672mmol,1eq)的还原性甲基化后，得到外消旋N-(反式-1,3-二甲基哌啶-4-基)-3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酰胺。通过制备型手性SFC拆分外消旋物，得到指定为(3R,4R)-立体构型的第一洗脱峰(24.6mg,11％)和指定为(3S,4S)-立体构型的第二洗脱峰(22.1mg,9.8％)。获得无色膜状标题化合物(没有重结晶)。峰1：

实施例142：N-((3R,4R)-1,3-二甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

实施例143：N-((3S,4S)-1,3-二甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例109的方式，使用2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸(0.500g,2.39mmol,1eq)代替2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸来制备标题化合物。在反式-4-(2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的N-Boc脱保护、反式-2,2-二甲基-N-(3-甲基哌啶-4-基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酰胺(0.730g,2.39mmol,1eq)的还原性甲基化后，得到外消旋反式-N-(1,3-二甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酰胺。通过制备型手性SFC拆分外消旋物，得到指定为(3R,4R)-立体构型的第一洗脱峰(151.3mg,18％)和指定为(3S,4S)-立体构型的第二洗脱峰(179.4mg,21％)。将分离的对映异构体用二噁烷中的4MHCl处理并重结晶，得到白色固体状标题化合物的盐酸盐。峰1：

实施例144：N-((3R,4R)-3-乙基-1-甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

实施例145：N-((3S,4S)-3-乙基-1-甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例109的方式，使用2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(0.200g,0.760mmol)和反式-4-氨基-3-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.173g,0.760mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸和反式-4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯盐酸盐来制备标题化合物。在反式-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-3-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯的N-Boc脱保护、反式-N-(3-乙基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺(284mg,0.76mmol,1eq)的还原性甲基化后，得到外消旋反式-N-(3-乙基-1-甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺。通过制备型手性SFC拆分外消旋物，得到指定为(3R,4R)-立体构型的第一洗脱峰(17.8mg,6.1％)和指定为(3S,4S)-立体构型的第二洗脱峰(24.0mg,8.2％)。获得无色膜状标题化合物。峰1：

实施例146：N-(2-乙基-1-甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例109的方式，使用2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(0.090g,0.32mmol)和4-氨基-2-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.123g,0.419mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸和反式-4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯盐酸盐来制备标题化合物。在4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-2-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯的N-Boc脱保护、N-(2-乙基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺(125mg,0.322mmol,1eq)的还原性甲基化后，得到浅黄色膜状标题化合物(44.7mg,34％)。

实施例147：3-((3-环丙基吡啶-2-基)氧基)-N-((2R,4R)-1,2-二甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基丙酰胺

以类似于实施例109的方式，使用3-((3-环丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(0.090g,0.34mmol)和(2R,4R)-4-氨基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.074g,0.34mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸和反式-4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯盐酸盐来制备标题化合物。在(2R,4R)-4-(3-((3-环丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酰胺基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的N-Boc脱保护、3-((3-环丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基-N-((2R,4R)-2-甲基哌啶-4-基)丙酰胺(114mg,0.344mmol,1eq)的还原性甲基化后，得到无色膜状标题化合物(38.4mg,32％)。

实施例148：(R)-2,2-二甲基-N-(5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例109的方式，使用(R)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲酸叔丁酯(0.065g,0.30mmol,1eq)代替反式-4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯盐酸盐来制备标题化合物。在(R)-7-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲酸叔丁酯的N-Boc脱保护、(R)-2,2-二甲基-N-(5-氮杂螺[2.4]庚-7-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺(109mg,0.304mmol,1eq)的还原性甲基化后，得到浅棕色膜状标题化合物(85.2mg,75％)。

实施例149：反式-N-(2-乙基-1-甲基吡咯烷-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例109的方式，使用反式-3-氨基-2-乙基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.065g,0.30mmol,1eq)代替反式-4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯盐酸盐来制备标题化合物。在反式-3-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-2-乙基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的N-Boc脱保护、反式-N-(2-乙基吡咯烷-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺(0.109g,0.304mmol,1eq)的还原性甲基化后，得到浅棕色固体状标题化合物(84.2mg,74％)。

实施例150：(R)-2,2-二甲基-N-(5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例109的方式，使用2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(0.080g,0.29mmol)和(R)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲酸叔丁酯(0.061g,0.29mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸和反式-4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯盐酸盐来制备标题化合物。在(R)-7-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲酸叔丁酯的N-Boc脱保护和(R)-2,2-二甲基-N-(5-氮杂螺[2.4]庚-7-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺(107mg,0.287mmol,1eq)的还原性甲基化后，通过制备型HPLC(方法A)纯化产物，得到浅黄色膜状标题化合物的三氟乙酸盐(53.3mg,37％)。

实施例151：2,2-二甲基-N-(5-甲基-5-氮杂螺[3.4]辛-8-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例109的方式，使用8-氨基-5-氮杂螺[3.4]辛烷-5-甲酸叔丁酯(0.069g,0.30mmol,1eq)代替反式-4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯盐酸盐来制备标题化合物。在8-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-5-氮杂螺[3.4]辛烷-5-甲酸叔丁酯的N-Boc脱保护和2,2-二甲基-N-(5-氮杂螺[3.4]辛-8-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺(113mg,0.304mmol,1eq)的还原性甲基化后，通过制备型HPLC(方法A)纯化产物，得到浅黄色膜状标题化合物的三氟乙酸盐(93.3mg,61％)。

实施例152：N-((2S,4S)-1,2-二甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例109的方式，使用2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(0.100g,0.358mmol)和(2S,4S)-4-氨基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.077g,0.36mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸和反式-4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯盐酸盐来制备标题化合物。在(2S,4S)-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的N-Boc脱保护和2,2-二甲基-N-((2S,4S)-2-甲基哌啶-4-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺(134mg,0.358mmol,1eq)的还原性甲基化后，通过制备型HPLC(方法A)纯化产物，得到白色固体状标题化合物的三氟乙酸盐(46.3mg,26％)。

实施例153：(R)-2,2-二甲基-N-(5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例109的方式，使用2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸(0.080g,0.38mmol)和(R)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲酸叔丁酯(0.081g,0.38mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸和反式-4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯盐酸盐来制备标题化合物。在(R)-7-(2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲酸叔丁酯的N-Boc脱保护、(R)-2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)-N-(5-氮杂螺[2.4]庚-7-基)丙酰胺(116mg,0.382mmol,1eq)的还原性甲基化后，得到浅棕色膜状标题化合物(88.6mg,73％)。

实施例154：(R)-3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基-N-(5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基)丙酰胺

以类似于实施例109的方式，使用3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(0.080g,0.36mmol)和(R)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲酸叔丁酯(0.076g,0.36mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸和反式-4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯盐酸盐来制备标题化合物。在(R)-7-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酰胺基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲酸叔丁酯的N-Boc脱保护和(R)-3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基-N-(5-氮杂螺[2.4]庚-7-基)丙酰胺(114mg,0.358mmol,1eq)的还原性甲基化后，通过制备型HPLC(方法A)纯化产物，得到无色膜状标题化合物的三氟乙酸盐(92.6mg,58％)。

实施例155：N,2,2-三甲基-N-(反式-3-(邻甲苯基)哌啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

实施例156：N,2,2-三甲基-N-(顺式-3-(邻甲苯基)哌啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

将3-(邻甲苯基)-4-(N,2,2-三甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯三氟乙酸盐(17mg,0.026mmol)于DCM(1.5mL)和TFA(0.8mL)中的溶液在室温下搅拌1.5小时。通过制备型HPLC(方法A)纯化混合物，得到呈三氟乙酸盐形式的标题反式和顺式立体异构体。基于反应中的立体选择性，将主峰指定为反式立体异构体并且将次峰指定为顺式立体异构体。主峰：

实施例157：2,2-二甲基-N-(反式-3-(邻甲苯基)哌啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例155和156的方式，使用反式-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-3-(邻甲苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(34mg,0.063mmol,1eq)代替3-(邻甲苯基)-4-(N,2,2-三甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法A)纯化产物，得到无色油状标题化合物的三氟乙酸盐(35mg,定量)。

实施例158：N-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

步骤A：(3S,4S)-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯

以类似于制备75的方式，使用(3S,4S)-4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.458mmol,1.2eq)代替4-氨基-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。通过柱色谱法纯化产物，得到白色固体状标题化合物(160mg,90％)。C

步骤B：N-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例155和156的方式，使用(3S,4S)-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(32mg,0.069mmol,1eq)代替3-(邻甲苯基)-4-(N,2,2-三甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法A)纯化产物，得到无色油状标题化合物的三氟乙酸盐(6.1mg,19％)。

实施例159：N-(3,3-二氟哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

步骤A：4-(苄基氨基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯

将3,3-二氟-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(125mg,0.531mmol)、苯基甲胺(56.9mg,0.531mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(450mg,2.13mmol)于DCM(5.3mL)中的混合物在室温下搅拌24小时。通过自动化快速二氧化硅柱色谱法(NH柱)用DCM中的0-15％甲醇的梯度洗脱来纯化粗产物。分离出无色油状标题化合物(68mg,39％)。C

步骤B：4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯

将4-(苄基氨基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(68mg,0.208mmol)和碳载钯(10％,2.2mg,0.021mmol)于甲醇(2.0mL)中的混合物在室温下在氢气气氛(H

步骤C：4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯

以类似于制备75的方式，使用4-氨基-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(22mg,0.093mmol,1eq)代替4-氨基-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法A)纯化产物，得到标题化合物的三氟乙酸盐(15mg,34％)。C

步骤D：N-(3,3-二氟哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例155和156的方式，使用4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(15mg,0.031mmol,1eq)代替3-(邻甲苯基)-4-(N,2,2-三甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法A)纯化产物，得到无色膜状标题化合物的三氟乙酸盐(5.5mg,36％)。

实施例160：N-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)-N,2,2-三甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

步骤A：(3S,4S)-3-氟-4-(N,2,2-三甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

于0℃下向(3S,4S)-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(40mg,0.086mmol)于DMF(0.86mL)中的溶液中加入氢化钠(60重量％,6.90mg,0.173mmol)，接着加入DMF(0.1mL)中的碘甲烷(5.4μL,0.086mmol)。将所得混合物于0℃下搅拌3小时。加入另一等份DMF(0.1mL)中的碘甲烷(5.4μL,0.086mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌10小时。通过制备型HPLC(方法A)纯化所得粗产物，得到无色油状标题化合物(8mg,19％)。C

步骤B：N-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)-N,2,2-三甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例155和156的方式，使用(3S,4S)-3-氟-4-(N,2,2-三甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(7mg,0.015mmol,1eq)代替3-(邻甲苯基)-4-(N,2,2-三甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法A)纯化产物，得到无色油状标题化合物的三氟乙酸盐(7mg,定量)。

实施例161：2,2-二甲基-N-(反式-1-甲基-3-(邻甲苯基)哌啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

向2,2-二甲基-N-(反式-3-(邻甲苯基)哌啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺三氟乙酸盐(32mg,0.058mmol)于DCM(582μL)中的溶液中加入甲醛(4.8μL,0.18mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(37.0mg,0.175mmol)和DIPEA(11.2μL,0.064mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3天并且然后通过制备型HPLC(方法A)纯化，得到白色固体状标题化合物的三氟乙酸盐(7.2mg,22％)。

实施例162：反式-N,2,2-三甲基-N-(3-苯基哌啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

于25℃下在氮气下向反式-3-苯基-4-(N,2,2-三甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(35mg,65μmol)于DCM(2mL)中的混合物中加入TFA(1mL)。将混合物于25℃下搅拌1小时并且然后浓缩。将残余物分配在EtOAc与饱和NaHCO

实施例163：2,2-二甲基-N-(顺式-1-甲基-3-苯基哌啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

实施例164：2,2-二甲基-N-(反式-1-甲基-3-苯基哌啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

向2,2-二甲基-N-(3-苯基哌啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺三氟乙酸盐(87mg,0.162mmol)和多聚甲醛(13.4μL,0.487mmol)于DCM(1.6mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(103mg,0.487mmol)和DIPEA(85μL,0.487mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时，此时加入EtOAc(30mL)和饱和NaHCO

实施例165：N-(反式-1,4-二甲基吡咯烷-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

步骤A：反式-3-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

以类似于制备75的方式，使用反式-3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(60mg,0.300mmol,1eq)代替4-氨基-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法A)纯化产物，得到无色油(70mg,53％)。C

步骤B：2,2-二甲基-N-(反式-4-甲基吡咯烷-3-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例155和156的方式，使用2,2-二甲基-N-(反式-4-甲基吡咯烷-3-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺(70mg,0.157mmol,1eq)代替3-(邻甲苯基)-4-(N,2,2-三甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。除去溶剂，得到无色油状标题化合物的三氟乙酸盐(72mg,定量)，其不经进一步纯化即使用。C

步骤C：N-(反式-1,4-二甲基吡咯烷-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例163和164的方式，使用2,2-二甲基-N-(反式-4-甲基吡咯烷-3-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺(72mg,0.157mmol,1eq)代替2,2-二甲基-N-(3-苯基哌啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法A)纯化产物，得到无色油状标题化合物的三氟乙酸盐(37mg,50％)。C

实施例166：2,2-二甲基-N-(顺式-1-甲基-3-苯基哌啶-4-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

步骤A：2,2-二甲基-N-(顺式-3-苯基哌啶-4-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例162的方式，使用顺式-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(52mg,0.097mmol,1eq)代替反式-3-苯基-4-(N,2,2-三甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。除去溶剂，得到标题化合物的三氟乙酸盐(55mg,定量)，其不经进一步纯化即使用。

步骤B：2,2-二甲基-N-(顺式-1-甲基-3-苯基哌啶-4-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例163和164的方式，使用2,2-二甲基-N-(顺式-3-苯基哌啶-4-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺(45mg,0.082mmol,1eq)代替2,2-二甲基-N-(3-苯基哌啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法A)纯化产物，得到呈三氟乙酸盐形式的标题化合物(30mg,65％)。C

实施例167：2,2-二甲基-N-(反式-1-甲基-3-苯基哌啶-4-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

步骤A：2,2-二甲基-N-(反式-3-苯基哌啶-4-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例162的方式，使用反式-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(44mg,0.082mmol,1eq)代替反式-3-苯基-4-(N,2,2-三甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。除去溶剂，得到标题化合物的三氟乙酸盐(47mg,定量)，其不经进一步纯化即使用。

步骤B：2,2-二甲基-N-(反式-1-甲基-3-苯基哌啶-4-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例163和164的方式，使用2,2-二甲基-N-(反式-3-苯基哌啶-4-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺(53mg,0.096mmol,1eq)代替2,2-二甲基-N-(3-苯基哌啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法A)纯化产物，得到呈三氟乙酸盐形式的标题化合物(9.2mg,17％)。C

实施例168：反式-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸3-(邻甲苯基)哌啶-4-基酯

步骤A：4-氧代-3-(邻甲苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

于20℃下向Pd(OAc)

步骤B：反式-4-羟基-3-(邻甲苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

于0℃下向3-(邻甲苯基)-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g,3.46mmol)于甲醇(15mL)中的溶液中加入NaBH

步骤C：反式-4-((2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰基)氧基)-3-(邻甲苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(162.6mg,0.618mmol)、反式-4-羟基-3-(邻甲苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg,0.515mmol)、DMAP(31.4mg,0.257mmol)和DCC(150mg,0.727mmol)于DCM(3mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物用EtOAc(30mL)稀释并过滤。减压浓缩滤液并通过制备型TLC用2:1石油醚/EtOAc洗脱来纯化，得到无色胶状标题化合物(110mg,39％)。C

步骤D：反式-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸3-(邻甲苯基)哌啶-4-基酯

向反式-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)-2-吡啶基)氧基)丙酰基)氧基-3-(邻甲苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(80mg,0.15mmol)于DCM(3mL)中的混合物中加入TFA(1.16g,10.1mmol)。将反应混合物于25℃下搅拌10分钟并且然后减压浓缩。将残余物溶解于水中并通过加入饱和NaHCO

实施例169：2,2-二甲基-N-(反式-1-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-3-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于制备75的方式，使用反式-1-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-3-胺(15mg,0.077mmol,1eq)代替4-氨基-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法A)纯化产物，得到白色固体状标题化合物的三氟乙酸盐(12mg,28％)。C

实施例170：反式-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸3-(2-甲基吡啶-3-基)哌啶-4-基酯

步骤A：3-(2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯

将t-BuONa(5.79g,60.2mmol)和Pd(OAc)

步骤B：反式-4-羟基-3-(2-甲基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

于20℃下向3-(2-甲基吡啶-3-基)-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.344mmol)于MeOH(2mL)中的溶液中加入NaBH

步骤C：反式-4-((2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰基)氧基)-3-(2-甲基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将反式-4-羟基-3-(2-甲基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50.0mg,0.171mmol)、2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(49.5mg,0.188mmol)、DMAP(10.4mg,0.085μmol)和DCC(52.9mg,0.257mmol)于DCM(1mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。过滤混合物并通过制备型TLC用EtOAc/石油醚(1:1)洗脱来纯化滤液，得到白色固体状标题化合物(65mg,66％)(93％纯度)。C

步骤D：反式-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸3-(2-甲基吡啶-3-基)哌啶-4-基酯

于20℃下向反式-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)-2-吡啶基)氧基)丙酰基)氧基-3-(2-甲基-3-吡啶基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(65.0mg,0.121mmol)于DCM(0.5mL)中的溶液中加入TFA(275.7mg,2.42mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时并且然后加入Na

实施例171：反式-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸3-苯基哌啶-4-基酯

步骤A：4-氧代-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯

于25℃下在氮气下向t-BuONa(7.24g,75.3mmol)于THF(100mL)中的溶液中加入Pd(OAc)

步骤B：反式-4-羟基-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯

于0℃下在氮气下向4-氧代-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg,0.726mmol)于甲醇(5mL)中的混合物中加入NaBH

步骤C：反式-4-((2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰基)氧基)-3-苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯

于25℃下在氮气下向2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(136.7mg,0.519mmol)和反式-4-羟基-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg,0.433mmol)于DCM(10mL)中的混合物中加入DMAP(26.4mg,0.216mmol)和DCC(133.9mg,0.649mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并且然后减压浓缩。通过快速二氧化硅柱色谱法用石油醚和EtOAc洗脱来纯化所得粗产物，得到无色油状标题化合物(100mg,41％)(92％纯度)。C

步骤D：反式-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸3-苯基哌啶-4-基酯

于0℃下向反式-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)-2-吡啶基)氧基)丙酰基)氧基-3-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.176mmol)于DCM(15mL)中的溶液中滴加TFA(10.04g,88.03mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时并且然后减压浓缩。将残余物用NaHCO

实施例172：N,2,2-三甲基-N-(反式-3-(2-甲基吡啶-3-基)哌啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

步骤A：(E)-4-(羟基亚氨基)-3-(2-甲基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向3-(2-甲基-3-吡啶基)-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.00g,10.3mmol)于EtOH(30mL)中的溶液中加入NH

步骤B：反式-4-氨基-3-(2-甲基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

于20℃下向(E)-4-(羟基亚氨基)-3-(2-甲基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.30g,4.26mmol)于EtOH(10mL)中的溶液中加入雷尼镍(186mg)。将悬浮液在真空下脱气并用H

步骤C：反式-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-3-(2-甲基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将反式-4-氨基-3-(2-甲基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.343mmol)、2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(99.4mg,0.377mmol)、HATU(156.6mg,0.412mmol)和DIPEA(133.1mg,1.03mmol)于DMF(1mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层经无水Na

步骤D：反式-3-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(N,2,2-三甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

于0℃下向反式-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-3-(2-甲基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(30.0mg,55.9μmol)于THF(1mL)中的溶液中加入NaH(60重量％,22.4mg,559μmol)。于0℃下搅拌15分钟后，加入MeI(79.4mg,559μmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。随后将反应物用水淬灭并且将反应混合物用EtOAc萃取。将有机层经Na

步骤E：N,2,2-三甲基-N-(反式-3-(2-甲基吡啶-3-基)哌啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

于20℃下向反式-3-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(N,2,2-三甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(35mg,48μmol,75％纯度)于DCM(1mL)中的溶液中加入TFA(72.5mg,635μmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时并且然后减压浓缩。通过制备型HPLC(Phenomenex Gemini 10μm,25mm ID×150mm柱)用水中的30-50％ACN(含有0.05％氢氧化氨)的梯度洗脱来纯化所得粗产物，得到浅黄色固体状标题化合物(5.4mg,19％)。

实施例173：(S)-2,2-二甲基-N-(5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

步骤A：(S)-N-(5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

将2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(0.080g,0.30mmol)、(S)-5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚-7-胺(0.061g,0.30mmol)、HATU(0.116g,0.304mmol)和DIPEA(0.159mL,0.912mL)于DMF(3mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水处理并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，经MgSO

步骤B：(S)-2,2-二甲基-N-(5-氮杂螺[2.4]庚-7-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

将含有(S)-N-(5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺(0.136g,0.304mmol)和碳载二羟基钯(20重量％,0.021g,0.030mmol)于THF(20mL)和乙醇(20mL)中的混合物的容器抽空并回填氢气三次。将反应混合物在室温下在氢气气氛(气球)下搅拌64小时。过滤反应混合物并浓缩滤液，得到棕褐色膜状标题化合物(0.109g,假定定量)，其不经进一步纯化即使用。C

步骤C：(S)-2,2-二甲基-N-(5-甲基-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

用氰基硼氢化钠(37.8mg,0.602mmol)处理(S)-2,2-二甲基-N-(5-氮杂螺[2.4]庚-7-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺(0.109g,0.304mmol)和甲醛(37％,0.047mL,0.60mmol)于甲醇(3mL)中的棕褐色溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过制备型HPLC(方法A)纯化产物，得到无色膜状标题化合物的三氟乙酸盐(74.9mg,51％)。

实施例174：2,2-二甲基-N-(4-甲基-4-氮杂螺[2.5]辛-7-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例173的方式，使用2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(0.097g,0.35mmol)和4-苄基-4-氮杂螺[2.5]辛-7-胺(0.075g,0.35mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸和(S)-5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚-7-胺来制备标题化合物。在N-(4-苄基-4-氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺的N-苄基脱保护、2,2-二甲基-N-(4-氮杂螺[2.5]辛-7-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺(134mg,0.347mmol,1eq)的还原性甲基化后，得到无色膜状标题化合物的三氟乙酸盐(28.8mg,16％)。

实施例175：2,2-二甲基-N-(4-甲基-4-氮杂螺[2.5]辛-7-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例173的方式，使用4-苄基-4-氮杂螺[2.5]辛-7-胺(0.075g,0.35mmol)代替(S)-5-苄基-5-氮杂螺[2.4]庚-7-胺来制备标题化合物。在N-(4-苄基-4-氮杂螺[2.5]辛-7-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺的N-苄基脱保护、2,2-二甲基-N-(4-氮杂螺[2.5]辛-7-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺(129mg,0.347mmol,1eq)的还原性甲基化后，得到无色膜状标题化合物的三氟乙酸盐(37.9mg,22％)。

实施例176：N-((2R,4R)-1,2-二甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

步骤A：(2R,4R)-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯

向2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(1.00g,3.80mmol)于DCM(38.0mmol)中的悬浮液中加入DIPEA(1.99mL,11.4mmol)和碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓(1.94g,7.60mmol)。将橙色反应混合物在室温下搅拌10分钟并且加入(2R,4R)-4-氨基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.977g,4.56mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟并且然后用水(2×30mL)和盐水洗涤。收集有机相，经硫酸钠干燥并浓缩，得到橙色油。通过自动化快速二氧化硅柱色谱法(120g柱)用DCM中的0-70％EtOAc的梯度洗脱来纯化油。蒸发含有产物的洗脱份，得到粘稠无色油状标题化合物(1.56g,89％)。C

步骤B：2,2-二甲基-N-((2R,4R)-2-甲基哌啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

向(2R,4R)-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.56g,3.39mmol)于DCM(5mL)中的溶液中加入HCl(4M，于二噁烷中，5.09mL,20.4mmol)。将反应混合物于环境温度下搅拌2小时并且然后浓缩至干燥，得到白色固体状标题化合物的盐酸盐(1.34g,定量)。C

步骤C：N-((2R,4R)-1,2-二甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

在250mL圆底烧瓶中，将2,2-二甲基-N-((2R,4R)-2-甲基哌啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺盐酸盐(1.34g,3.39mmol)和甲醛(37％,1.308mL,16.93mmol)于甲醇(30mL)中的澄清溶液在室温下搅拌20分钟。经10分钟逐份加入氰基硼氢化钠(0.425g,6.77mmol)。将反应混合物在室温下搅拌90分钟并且然后浓缩。通过自动化快速二氧化硅柱色谱法(80g)用EtOAc和DCM的3:2混合物中的10-40％甲醇的梯度洗脱来纯化所得残余物。蒸发含有产物的洗脱份，得到澄清油状标题化合物(0.892g,71％)。

实施例177：N-((2R,4S)-1,2-二甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例176的方式，使用(2R,4S)-4-氨基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.977g,4.56mmol,1.2eq)代替(2R,4R)-4-氨基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。在(2R,4S)-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的N-Boc脱保护、2,2-二甲基-N-((2R,4S)-2-甲基哌啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺盐酸盐(1.29g,3.26mmol,1eq)的还原性甲基化后，得到澄清油状标题化合物(0.541g,44.5％)。

实施例178：N-((2S,4S)-1,2-二甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例176的方式，使用(2S,4S)-4-氨基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.977g,4.56mmol,1.2eq)来制备标题化合物。在(2S,4S)-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯的N-Boc脱保护、2,2-二甲基-N-((2S,4S)-2-甲基哌啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺盐酸盐(1.68g,4.24mmol,1eq)的还原性甲基化后，得到澄清油状标题化合物(0.839g,52.9％)。

实施例179：N-((2R,4R)-1,2-二甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

步骤A：(2R,4R)-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯

将2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(1.00g,3.58mmol)、(2R,4R)-4-氨基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.768g,3.58mmol)、HATU(1.362g,3.58mmol)和DIPEA(1.87mL,10.7mmol)于DMF(12mL)中的黄色溶液在室温下搅拌64小时。将反应混合物用水处理并用EtOAc萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO

步骤B：2,2-二甲基-N-((2R,4R)-2-甲基哌啶-4-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

用HCl(4M，于二噁烷中，3.58mL,14.3mmol)处理(2R,4R)-4-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.70g,3.58mmol)于二噁烷(6mL)中的溶液。将反应混合物于50℃下搅拌3小时并且然后浓缩至干燥，得到浅棕色糖浆状标题化合物的盐酸盐(1.47g,假定定量)，其不经进一步纯化即使用。C

步骤C：N-((2R,4R)-1,2-二甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

用氰基硼氢化钠(1M,7.09mL,7.09mmol)处理2,2-二甲基-N-((2R,4R)-2-甲基哌啶-4-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺(1.47g,3.58mmol)和甲醛(37％,0.548mL,7.09mmol)于甲醇(3mL)中的棕色溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过制备型HPLC(方法B)纯化产物，得到浅棕色膜状标题化合物(78.7mg,5.6％)。

实施例180：N-(反式-1,4-二甲基吡咯烷-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

步骤A：反式-3-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

向2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(84mg,0.300mmol)和HATU(114mg,0.300mmol)于DMF(1498μL)中的溶液中加入DIPEA(157μL,0.899mmol)。将溶液在室温下搅拌5分钟并且然后加入反式-3-氨基-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(60mg,0.300mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。通过制备型HPLC(方法A)纯化产物，得到无色油状标题化合物(90mg,65％)。

步骤B：反式-2,2-二甲基-N-(4-甲基吡咯烷-3-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

将反式-3-(2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(90mg,0.195mmol)于DCM(2mL)和TFA(1mL)中的溶液在室温下搅拌1.5小时。除去溶剂，得到灰白色油，将其在高真空下干燥，得到标题化合物的三氟乙酸盐(93mg,0.196mmol)。

步骤C：反式-N-(1,4-二甲基吡咯烷-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

将反式-2,2-二甲基-N-(4-甲基吡咯烷-3-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺三氟乙酸盐(93mg,0.196mmol)、多聚甲醛(17.62mg,0.587mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(166mg,0.783mmol)和DIPEA(137μL,0.783mmol)于DCM(1956μL)中的混合物在室温下搅拌3天。将反应混合物用EtOAc(10mL)和饱和NaHCO

实施例181：3-((3-环丙基吡啶-2-基)氧基)-N-(反式-1,4-二甲基吡咯烷-3-基)-2,2-二甲基丙酰胺

以类似于实施例180的方式，使用3-((3-环丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(0.070g,0.30mmol,1eq)代替2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酸来制备标题化合物。在反式-3-(3-((3-环丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酰胺基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的N-Boc脱保护和反式-3-((3-环丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基-N-(4-甲基吡咯烷-3-基)丙酰胺三氟乙酸盐(46.5mg,0.108mmol,1eq)的还原性甲基化后，通过制备型HPLC(方法A)纯化产物，得到无色油状标题化合物的三氟乙酸盐(19mg,40％)。

实施例182：N-(反式-1,4-二甲基吡咯烷-3-基)-2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例180的方式，使用2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸(0.063g,0.30mmol,1eq)代替2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酸来制备标题化合物。在反式-3-(2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的N-Boc脱保护和反式-2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)-N-(4-甲基吡咯烷-3-基)丙酰胺三氟乙酸盐(93mg,0.229mmol,1eq)的还原性甲基化后，通过制备型HPLC(方法A)纯化产物，得到无色油状标题化合物的三氟乙酸盐(22mg,23％)。

实施例183：3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-N-(反式-1,4-二甲基吡咯烷-3-基)-2,2-二甲基丙酰胺

以类似于实施例180的方式，使用3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(0.067g,0.30mmol,1eq)代替2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酸来制备标题化合物。在反式-3-(3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酰胺基)-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的N-Boc脱保护和反式-3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基-N-(4-甲基吡咯烷-3-基)丙酰胺三氟乙酸盐(98mg,0.234mmol,1eq)的还原性甲基化后，通过制备型HPLC(方法A)纯化产物，得到无色油状标题化合物的三氟乙酸盐(45mg,44％)。

实施例184：反式-N-(1-(氰基甲基)-3-甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

在室温下向装有MeOH(100mL)中的2,2-二甲基-N-(3-甲基哌啶-4-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺盐酸盐(13.4g,25.5mmol)的500mL烧瓶中加入甲醛(37重量％,3.97mL,50.9mmol)。接着，在室温下经7分钟时段逐份加入氰基硼氢化钠(3.20g,50.9mmol)。将混合物于23℃下搅拌3天并且然后在旋转蒸发仪中浓缩，得到浓稠白色悬浮液状粗产物(20.5g)。将粗物质用饱和NaHCO

实施例185：3-((3-(氯二氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)-N-((3S,4S)-1,3-二甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基丙酰胺

在通过制备型HPLC(方法B)纯化N-((3S,4S)-1,3-二甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺(实施例107)期间将标题化合物分离为次要杂质。合并稍后洗脱部分，浓缩并减压干燥，得到灰白色固体状标题化合物(3.9mg)。3-(氯二氟甲氧基)吡啶-2-基的来源是不纯的商业试剂2-氯-3-(三氟甲氧基)吡啶，其用作用于制备实施例107的化合物的起始材料。

实施例186：反式-3-(2-氯苯氧基)-N-(1,3-二甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基丙酰胺

将3-(2-氯苯氧基)-2,2-二甲基丙酸(59mg,0.26mmol)、1,3-二甲基哌啶-4-胺(45.3mg,0.335mmol)、HATU(130mg,0.335mmol)和Et

实施例187：3-(2-氯苯氧基)-N-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)-2,2-二甲基丙酰胺

在室温下向(3S,4S)-4-(3-(2-氯苯氧基)-2,2-二甲基丙酰胺基)-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(95mg,0.22mmol)于DCM(0.89mL)中的溶液中加入HCl(4M，于二噁烷中，332μL,1.33mmol)。将反应混合物搅拌12小时并且然后通过用甲醇冲洗的亲水性PTFE 0.45μm过滤器(

实施例188：3-(2-氯苯氧基)-N-((3S,4S)-3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基丙酰胺

在室温下向3-(2-氯苯氧基)-N-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)-2,2-二甲基丙酰胺三氟乙酸盐(28mg,0.063mmol)于DCM(422μL)中的溶液中加入Et

实施例189：反式-N-(1,3-二甲基哌啶-4-基)-2,2-二氟-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例1的方式，使用2,2-二氟-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(67.8mg,0.250mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸和反式-1,3-二甲基哌啶-4-胺(32.1mg,0.250mmol)代替1-甲基哌啶-4-胺来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法A)纯化产物，得到无色膜状标题化合物的三氟乙酸盐(17mg,14％)。

实施例190：3-(2-氯苯氧基)-2,2-二甲基-N-((3S,4S)-3-甲基哌啶-4-基)丙酰胺

在室温下向(3S,4S)-4-(3-(2-氯苯氧基)-2,2-二甲基丙酰胺基)-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg,0.353mmol)于DCM(706μL)中的溶液中加入HCl(4M，于二噁烷中，529μL,2.12mmol)。将所得反应混合物搅拌12小时并且然后通过用甲醇冲洗的亲水性PTFE 0.45μm过滤器(

实施例191：顺式-N-(1,2-二甲基哌啶-4-基)-2,2-二氟-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

步骤A：顺式-4-(2,2-二氟-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯

将2,2-二氟-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(81mg,0.30mmol)、顺式-4-氨基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(64mg,0.30mmol)、HATU(114mg,0.300mmol)和DIPEA(157μL,0.900mmol)于DMF(3mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，经MgSO

步骤B：2,2-二氟-N-(顺式-2-甲基哌啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

将顺式-4-(2,2-二氟-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.140g,0.30mmol)和HCl(4M，于二噁烷中，0.300mL,1.20mmol)于二噁烷(3mL)中的溶液于50℃下搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干燥，得到棕色膜状粗制标题化合物(110mg,假定定量)，其不经进一步纯化即使用。C

步骤C：顺式-N-(1,2-二甲基哌啶-4-基)-2,2-二氟-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

向2,2-二氟-N-(顺式-2-甲基哌啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺(110mg,0.30mmol)和甲醛(37重量％,47μL,0.60mmol)于MeOH(3mL)中的溶液中加入NaBH

实施例192：反式-3-((3-环丙基吡啶-2-基)氧基)-N-(1,3-二甲基哌啶-4-基)-2,2-二氟丙酰胺

以类似于实施例1的方式，使用3-((3-环丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二氟丙酸(60.8mg,0.250mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸和反式-1,3-二甲基哌啶-4-胺(32.1mg,0.250mmol)代替1-甲基哌啶-4-胺来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法A)纯化产物，得到无色膜状标题化合物的三氟乙酸盐(12.7mg,11％)。

实施例193：3-(2-氯苯氧基)-N-((3S,4S)-1,3-二甲基哌啶-4-基)-2,2-二甲基丙酰胺

在室温下向3-(2-氯苯氧基)-2,2-二甲基-N-((3S,4S)-3-甲基哌啶-4-基)丙酰胺三氟乙酸盐(108mg,0.246mmol)于DCM(1.23mL)中的溶液中加入Et

实施例194：3-((3-环丙基吡啶-2-基)氧基)-N-((2R,4R)-1,2-二甲基哌啶-4-基)-2,2-二氟丙酰胺

步骤A：(2R,4R)-4-(3-((3-环丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二氟丙酰胺基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯

将3-((3-环丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二氟丙酸(73mg,0.30mmol)、(2R,4R)-4-氨基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(64mg,0.30mmol)、HATU(0.137g,0.360mmol)和DIPEA(157μL,0.900mmol)于DMF(3mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。然后将混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机相经MgSO

步骤B：3-((3-环丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二氟-N-((2R,4R)-2-甲基哌啶-4-基)丙酰胺

将(2R,4R)-4-(3-((3-环丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二氟丙酰胺基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(132mg,0.300mmol)和HCl(4M，于二噁烷中，0.300mL,1.20mmol)于二噁烷(3mL)中的溶液于50℃下搅拌4小时。将混合物浓缩至干燥，得到棕色固体状标题化合物的盐酸盐(粗制)(113mg,假定定量)，其不经进一步纯化即使用。C

步骤C：3-((3-环丙基吡啶-2-基)氧基)-N-((2R,4R)-1,2-二甲基哌啶-4-基)-2,2-二氟丙酰胺

向3-((3-环丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二氟-N-((2R,4R)-2-甲基哌啶-4-基)丙酰胺盐酸盐(113mg,0.300mmol)和甲醛(47μL,0.60mmol)于MeOH(3mL)中的溶液中加入氰基硼氢化钠(37.7mg,0.600mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并且然后通过用甲醇冲洗的亲水性PTFE 0.45μm过滤器(

实施例195：3-(2-氟苯氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺

向3-(2-氟苯氧基)-2,2-二甲基丙酸(40.0mg,0.188mmol)、1-甲基哌啶-4-胺(23.7mg,0.207mmol)和HATU(89.0mg,0.226mmol)于DMF(628μL)中的溶液中加入DIPEA(99μL,0.56mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并且然后通过用甲醇冲洗的亲水性PTFE0.45μm过滤器(

实施例196：3-(2-氟苯氧基)-2,2-二甲基-N-((3S,4S)-3-甲基哌啶-4-基)丙酰胺

向3-(2-氟苯氧基)-2,2-二甲基丙酸(100mg,0.471mmol)、(3S,4S)-4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(121mg,0.565mmol)和HATU(222mg,0.565mmol)于DMF(1.57mL)中的溶液中加入DIPEA(247μL,1.41mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并且然后通过用甲醇冲洗的亲水性PTFE 0.45μm过滤器(

实施例197：2,2-二氟-N-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例194(仅步骤A和步骤B)的方式，使用2,2-二氟-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(87mg,0.32mmol)代替3-((3-环丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二氟丙酸和(3S,4S)-4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.140g,0.642mmol)代替(2R,4R)-4-氨基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。在N-Boc脱保护后，通过制备型HPLC(方法B)纯化产物，得到白色固体状标题化合物(20.5mg,17％)。

实施例198：3-((3-环丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二氟-N-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)丙酰胺

以类似于实施例194(仅步骤A和步骤B)的方式，使用(3S,4S)-4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.116g,0.533mmol)代替(2R,4R)-4-氨基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。在N-Boc脱保护后，通过制备型HPLC(方法B)纯化产物，得到白色固体状标题化合物(7.9mg,8.6％)。

实施例199：N-(反式-1,3-二甲基哌啶-4-基)-2,2-二氟-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例1的方式，使用2,2-二氟-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸(57mg,0.26mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸和反式-1,3-二甲基哌啶-4-胺(34mg,0.26mmol)代替1-甲基哌啶-4-胺来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法B)纯化产物，得到白色固体状标题化合物(20.8mg,24％)。

实施例200：N-(反式-1,3-二甲基哌啶-4-基)-2,2-二氟-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例1的方式，使用2,2-二氟-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(94mg,0.25mmol)代替2,2-二甲基-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸和反式-1,3-二甲基哌啶-4-胺(32mg,0.25mmol)代替1-甲基哌啶-4-胺来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法B)纯化产物，得到白色固体状标题化合物(18.2mg,18％)。

实施例201：2,2-二氟-N-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例194(仅步骤A和步骤B)的方式，使用2,2-二氟-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸(57mg,0.26mmol)代替3-((3-环丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二氟丙酸和(3S,4S)-4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.115g,0.525mmol)代替(2R,4R)-4-氨基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。在N-Boc脱保护后，通过制备型HPLC(方法B)纯化产物，得到白色固体状标题化合物(23.5mg,28％)。

实施例202：N-((3S,4S)-1,3-二甲基哌啶-4-基)-3-(2-氟苯氧基)-2,2-二甲基丙酰胺

向3-(2-氟苯氧基)-2,2-二甲基-N-((3S,4S)-3-甲基哌啶-4-基)丙酰胺(111mg,0.360mmol)于THF(1.20mL)中的溶液中加入DIPEA(189μL,1.08mmol)和甲醛(80μL,1.1mmol)并且将溶液在室温下搅拌30分钟。一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠(236mg,1.08mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并且然后通过用甲醇冲洗的亲水性PTFE0.45μm过滤器(

实施例203：3-(3-氟苯氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺

向3-(3-氟苯氧基)-2,2-二甲基丙酸(40.0mg,0.188mmol)、1-甲基哌啶-4-胺(23.7mg,0.207mmol)和HATU(89.0mg,0.226mmol)于DMF(628μL)中的溶液中加入DIPEA(99μL,0.56mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并且然后通过用甲醇冲洗的亲水性PTFE0.45μm过滤器(

实施例204：3-(4-氟苯氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺

向3-(4-氟苯氧基)-2,2-二甲基丙酸(40.0mg,0.188mmol)、1-甲基哌啶-4-胺(23.7mg,0.207mmol)和HATU(89.0mg,0.226mmol)于DMF(628μL)中的溶液中加入DIPEA(99μL,0.56mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并且然后通过用甲醇冲洗的亲水性PTFE0.45μm过滤器(

实施例205：N-((2R,4R)-1,2-二甲基哌啶-4-基)-2,2-二氟-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例194的方式，使用2,2-二氟-3-((3-甲基吡啶-2-基)氧基)丙酸(57mg,0.26mmol)代替3-((3-环丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二氟丙酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法B)纯化最终反应混合物，得到白色固体状标题化合物(20.5mg,24％)。

实施例206：N-((2R,4R)-1,2-二甲基哌啶-4-基)-2,2-二氟-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例194的方式，使用2,2-二氟-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(94mg,0.25mmol)代替3-((3-环丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二氟丙酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法B)纯化最终反应混合物，得到白色固体状标题化合物(13.2mg,13％)。

实施例207：2,2-二氟-N-((3S,4S)-3-氟哌啶-4-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例194(仅步骤A和步骤B)的方式，使用2,2-二氟-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(94mg,0.25mmol)代替3-((3-环丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二氟丙酸和(3S,4S)-4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(109mg,0.500mmol)代替(2R,4R)-4-氨基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。在N-Boc脱保护后，通过制备型HPLC(方法B)纯化产物，得到白色固体状标题化合物(17.1mg,18％)。

实施例208：2,2-二氟-N-((3S,4S)-3-甲基哌啶-4-基)-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例194(仅步骤A和步骤B)的方式，使用2,2-二氟-3-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(87mg,0.32mmol)代替3-((3-环丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二氟丙酸和(3S,4S)-4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(68.8mg,0.321mmol)代替(2R,4R)-4-氨基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。在N-Boc脱保护后，通过制备型HPLC(方法B)纯化产物，得到白色固体状标题化合物(3.4mg,2.9％)。

实施例209：3-((3-环丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二氟-N-((3S,4S)-3-甲基哌啶-4-基)丙酰胺

以类似于实施例194(仅步骤A和步骤B)的方式，使用(3S,4S)-4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(57mg,0.27mmol)代替(2R,4R)-4-氨基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。在N-Boc脱保护后，通过制备型HPLC(方法B)纯化产物，得到白色固体状标题化合物(3.9mg,4.3％)。

实施例210：2,2-二氟-N-((3S,4S)-3-甲基哌啶-4-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例194(仅步骤A和步骤B)的方式，使用2,2-二氟-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(71.8mg,0.250mmol)代替3-((3-环丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二氟丙酸和(3S,4S)-4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(53.6mg,0.250mmol)代替(2R,4R)-4-氨基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。在N-Boc脱保护后，通过制备型HPLC(方法B)纯化产物，得到标题化合物(8.3mg,8.7％)。

实施例211：3-((3-环丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二氟-N-((2R,4R)-2-甲基哌啶-4-基)丙酰胺

以类似于实施例194(仅步骤A和步骤B)的方式来制备标题化合物。在N-Boc脱保护后，通过制备型HPLC(方法B)纯化产物，得到无色膜状标题化合物(3.9mg,4.3％)。

实施例212：2,2-二氟-N-((2R,4R)-2-甲基哌啶-4-基)-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酰胺

以类似于实施例194(仅步骤A和步骤B)的方式，使用2,2-二氟-3-((3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)氧基)丙酸(71.8mg,0.250mmol)代替3-((3-环丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二氟丙酸来制备标题化合物。在N-Boc脱保护后，通过制备型HPLC(方法B)纯化产物，得到无色膜状标题化合物(8.3mg,8.7％)。

实施例213：3-(2-氯苯氧基)-2,2-二甲基-N-(哌啶-4-基)丙酰胺

在室温下经由注射器向4-(3-(2-氯苯氧基)-2,2-二甲基丙酰胺基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(577mg,1.40mmol)于DCM(4.01mL)中的溶液中滴加HCl(4M，于二噁烷中，427μL,14.0mmol)。将反应混合物搅拌12小时并且然后通过用甲醇冲洗的亲水性PTFE 0.45μm过滤器(

实施例214：3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-N-((3R,4R)-3-氟哌啶-4-基)-2,2-二甲基丙酰胺

以类似于实施例194(仅步骤A和步骤B)的方式，使用3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(55.8mg,0.25mmol)代替3-((3-环丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二氟丙酸和(3R,4R)-4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(109mg,0.500mmol)代替(2R,4R)-4-氨基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯来制备标题化合物。在N-Boc脱保护后，通过制备型HPLC(方法B)纯化产物，得到无色膜状标题化合物(44.5mg,55％)。

实施例215：3-(2-氯苯氧基)-2,2-二氟-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺

向3-(2-氯苯氧基)-2,2-二氟丙酸(40.0mg,0.169mmol)于DCE(1mL)和DMF(3滴)中的混合物中加入草酰氯(30μL,0.34mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。加入1-甲基哌啶-4-胺(21.2mg,0.186mmol)于DCE(1mL)和DIPEA(88μL,0.51mmol)中的溶液。将反应混合物加热至70℃持续1小时，然后冷却至室温并减压浓缩。通过用甲醇冲洗的亲水性PTFE 0.45μm过滤器(

实施例216：3-(2-氯苯氧基)-2,2-二氟-N-((3S,4S)-3-甲基哌啶-4-基)丙酰胺

将(3S,4S)-4-(3-(2-氯苯氧基)-2,2-二氟丙酰胺基)-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.0mg,0.014mmol)和二噁烷中的4M HCl(35μL,0.14mmol)于二氯甲烷(69μL)中的溶液在室温下搅拌2小时。减压浓缩溶液，得到白色固体状标题化合物的盐酸盐(4.2mg,82％)。

实施例217：3-(4-氯苯氧基)-2,2-二甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙酰胺

将3-(4-氯苯氧基)-2,2-二甲基丙酸(61.0mg,0.267mmol)、1-甲基哌啶-4-胺(39.6mg,0.347mmol)、HATU(135mg,0.347mmol)和Et

实施例218：N-((2R,4R)-1,2-二甲基哌啶-4-基)-3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酰胺

以类似于实施例194的方式，使用3-((3,5-二甲基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二甲基丙酸(56mg,0.25mmol)代替3-((3-环丙基吡啶-2-基)氧基)-2,2-二氟丙酸来制备标题化合物。通过制备型HPLC(方法A)纯化最终反应混合物，得到无色膜状标题化合物的三氟乙酸盐(48.4mg,43％)。

表5列出实施例中所示的一些化合物的生物测定数据(SSTR4活性、SSTR4结合和SSTR1结合)，其中较大pEC

表5：生物测定数据

除非上下文另有明确说明，否则如在本说明书和所附权利要求中所使用的单数冠词如“一个”、“一种”和“所述”可以指单个对象或多个对象。因此，例如，提及含有“化合物”的组合物可包括单一化合物或两种或更多种化合物。以上说明意欲具说明性而非限制性。在阅读以上说明后，许多实施方案对于本领域技术人员是显而易见的。因此，本发明的范围应参考所附权利要求确定，并且包括所述权利要求所赋予的等同物的全部范围。本公开中引用的所有文件和参考文献(包括专利、专利申请和出版物)的公开内容均通过全文引用并出于所有目的并入本文中。