一种盐酸千金藤素注射液

技术领域

本发明涉及一种盐酸千金藤素小容量注射液，特别涉及一种注射液的药液pH值在3.7-3.9范围内且不含有机溶剂苯甲醇的盐酸千金藤素小容量注射液及其制备方法。

背景技术

本发明提供的盐酸千金藤素注射液，其活性成分千金藤素(Cepharanthine)(式1)，英文化学名称为6′,12′-dimethoxy-2,2′-dimethyl-6,7-[methylenebis-(oxy)]oxyacanthan，分子式为C

千金藤素具有稳定细胞膜流动性、抑制药物胞膜外排、清除自由基、缓解趋炎因子产生、抑制胞浆核转录因子(NF-κB)和激活腺苷酸激活蛋白激酶(AMPK)信号通路等多重分子作用机制，显示出抗氧化、抗炎、免疫调节、抗癌和抗寄生虫等多重药理活性。1998年日本学者Okamoto,M.报道了千金藤素具有显著的体外抗HIV活性(AIDSRes.Hum.Retroviruses,1998,14,1239-1245)，近年来又相继有文献公开报道该药对SARS-COV(Chinese Medical Journal,2005,118(6):493-496)、OCT43-COV(Biomolecules,2019,9,696；doi:10.3390/biom9110696)以及SARS-COV-2(Chinese Medical Journal,2020,133(9):1051-1056)等冠状病毒(Coronavirus)也具有体外抗病毒活性。

对于因烈性高致病性冠状病毒感染的重症危重患者，小容量注射剂是比较适合的给药剂型。中国发明专利申请(CN102475680 A)公开了一种盐酸千金藤素注射液。该注射液含主药盐酸千金藤素5mg/ml，药液pH值为4-6，灭菌工艺没有采用无菌保证度最高的121℃的过度杀灭法灭菌方法，而是采用了115℃灭菌30分钟的常规灭菌方法，产品有关物质即杂质水平较高，约为1.5％左右，注射液不稳定。2019年一篇文献(Phytomedicine，62(2019)152956)报道了另一种1ml或2ml的含0.5％(5mg/ml)主药千金藤素、2％(20mg/ml)抑菌剂苯甲醇以及1％(10mg/ml)渗透压调节剂氯化钠和适量盐酸的千金藤素小容量注射剂。其稳定性同样不高，而且处方里含有的防腐剂苯甲醇有严重的不良反应。国家食品药品监督管理局通过药品不良反应监测，发现个别儿童使用含苯甲醇的注射液肌肉注射后出现“臀肌挛缩症”。

因此，现有技术仍然需要一种不良反应小、稳定的千金藤素小容量注射剂。

发明内容

本发明的发明人经过大量创造性劳动，发现当用pH值调节剂调节药液pH值为3.7-3.9时，制备出的盐酸千金藤素注射液的稳定性产生了意想不到的良好效果，产品稳定性得到显著提高，产品能耐受121℃过度杀灭法的高温灭菌工艺。产品因采用高温终端过度杀灭法灭菌工艺(121℃，15min)，使得处方里不再需要含有苯甲醇，安全性实质性提高。与现有技术千金藤素小容量注射剂相比，高温加速以及室温长期放置后的有关物质显著降低；且因处方里不含苯甲醇消除了“臀肌挛缩症”不良反应隐患。基于以上发现，申请人完成了本发明。

本发明提供了一种盐酸千金藤素小容量注射剂，处方中不含苯甲醇且盐酸千金藤素小容量注射剂的药液pH值为3.7-3.9，含盐酸千金藤素的浓度为5mg/ml。

本发明的盐酸千金藤素小容量注射剂，其容量可以是1ml、2ml、4ml、5ml、10ml、20ml，优选是1ml、2ml或10ml。

另一方面，本发明还提供了上述盐酸千金藤素小容量注射剂的制备方法，包括以下步骤：

6)量取注射用水800-900ml，可选为800ml；

7)加入主药千金藤素5g，搅拌使溶解；

8)加入氯化钠9g，搅拌使溶解；

9)加入适量pH调节剂如盐酸，使溶液pH值为3.7-3.9；

10)加注射用水至1000ml，过滤除热原，融封，采用过度杀灭法(121℃，15min)进行灭菌。

另一方面，本发明还提供了上述盐酸千金藤素小容量注射剂在制备用于预防或治疗冠状病毒感染肺炎的药物中的用途。

本发明的产品，生产工艺简单、长期贮存稳定性好、对患者刺激性小，能安全方便地用于临床。另外，本发明制备的盐酸千金藤素注射液能经受最严厉的过度杀灭法(121℃，15min)灭菌工艺，这可以最大限度地确保产品的无菌度，以保证药品质量。

具体实施方式

本发明的以下实施例仅用来说明实现本发明的技术方案，这些实施方式并不对本发明构成进一步限定。本领域技术人员根据现有知识对本发明进行等同替换或相应的逻辑改进，均属于本发明的范围。

实施例1

取800ml处方量的注射用水，加入处方量的盐酸千金藤素搅拌使溶解，再加入处方量的氯化钠，用盐酸调节pH值3.7，补充水至全量；过滤除热原，检测中间体合格。合格药液中间体灌封于2ml棕色玻璃安瓿中，于121℃灭菌15min，可见异物检查合格，即得。

实施例2

取800ml处方量的注射用水，加入处方量的盐酸千金藤素搅拌使溶解，再加入处方量的氯化钠，用盐酸调节pH值3.8，补充水至全量；过滤除热原，检测中间体合格。合格药液中间体灌封于2ml棕色玻璃安瓿中，于121℃灭菌15min，可见异物检查合格，即得。

实施例3

取800ml处方量的注射用水，加入处方量的盐酸千金藤素搅拌使溶解，再加入处方量的氯化钠，用盐酸调节pH值3.9，补充水至全量；过滤除热原，检测中间体合格。合格药液中间体灌封于2ml棕色玻璃安瓿中，于121℃灭菌15min，可见异物检查合格，即得。

对比实施例1

取800ml处方量的注射用水，加入处方量的盐酸千金藤素搅拌使溶解，再加入处方量的氯化钠，用盐酸调节pH值3.6，补充水至全量；过滤除热原，检测中间体合格。合格药液中间体灌封于2ml棕色玻璃安瓿中，于121℃灭菌15min，可见异物检查合格，即得。

对比实施例2

取800ml处方量的注射用水，加入处方量的盐酸千金藤素搅拌使溶解，再加入处方量的氯化钠，用盐酸调节pH值4.0，补充水至全量；过滤除热原，检测中间体合格。合格药液中间体灌封于2ml棕色玻璃安瓿中，于121℃灭菌15min，可见异物检查合格，即得。

实验例1盐酸千金藤素有关物质测定

照高效液相色谱法(中国药典2015年版一部附录ⅥD)测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇－水－三乙胺(85∶15∶0.05)为流动相；检测波长为283nm。理论板数按千金藤素峰计算应不低于3000。

测定法取本品适量，加流动相制成每1ml中含盐酸千金藤素1mg的溶液，作为供试品溶液；量取适量，加流动相制成每1ml中含盐酸千金藤素15μg的溶液，作为对照溶液。取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10％。再精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录供试品溶液色谱图至主成分峰保留时间的2倍。

供试品溶液色谱图中若显杂质峰，除辅料峰和溶剂峰以外，各杂质峰面积的和不超过对照溶液主峰面积的1.5倍(1.5％)，单一最大杂质峰(相对于主峰保留时间的相对保留时间RT为1.27)峰面积不超过对照溶液主峰面积的0.5倍(0.5％)，

实验例2各处方高温稳定性比较

将实施例1-3、对比实施例1-2的样品置80℃烘箱中分别放置5天和10天，观察注射液的性状外观，采用实施例1盐酸千金藤素有关物质测定方法，测定有关物质(杂质或降解产物)等。具体结果见表1。

表1高温(80℃)不同放置时间下制剂各处方稳定性比较研究