一种槟榔碱氢溴酸盐的制备方法及固液-液液连续萃取偶联装置

技术领域

本发明涉及生物碱提取技术领域，具体涉及一种槟榔碱氢溴酸盐的制备方法及固液-液液连续萃取偶联装置。

背景技术

槟榔中含有多种生物碱，含量一般为干果重的0.3～0.7％。槟榔生物碱主要为槟榔碱(arecoline)、槟榔次碱(arecaidine)、去甲槟榔碱(cuvacoline)、去甲槟榔次碱(cuvacine)、槟榔副碱(areolidine)、高槟榔碱(homoatrecoline)、异去甲基槟榔次碱(isoguvacine)等。其中，槟榔碱，化学名为1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-吡啶甲酸甲酯，医药上可用于治疗青光眼，也可用于动物的驱肠虫药，在医药中常以氢溴酸盐的形式应用。槟榔碱氢溴酸盐是无色晶体，熔点169～171℃，味苦，溶于水和乙醇，可作为抗心律失常药物、灭螺剂和抗雌鼠生育灭鼠剂应用。

目前，槟榔碱氢溴酸盐主要是由槟榔中提取槟榔碱，然后再以氢溴酸中和制备得到。例如，中国专利CN101624368A公开了一种氢溴酸槟榔碱生产工艺，先以酸水渗滤、阳离子树脂吸附、氢氧化钠溶液洗脱得到槟榔碱的洗脱液，再以氢溴酸中和、浓缩、重结晶得到槟榔碱氢溴酸盐。中国专利CN112574099A公开了一种槟榔碱氢溴酸盐的制备，以乙醇提取槟榔得到提取液，回收乙醇后的残留物用氨水调节碱性后以四氯化碳萃取，回收四氯化碳，残渣以乙醇溶解，加入氢溴酸沉淀后，得到的槟榔碱氢溴酸盐。文献(张战峰,张继瑜,李剑勇,李金善,周绪正,牛建荣,魏小娟,赵成莹.槟榔碱提取分离工艺的研究及其含量测定.中兽医医药杂志,2007,2:18-20)报道了槟榔经乙醇或者酸水提取、乙醚萃取得到槟榔碱粗产品，再与氢溴酸成盐制备槟榔碱氢溴酸盐的方法。中国专利CN113620865A公开了一种槟榔碱盐的制备方法，将纯度为99.9％槟榔碱在惰性气体保护下直接与酸水反应，再经浓缩得到。然而，现有槟榔碱氢溴酸盐的制备方法，存在使用易燃易爆的有机溶剂(乙醚)、剧毒溶剂(如四氯化碳)、氢溴酸消耗量过大或生产效率低的缺陷，难以满足工业化生产需求。因此，寻找一种安全高效的制备槟榔碱氢溴酸盐的方法具有重要的意义。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种槟榔碱氢溴酸盐的制备方法，本发明提供的制备方法步骤简单，能够安全性高效地制备得到高纯度的槟榔碱氢溴酸盐。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种槟榔碱氢溴酸盐的制备方法，包括以下步骤：

将槟榔生物碱提取物与固体吸附剂混合，进行吸附，得到生物碱固体吸附物；所述固体吸附剂包括氧化铝；

将所述生物碱固体吸附物进行固-液连续萃取，得到槟榔碱萃取液；所述固-液连续萃取用萃取溶剂包括氯代脂肪烃；

将所述槟榔碱萃取液与氢溴酸水溶液混合，在固体分散填料存在条件下进行液-液连续萃取，得到粗槟榔碱氢溴酸盐萃取液；

将所述粗槟榔碱氢溴酸盐萃取液依次进行浓缩和重结晶，得到槟榔碱氢溴酸盐。

优选的，所述槟榔生物总碱提取物与固体吸附剂的质量比为1：5～15。

优选的，所述吸附后还包括将得到的吸附有目标物质的固体吸附剂依次进行干燥和破碎，得到生物碱固体吸附物；所述干燥的温度为50～70℃。

优选的，所述固-液两相连续萃取的时间为3～6h。

优选的，所述氢溴酸水溶液的浓度为0.5～5wt％。

优选的，所述液-液连续萃取的时间为4～7h。

本发明提供了一种固液-液液连续萃取偶联装置，包括溶剂罐3；

与所述溶剂罐3的出口连通的冷凝器5；

与所述冷凝器5连通的固液萃取罐1，所述固液萃取罐1内设置有砂芯滤板10；

与所述固液萃取罐1的出口连通的液液萃取罐2，所述液液萃取罐2内设置有多孔隔板11，所述液液萃取罐2的出口与所述溶剂罐3的入口连通；

与所述溶剂罐3连通的热源4。

本发明提供了一种槟榔碱氢溴酸盐的制备方法，包括以下步骤：将槟榔生物碱提取物与固体吸附剂混合，进行吸附，得到生物碱固体吸附物；所述固体吸附剂包括氧化铝；将所述生物碱固体吸附物进行固-液连续萃取，得到槟榔碱萃取液；所述固-液连续萃取用萃取溶剂包括氯代脂肪烃；将所述槟榔碱萃取液与氢溴酸水溶液混合，在固体分散填料存在条件下进行液-液连续萃取，得到粗槟榔碱氢溴酸盐萃取液；将所述粗槟榔碱氢溴酸盐萃取液依次进行浓缩和重结晶，得到槟榔碱氢溴酸盐。采用所述固体吸附剂对槟榔生物碱提取物中的槟榔生物总碱及多酚类等杂质进行吸附，采用固-液连续萃取的方法，利用氯代脂肪烃选择性的连续萃取槟榔碱，实现槟榔碱类(槟榔碱、去甲槟榔碱)的富集以及与槟榔次碱类(槟榔次碱、去甲槟榔次碱)的高效分离；所得槟榔碱萃取液在氢溴酸水溶液存在条件下进行液-液连续萃取成盐，固体分散填料能够分散含有槟榔碱的氯代脂肪烃溶液(槟榔碱萃取液)并提高氢溴酸水溶液对槟榔碱的萃取效率，氢溴酸用量少，能够高效制备得到粗槟榔碱氢溴酸盐萃取液；粗槟榔碱氢溴酸盐萃取液经浓缩后重结晶得到高纯度的槟榔碱氢溴酸盐，操作简单，生产效率高。同时，固-液连续萃取和液-液萃取成盐过程中氯代脂肪烃能够循环利用，大大减小了溶剂用量，生产成本低。

而且，本发明提供的制备方法无需使用易燃易爆的有机溶剂(如乙醚)和剧毒溶剂(如四氯化碳)，绿色环保，安全性高，适宜适用工业化生产。

如实施例测试结果所示，本发明制备的槟榔碱氢溴酸盐产品中槟榔碱氢溴酸盐的含量在95.8％以上，纯度高。

本发明提供了一种固液-液液连续萃取偶联装置。采用本发明提供的装置制备槟榔碱氢溴酸盐，能够实现槟榔生物碱提取物中的槟榔碱选择性与杂质分离，简化了槟榔碱分离的繁琐操作过程，提高了分离效率；液液萃取罐2中装填的固体分散填料使得来自于固-液连续萃取的槟榔碱萃取液在氢溴酸水溶液中的分散更充分且呈连续过程，提高了氢溴酸水萃取槟榔碱成盐的效率，简化萃取操作过程；液-液连续萃取液分相后的氯代脂肪烃溶剂能够返回至溶剂罐3中，从而实现氯代脂肪烃溶剂的循环利用，大大减少了萃取溶剂的用量；液-液连续萃取的水相浓缩后得到槟榔碱氢溴酸盐产品，比传统制备过程操作简单，可连续实现固-液萃取与液-液萃取。

而且，本发明提供的装置使得固-液连续萃取与液-液连续萃取处于相对密封的连续体系中，减少有机溶剂的挥发，对环境更加友好。

附图说明

图1为固-液连续萃取与液-液连续萃取偶联装置结构示意图，其中，1-固液萃取罐，2-液液萃取罐，3-溶剂罐，4-热源，5-冷凝器，6-第一泵，7-第二泵，8-溶剂储罐，9-液液萃取液水相储罐，10-砂芯滤板，11-多孔隔板，12-三通阀门，13-固体分散填料，14-酸水相，15-有机溶剂相；

图2为槟榔生物碱混合标准品的HPLC谱图；

图3为实施例1制备的槟榔碱氢溴酸盐产品的HPLC谱图。

具体实施方式

本发明提供了一种槟榔碱氢溴酸盐的制备方法，包括以下步骤：

将槟榔生物碱提取物与固体吸附剂混合，进行吸附，得到生物碱固体吸附物；所述固体吸附剂包括氧化铝；

将所述生物碱固体吸附物进行固-液连续萃取，得到槟榔碱萃取液；所述固-液连续萃取用萃取溶剂包括氯代脂肪烃；

将所述槟榔碱萃取液与氢溴酸水溶液混合，在固体分散填料存在条件下进行液-液连续萃取，得到粗槟榔碱氢溴酸盐萃取液；

将所述粗槟榔碱氢溴酸盐萃取液依次进行浓缩和重结晶，得到槟榔碱氢溴酸盐。

在本发明中，若无特殊说明，所有的原料组分均为本领域技术人员熟知的市售商品。

本发明将槟榔生物碱提取物与固体吸附剂混合，进行吸附，得到生物碱固体吸附物；所述固体吸附剂包括氧化铝。

在本发明中，所述槟榔生物碱提取物的制备方法优选包括以下步骤：将槟榔干果粉末与酸水溶液混合，进行提取，得到酸水提取液；将所述酸水提取液进行阳离子交换树脂柱吸附，得到吸附阳离子交换树脂；对所述吸附阳离子交换树脂依次进行水洗和碱性醇水溶液洗脱，得到洗脱液；将所述洗脱液进行浓缩，得到槟榔生物碱提取物。在本发明中，所述槟榔干果粉粹优选由槟榔干果粉碎得到；本发明对于所述粉碎没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的粉碎方式粉碎至槟榔干果粉末的粒径为20～100即可。在本发明中，所述酸水溶液优选包括盐酸水溶液、硫酸水溶液或磷酸水溶液；所述酸水溶液的浓度优选为0.1～1wt％，更优选为0.5～0.8wt％；所述槟榔干果粉末的质量与酸水溶液的体积比优选为1g：10～20mL，更优选为1g：15～18mL；所述提取方式为渗滤，所述提取的温度优选为室温，所述提取的时间优选为5～8h，更优选为6～7h。在本发明中，所述阳离子交换树脂优选包括732阳离子交换树脂；所述槟榔干果粉末与阳离子树脂的体积比优选为1g：0.5～1mL，更优选为1g：0.6～0.8mL。本发明对于所述水洗没有特殊限定，能够将吸附阳离子树脂表面残留杂质除去即可。在本发明中，所述碱性醇水溶液洗脱用碱性醇水溶液优选包括碱性试剂、醇和水，所述碱性试剂优选包括氨或氢氧化钠；所述碱性试剂的浓度优选为15～20wt％，更优选为16～19wt％，进一步优选为17～18wt％；所述醇优选包括甲醇和/或乙醇；所述碱性醇水溶液中醇的体积分数优选为30～80％，更优选为50～80％；所述槟榔干果粉末的质量与碱性醇水溶液的体积之比优选为1g：2～5mL，更优选为1g：3～4mL。本发明对于所述浓缩没有特殊限定，浓缩至恒重即可；所述浓缩过程中回收溶剂。

在本发明中，所述固体吸附剂包括氧化铝。在本发明中，所述固体吸附剂的粒径优选为80～200目，更优选为100～150目。在本发明中，所述槟榔生物总碱提取物与固体吸附剂的质量比优选为1：5～15，更优选为1：8～12，进一步优选为1:10。

所述吸附完成后，本发明优选还包括将得到的吸附有目标物质的固体吸附剂依次进行干燥和破碎，得到生物碱固体吸附物。在本发明中，所述干燥的温度优选为50～70℃，更优选为55～65℃，进一步优选为60℃；本发明对于所述干燥的时间没有特殊限定，干燥至恒重即可。

得到生物碱固体吸附物后，本发明将所述生物碱固体吸附物进行固-液连续萃取，得到槟榔碱萃取液。在本发明中，所述固-液连续萃取用萃取溶剂包括氯代脂肪烃，更优选包括二氯甲烷和/或三氯甲烷。在本发明中，所述固-液连续萃取的时间优选为3～6h，更优选为4～5h。

得到槟榔碱萃取液后，本发明将所述槟榔碱萃取液与氢溴酸水溶液混合，在固体分散填料存在条件下进行液-液连续萃取，得到粗槟榔碱氢溴酸盐萃取液。在本发明中，所述氢溴酸水溶液的浓度优选为0.5～5wt％，更优选为1～4wt％，进一步优选为2～3wt％。在本发明中，所述槟榔干果粉的质量与氢溴酸水溶液的体积之比优选为1g：0.2～0.4mL，更优选为1g：0.25～0.35mL，进一步优选为1g：0.3mL。在本发明中，所述液-液连续萃取的时间优选为4～7h，更优选为5～6h。

得到粗槟榔碱氢溴酸盐萃取液后，本发明将所述粗槟榔碱氢溴酸盐萃取液依次进行浓缩和重结晶，得到槟榔碱氢溴酸盐。本发明对于所述浓缩的方式没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的浓缩方式浓缩至恒重即可，具体如减压旋转蒸馏。在本发明中，所述重结晶用溶剂优选包括乙醇；所述浓缩得到的槟榔碱氢溴酸盐粗品的质量与重结晶用溶剂的体积之比优选为1g：5～10mL，更优选为1g：6～9mL，进一步优选为1g：7～8mL。

本发明提供了一种固液-液液连续萃取偶联装置，包括溶剂罐3；

与所述溶剂罐3的出口连通的冷凝器5；

与所述冷凝器5连通的固液萃取罐1，所述固液萃取罐1内设置有砂芯滤板10；

与所述固液萃取罐1的出口连通的液液萃取罐2，所述液液萃取罐2内设置有多孔隔板11，所述液液萃取罐2的出口与所述溶剂罐3的入口连通；

与所述溶剂罐3连通的热源4。

本发明提供的固液-液液连续萃取偶联装置包括溶剂罐3；所述溶剂罐3设置有进口和出口。

本发明提供的固液-液液连续萃取偶联装置包括冷凝器5，所述冷凝器5设置有进口和出口，所述冷凝器5的进口与溶剂罐3的出口通过管道连通。本发明对于所述冷凝器5没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的冷凝器即可。

本发明提供的固液-液液连续萃取偶联装置包括固液萃取罐1，所述固液萃取罐1设置有进口和出口，所述固液萃取罐1的进口与冷凝器5的出口通过管道连通；所述固液萃取罐1内设置有砂芯滤板10，所述砂芯滤板10的作用是固定固体吸附剂以及实现固体吸附剂与槟榔碱萃取液的分离。

本发明提供的固液-液液连续萃取偶联装置包括液液萃取罐2，所述液液萃取罐2设置有进口和出口，所述液液萃取罐2的进口与所述固液萃取罐1的出口通过管道连通，所述管道上优选设置有第一泵6和阀门。在本发明中，所述液液萃取罐2内设置有多孔隔板11；所述多孔隔板11的作用是固定固体分散填料，所述固体分散填料的材质优选包括玻璃棉。

本发明提供的固液-液液连续萃取偶联装置包括与所述溶剂罐3连通的热源4，所述热源4的作用是对位于溶剂罐3中的有机溶剂进行加热。

本发明提供的固液-液液连续萃取偶联装置优选还包括溶剂储罐8和液液萃取液水相储罐9，所述溶剂储罐8设置有进口和出口，所述液液萃取液水相储罐9设置有进口和出口，所述液液萃取罐2的出口通过三通阀门12分别与溶剂储罐8的进口和液液萃取液水相储罐9的进口连通；所述溶剂储罐8的的出口与所述溶剂罐3的进口通过管道连通，所述管道上优选设置有第二泵7和阀门。

下面结合图1说明以生物碱固体吸附物为原料制备粗槟榔碱氢溴酸盐萃取液，具体步骤如下：(1)将所述生物碱固体吸附物置于固液萃取罐1中的砂芯滤板10上，向液液萃取罐2中加入萃取溶剂和氢溴酸水溶液，向溶剂罐3中加入萃取溶剂；(2)利用热源4对溶剂罐3中的萃取溶剂进行加热，产生的萃取溶剂蒸汽经冷凝器5冷凝成液体后进入固液萃取罐1中，与生物碱固体吸附物接触进行固-液连续萃取，当萃取溶剂浸没生物碱固体吸附物时，打开阀门，所得槟榔碱萃取液经第一泵6进入液液萃取罐2中进行液-液连续萃取；(3)停止加热；液液萃取罐2中的萃取溶剂完全流入溶剂储罐8中后，收集粗槟榔碱氢溴酸盐萃取液至液液萃取液水相储罐9中；溶剂储罐8中的萃取溶剂经第二泵7进入溶剂罐3中实现萃取溶剂的循环利用。在本发明中，当萃取溶剂与生物碱固体吸附物的高度差≥1cm时再打开阀门，以保持液液萃取罐2中萃取溶剂体积的平衡。

下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

(1)将槟榔干果粉粹至粒径为10目，得到槟榔干果粉末；将200g槟榔干果粉用2000mL浓度为0.5wt％的盐酸水溶液中，进行渗滤提取，将所得酸水提取液流经732阳离子交换树脂，以去离子水对吸附饱和的树脂进行淋洗，然后加入800mL浓氨水-乙醇溶液进行洗脱，回收所得洗脱液中的溶剂至干，得到槟榔生物碱提取物；其中，浓氨水-乙醇溶液中氨水的浓度为17wt％，氨水与乙醇(体积分数为80％)的体积比为0.3:100。

(2)将所述槟榔生物碱提取物与入5g柱色谱用氧化铝搅拌混合均匀，在60℃条件下干燥至恒重，得到生物碱固体吸附物。

(3)利用图1所示的装置制备槟榔碱氢溴酸盐，具体步骤如下：

(3.1)将所述生物碱固体吸附物置于固液萃取罐1中的砂芯滤板10上，向液液萃取罐2中加入30mL萃取溶剂和50mL浓度为2.5wt％的氢溴酸水溶液，向溶剂罐3中加入50mL萃取溶剂，其中，萃取溶剂为氯仿；

(3.2)利用热源4对溶剂罐3中的萃取溶剂进行加热，产生的萃取溶剂蒸汽经冷凝器5冷凝成液体后进入固液萃取罐1中，与生物碱固体吸附物接触进行固-液连续萃取，当萃取溶剂的积累高度大于生物碱固体吸附物高度1cm时，打开阀门，所得槟榔碱萃取液经第一泵6进入液液萃取罐2中进行液-液连续萃取，实现萃取溶剂的循环利用；其中，固-液连续萃取时间为4h，液-液连续萃取时间为5h；

(3.3)停止加热，液液萃取罐2中的萃取溶剂完全流入溶剂储罐8中后，收集粗槟榔碱氢溴酸盐萃取液至液液萃取液水相储罐9中；

(4)将所述粗槟榔碱氢溴酸盐萃取液减压蒸馏至恒重，得到粗品；将所述粗品置于8mL乙醇中重结晶至晶体不再增加，得到槟榔碱氢溴酸盐产品(纯度为95.8％，去甲槟榔碱氢溴酸盐含量2.9％)。

实施例2

按照实施例1的方法制备槟榔碱氢溴酸盐产品，与实施例1的区别在于，氧化铝质量为10g；萃取溶剂为二氯甲烷；制备的槟榔碱氢溴酸盐产品纯度为96.3％，去甲槟榔碱氢溴酸盐2.3％。

将实施例1～2制备的槟榔碱氢溴酸盐产品进行HPLC检测，其中，HPLC检测条件：色谱柱为Polysulfonix-SCX(4.6mm×250mm,5μm,120A)阳离子交换柱，流动相体系为体积比为30：70的乙腈和0.2％磷酸水溶液(每1000mL含2mL磷酸溶液，用三乙胺将pH调至3.8)，进样量为20μL流速为0.5mL/min，柱温为25℃，检测波长为215nm，分析时间为30min。检测结果如图2所示。

图2为含槟榔碱标准品、去甲槟榔碱标准品、槟榔次碱标准品及去甲槟榔次碱标准品的混合标准品的HPLC谱图，由图2可知，混合标准品中保留时间5～10min为柱系统带来的。图3为实施例1制备的槟榔碱的HPLC谱图。由图3可知槟榔碱氢溴酸盐产品的纯度为95.8％，去甲槟榔碱氢溴酸盐含量2.9％。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。