叶酸片及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种叶酸片及其制备方法。

背景技术

天然叶酸属于低分子量的B族水溶性维生素，命名为维生素M、维生素B9、R因子等，又称蝶酰谷氨酸，人体不能合成和转化，几乎参与体内所有的甲基化的生化代谢过程。它存在于很多植物和动物组织中，主要以多聚谷氨酸盐形式存在，要经过由谷氨酸羧肽酶Ⅱ基因编码的谷氨基羧肽酶水解成单谷氨酸盐，才能被小肠绒毛上皮细胞吸收。叶酸缺乏可致临床多种疾病，如常见的叶酸缺乏巨幼细胞贫血，新生儿神经管畸形，以及近年研究较多的高同型半胱氨酸等。由于天然叶酸的摄入不足，上世纪50年代人工合成了具有喋啶类结构的化合物(N-[4-[(2-氨基-4-氧代-1，4-二氢-6-喋啶)甲氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸)，是天然叶酸的前体叶酸(以下简称叶酸，结构如式I所示)。

叶酸口服后在空肠上部吸收，由于叶酸结构存在较多极性基团，其吸收较慢，且吸收不完全，这给预提高叶酸的给药剂量的治疗带来很大挑战(MARTIN A.H，etal.Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms:Folicacid,).J Pharm Sci.2017,)；叶酸口服吸收后在小肠上皮细胞及肝细胞内先后通过二氢叶酸还原酶、四氢叶酸还原酶、5，10-亚甲基叶酸还原酶，将叶酸转化为有生理功能的5-甲基四氢叶酸，未经生物转换的叶酸进入循环系统通过肾脏快速排出。

现有技术中通常选择大密度不溶性辅料减缓产品的溶出速率。磷酸氢钙为大密度难溶性辅料，磷酸氢钙用量增加，减慢释放，同时影响药物的最终溶出平台。但是在中国药典规定的篮法条件下，磷酸氢钙过快的从篮孔中下落，前期释放太快，后期底部堆积溶出不完全，无法达到控制释放行为的质量标准要求。减少磷酸氢钙用量，物料流动性变差，影响压片，同时也不能明显改善溶出情况。增加磷酸氢钙用量，前期释放行为满足产品质量标准要求，但是后期底部堆积严重，而导致终溶出偏低，无法达到接近完全溶出，不满足质量标准要求。无法通过调整比例，达到目标质量。因此，目前还没有十分理想的可以控制叶酸片的释放行为的方法。

发明内容

基于此，有必要针对上述问题，本发明的目的包括提供一种叶酸片及其制备方法，使磷酸氢钙处方既能控制前期的释放速度又可达到良好的释放平台。

在本发明可以通过以下技术方案实现：

在本发明第一方面，提供一种叶酸片，包括如下质量百分数的原料组分：

叶酸1％～10％；

微晶纤维素8％～55％；

预胶化淀粉8％～35％；

二氧化硅0.1％～1％；

硬脂酸和/或其金属盐0.5％～1.5％；

磷酸氢钙15％～65％；

所述二氧化硅选自EVONIK R972和EVONIK200中的一种或两种。

在其中一个实施例中，所述叶酸片的原料的粒径控制5μm≤D90≤10μm。

在其中一个实施例中，所述硬脂酸的金属盐选自硬脂酸镁或硬脂富马酸钠。

在其中一个实施例中，所述叶酸的质量百分数为4％～6％，所述二氧化硅的质量百分数为0.8％～1％，所述磷酸氢钙的质量百分数为15％～20％，所述微晶纤维素的质量百分数为50％～55％，所述预胶化淀粉的质量百分数为22％～28％。

在其中一个实施例中，所述叶酸的质量百分数为1％～2％，所述二氧化硅的质量百分数为0.1％～0.3％，所述磷酸氢钙的质量百分数为58％～62％，所述微晶纤维素的质量百分数为16％～20％，所述预胶化淀粉的质量百分数为18％～22％。

在本发明第二方面，提供第一方面所述的叶酸片的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

将所述的微晶纤维素、叶酸、磷酸氢钙和预胶化淀粉进行湿法制粒，制备第一混合物；

将所述的硬脂酸或/和其金属盐、二氧化硅和所述第一混合物混合，制备第二混合物；

对所述第二混合物进行压片，制备叶酸片。

在其中一个实施例中，湿法制粒的条件包括：速度为2r/s～5r/s，切刀为20r/s～40r/s，时间为4min～10min。

在其中一个实施例中，所述制备方法包括以下步骤：

将所述的微晶纤维素、叶酸、磷酸氢钙和预胶化淀粉进行干法制粒，制备第一混合物；

将所述的硬脂酸或/和其金属盐、二氧化硅和所述第一混合物混合，制备第二混合物；

对所述第二混合物进行压片，制备叶酸片。

在其中一个实施例中，干法制粒的条件包括：成型压力为65bar～75bar，螺杆转速为30rpm～50rpm，压辊转速5rpm～10rpm，粒筛网1mm～1.5mm，整粒转速150rpm～200rpm。

相对于传统技术，本发明的有益效果包括：

本发明通过对叶酸片处方工艺研究，合适比例的二氧化硅，配合其他助剂可以使叶酸片达到目标的释放要求，可以控制前期的释放速度又达到良好的释放平台，提高叶酸的终溶出。

附图说明

图1为本发明实施例的溶出曲线；

图2为本发明对比例的溶出曲线。

具体实施方式

为了便于理解本发明，下面将参照相关附图对本发明进行更全面的描述。附图中给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。

本发明中，“第一方面”、“第二方面”等仅用于描述目的，不能理解为指示或暗示相对重要性或数量，也不能理解为隐含指明所指示的技术特征的重要性或数量。

本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。本发明中所使用的术语“含有”、“包含”和“包括”是同义词，其是包容性或开放式的，不排除额外的、未被引述的成员、元素或方法步骤。本发明中，以开放式描述的技术特征中，包括所列举特征组成的封闭式技术方案，也包括包含所列举特征的开放式技术方案。

本发明中，以开放式描述的技术特征中，包括所列举特征组成的封闭式技术方案，也包括包含所列举特征的开放式技术方案。

本发明中涉及的百分比含量，如无特别说明，对于固液混合和固相-固相混合均指质量百分比，对于液相-液相混合指体积百分比。

本发明中涉及的百分比浓度，如无特别说明，均指终浓度。所述终浓度，指添加成分在添加该成分后的体系中的占比。

CN113855641A公开了一种叶酸的固体制剂的制备方法，它以叶酸为活性成分和药用辅料制备而成，药用辅料包括稳定剂、赋形剂和润滑剂；所述叶酸固体制剂每1000片由下述重量配比组成：叶酸0.4～5g、稳定剂5～15g、赋形剂7090g、润滑剂0.1～2.0g；所述的稳定剂选自聚乙二醇，其分子量范围3350、4000、或6000中的一种；所述的赋形剂选自微晶纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、乳糖、蔗糖、糊精、甘露醇、木糖醇、磷酸氢钙中的两种或两种以上组合物；所述的润滑剂选自滑石粉、二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠中一种或一种以上组合物且按如下的方法制备：步骤一：叶酸粉碎过200目筛；步骤二：粉碎处理后的叶酸与赋形剂和稳定剂制粒；步骤三：制得的颗粒用40～70℃干燥；步骤四：干燥后的颗粒用20～30目筛网整粒；步骤五：颗粒中加入润滑剂混合5～10分钟；步骤六：压片，控制片剂硬度2～6kg；或颗粒直接装胶囊。该传统配方需要添加稳定剂以维持稳定。

第一方面，本发明实施例提供了一种叶酸片，包括如下质量百分数的原料组分：

叶酸1％～10％；

微晶纤维素8％～55％；

预胶化淀粉8％～35％；

二氧化硅0.1％～1％；

硬脂酸和/或其金属盐0.5％～1.5％；

磷酸氢钙15％～65％。

本发明通过对叶酸片处方工艺研究，发现相对于普通的二氧化硅，合适比例的二氧化硅，配合其他助剂可以使叶酸片达到目标的释放要求，可以控制前期的释放速度又达到良好的释放平台，提高叶酸的终溶出。另外，本发明所提供的叶酸片通过筛选适合的辅料以科学的比例进行组合使用，使得所得的总混颗粒流动性好，满足压片要求，减少温度和湿度对原料药的影响，减少叶酸在制备过程中有关物质的产生。特别是，相对于传统技术，本发明提供的叶酸片剂配方能够在避免添加稳定剂的情况下获得稳定效果。

本发明中，涉及到数值区间，如无特别说明，除了在操作实施例中所示以外或另外表明之外，所有在说明书和权利要求中表示成分的量、物化性质等所使用的数字理解为在所有情况下的大约值。因此，除非有相反的说明，否则上述说明书和所附权利要求书中列出的数值参数均是近似值，本领域的技术人员能够利用本文所公开的教导内容寻求获得的所需特性，适当改变这些近似值。用端点表示的数值范围的使用包括该范围内的所有数字以及该范围内的任何范围，例如，1％至10％包括1％、1.1％、1.3％、1.5％、2％、2.75％、3％、3.80％、……9.9％、10％等等。

本发明的叶酸产品适用于片剂。片剂是药物与辅料均匀混合后压制而成的片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，也有含片、舌下片、口腔贴片等。为增加稳定性、掩盖药物不良臭味、改善片剂外观等，可对片剂进行包衣。

本发明的叶酸片中的叶酸的质量百分数可以为1％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2％、2.1％、2.2％、2.3％、2.4％、2.5％、2.6％、2.7％、2.8％、2.9％、3％、3.1％、3.2％、3.3％、3.4％、3.5％、3.6％、3.7％、3.8％、3.9％、4％、4.1％、4.2％、4.3％、4.4％、4.5％、4.6％、4.7％、4.8％、4.9％、5％、5.1％、5.2％、5.3％、5.4％、5.5％、5.6％、5.7％、5.8％、5.9％、6％、6.1％、6.2％、6.3％、6.4％、6.5％、6.6％、6.7％、6.8％、6.9％、7％、7.1％、7.2％、7.3％、7.4％、7.5％、7.6％、7.7％、7.8％、7.9％、8％、8.1％、8.2％、8.3％、8.4％、8.5％、8.6％、8.7％、8.8％、8.9％、9％、9.1％、9.2％、9.3％、9.4％、9.5％、9.6％、9.7％、9.8％、9.9％、10％。

二氧化硅是通过挥发性氯硅烷在氢氧焰中水解而制得的。从化学角度看，这些松散的白色粉末由高纯度的无定形二氧化硅构成。二氧化硅可用水润湿，并能在水中分散。

优选地，所述碳酸氢钙、所述微晶纤维素和所述二氧化硅的质量比为(50-65)：(8-24)：(0.1-0.3)。

优选的，本发明的实施例的二氧化硅选自EVONIK 200(比表面积为175m

本发明的叶酸片中的二氧化硅的质量百分数可以为0.1％、0.15％、0.2％、0.25％、0.3％、0.35％、0.4％、0.45％、0.5％、0.55％、0.6％、0.65％、0.7％、0.75％、0.8％、0.85％、0.9％、0.95％、1％。

本发明的微晶纤维素(MCC)，主要成分为以β-1,4-葡萄糖苷键结合的直链式多糖类物质，是天然纤维素经稀酸水解至极限聚合度(LODP)的可自由流动的极细微的短棒状或粉末状多孔状颗粒，组成的白色、无臭、无味的结晶粉末。

可选的，本发明的微晶纤维素选自PH12、PH101、PH102或PH105，其可压性好，兼具粘合、助流、崩解等作用，适合于该组分的叶酸片的压片工艺。压制的片剂硬度好，又易崩解。

本发明的叶酸片中的微晶纤维素的质量百分数可以为8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％。

本发明的叶酸片中的预胶化淀粉的质量百分数可以为8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％。

在一些实施方式中，所述硬脂酸的金属盐选自硬脂酸镁或硬脂富马酸钠。

本发明的叶酸片中的硬脂酸和/或其金属盐的质量百分数可以为0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％。

可选的，所述磷酸氢钙选自无水磷酸氢钙和二水磷酸氢钙中的一种或两种。

本发明的叶酸片中的磷酸氢钙的质量百分数可以为15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％。

优选的，所述叶酸的质量百分数为4％～6％，所述二氧化硅的质量百分数为0.8％～1％，所述磷酸氢钙的质量百分数为15％～20％，所述微晶纤维素的质量百分数为50％～55％，所述预胶化淀粉的质量百分数为22％～28％。

优选的，所述叶酸的质量百分数为1％～2％，所述二氧化硅的质量百分数为0.1％～0.3％，所述磷酸氢钙的质量百分数为58％～62％，所述微晶纤维素的质量百分数为16％～20％，所述预胶化淀粉的质量百分数为18％～22％。

本发明中的词语“优选地”、“更优选地”是指，在某些情况下可提供某些有益效果的本发明实施方案。然而，在相同的情况下或其他情况下，其他实施方案也可能是优选的。此外，对一个或多个优选实施方案的表述并不暗示其他实施方案不可用，也并非旨在将其他实施方案排除在本发明的范围之外。

优选的，所述叶酸片中不含有乳糖。虽然乳糖是药物制剂中的常用辅料，尤其是片剂中的常用稀释剂，但是发明人发现，在含有二氧化硅的叶酸片剂中，使用乳糖不会改善叶酸片的溶出，反而会造成叶酸片前期溶出速度过快，总溶出不彻底。

第二方面，本发明实施例还提供了第一方面所述的叶酸片的制备方法，包括以下步骤：

将各原料组分进行混合，压片，制备叶酸片。

在一些实施方式中，所述制备方法包括以下步骤：

将所述的微晶纤维素、叶酸、磷酸氢钙和预胶化淀粉进行湿法制粒，制备第一混合物；

将所述的硬脂酸或/和其金属盐、二氧化硅和所述第一混合物混合，制备第二混合物；

对所述第二混合物进行压片，制备叶酸片。

在一些实施方式中，湿法制粒的条件包括：速度为2r/s～5r/s，切刀为20r/s～40r/s，时间为4min～10min。

在一些具体实施方式中，所述制备方法如下：

(1)将叶酸原料药进行微粉化，控制原料药粒度5μm≤D90≤10μm。

(2)将磷酸氢钙，微晶纤维素(MCC)，预胶化淀粉，硬脂酸或/和其金属盐和二氧化硅按照处方量称取；

(3)将粉碎后叶酸原料药按照COA折干折纯后称量；

(4)混合：将微晶纤维素和叶酸分散后加入湿法制粒机内，再加入磷酸氢钙和预胶化淀粉，搅拌2r/s～5r/s(优选4r/s)，切刀20r/s～40r/s(最佳30r/s)，时间4min-10min(优选4min)，得到第一混合物；

(5)总混：将以上第一混粉，硬脂酸镁、二氧化硅采用混合机混合，混合5min，得到第二混合物；

(6)压片：用Φ6平斜冲头压片，硬度3kg～6kg，片重100mg；

(7)内包：使用PVC进行铝塑包装。

在一些具体实施方式中，所述制备方法包括以下步骤：

将所述的微晶纤维素、叶酸、磷酸氢钙和预胶化淀粉进行干法制粒，制备第一混合物；

将所述的硬脂酸或/和其金属盐、二氧化硅和所述第一混合物混合，制备第二混合物；

对所述第二混合物进行压片，制备叶酸片。

在一些具体实施方式中，干法制粒的条件包括：成型压力为65bar～75bar，螺杆转速为30rpm～50rpm，压辊转速5rpm～10rpm，粒筛网1mm～1.5mm，整粒转速150rpm～200rpm。

在一些具体实施方式中，采用干法制粒法制备上述叶酸片，制备方法如下：

(1)将叶酸原料药进行微粉化，控制原料药粒度5μm≤D90≤10μm；

(2)将磷酸氢钙，微晶纤维素(MCC)，预胶化淀粉，硬脂酸镁和二氧化硅按照处方量称取；

(3)将粉碎后叶酸原料药按照COA折干折纯后称量；

(4)混合：将微晶纤维素和叶酸分散后加入三维混合机内，再加入磷酸氢钙和预胶化淀粉，转速13rpm，时间8min～15min(最佳10min)；

(5)将混合粉通过LGS120干法制粒机进行干法制粒，成型压力70bar，送料螺旋杆转速30rpm～50rpm(最佳40rpm)，压辊转速5rpm～10rpm(最佳8rpm)，整粒筛网1.2mm，整粒转速150rpm～200rpm(最佳180rpm)，制得中间体颗粒，控制细粉率(65目筛网)不超过40％，得到第一混粉颗粒；

(6)总混：将以上第一混粉颗粒，硬脂酸镁、二氧化硅采用混合机混合，混合5min；

(7)压片：用Φ6平斜冲头压片，硬度3kg～6kg，片重100mg；

(8)内包：使用PVC进行铝塑包装。

本发明中的制备过程的温度，如无特别限定，既允许为恒温处理，也允许在一定温度区间内进行处理。所述的恒温处理允许温度在仪器控制的精度范围内进行波动。

以下结合具体实施例对本发明的叶酸片及其制备方法做进一步详细的说明。以下实施例中所用的原料，如无特别说明，均为市售产品。

实施例1

表1

实施例2

表2

实施例3

表3

实施例4

表4

实施例5

表5

实施例6

表6

对比例1

表7

对比例2

表8

对比例3

表9

对比例4

表10

对比例5

表11

对比例6

表12

以上实施例和对比例中的EVONIK 200型二氧化硅为比表面积为175m

以上所述的“含量”均为各组分在叶酸片中的质量百分含量的终浓度。

实施例1～5以及对比例1～6采用粉末直压法，制备方法如下：

(1)将叶酸原料药进行微粉化，控制原料药粒度5μm≤D90≤10μm。

(2)将磷酸氢钙，微晶纤维素(MCC)，预胶化淀粉，硬脂酸镁和二氧化硅按照处方量称取。

(3)将粉碎后叶酸原料药按照COA折干折纯后称量。

(4)混合：将微晶纤维素和叶酸分散后加入湿法制粒机内，再加入磷酸氢钙和预胶化淀粉，搅拌4r/s，切刀30r/s，时间4min。

(5)总混：将以上混粉，硬脂酸镁、二氧化硅采用混合机混合，13Hz，混合5min。

(6)压片：用Φ6平斜冲头压片，硬度3～6kg，片重100mg。

(7)内包：使用PVC进行铝塑包装。

实施例6采用干法制粒工艺，制备方法如下：

(1)将叶酸原料药进行微粉化，控制原料药粒度5μm≤D90≤10μm。

(2)将磷酸氢钙，微晶纤维素(MCC)，预胶化淀粉，硬脂酸镁和二氧化硅按照处方量称取。

(3)将粉碎后叶酸原料药按照COA折干折纯后称量。

(4)混合：将微晶纤维素和叶酸分散后加入三维混合机内，再加入磷酸氢钙和预胶化淀粉，转速13rpm，时间10min。

(5)将混合粉通过LGS120干法制粒机进行干法制粒，成型压力70bar，送料螺旋杆转速30～50rpm(最佳40rpm)，压辊转速8rpm，整粒筛网1.2mm，整粒转速180rpm，制得中间体颗粒，控制细粉率(65目筛网)不超过40％。

(6)总混：将以上颗粒，硬脂酸镁、二氧化硅采用混合机混合，13Hz，混合5min。

(7)压片：用Φ6平斜冲头压片，硬度3～6kg，片重100mg。

(8)内包：使用PVC进行铝塑包装。

测试一：

参比制剂：叶酸片，商品名：SPECIAFOLDINE厂家：MERUS LABS LUXCO S.àR.L.，规格：5mg，批号：20FA445。

检测方法：

取参比制剂、实施例、对比例样品，照《中国药典》2020版四部溶出度与释放度测定法(通则0931第一法)完成以下操作：

表13

体外溶出度结果如下表14、表15、图1和图2所示。

表14、体外溶出曲线结果对比

表15、体外溶出曲线结果对比

从以上结果可以看出：

实施例1～6通过采用二氧化硅(优选EVONIK 200、EVONIK R972型)，配合磷酸氢钙(无水磷酸氢钙、二水磷酸氢钙)，控制溶出速率，使自制样品能够和参比制剂拟合。

与实施例1相比，对比例1、5使用普通的二氧化硅，样品溶出速率较参比制剂前快后慢，堆积严重，没有达到理想的平台。对比例1中磷酸氢钙用量较对比例5多，由于堆积作用，溶出终点更低。

与实施例2相比，对比例6使用普通的二氧化硅，样品溶出速率较参比制剂前快后慢，堆积严重，没有达到理想的平台，堆积在溶出杯底，造成释放度不理想。

与实施例2相比，对比例2处方未使用二氧化硅，观察溶出现象可知，不溶性辅料在转篮中迅速下落，堆积在溶出杯底，造成释放度不理想。

与实施例1、2相比，对比例3处方中二氧化硅比例过大，溶出整体太慢，溶出曲线不能与参比制剂拟合，也证明二氧化硅(优选EVONIK 200、EVONIK R972型)具有控制溶出速率的作用。

与实施例3相比，对比例4处方中使用滑石粉作为润滑剂，由测试结果可知，滑石粉无法代替二氧化硅，起到控制溶出的作用。

以上结果说明：二氧化硅在本发明的处方中可以控制大密度不溶性辅料磷酸氢钙在篮法条件下下落速度，控制叶酸溶出释放速率，达到产品目标质量。尤其是EVONIK 200/R972二氧化硅表现突出。二氧化硅的比例对于溶出效果也非常重要该制剂的制备工艺优选粉末直接压片工艺。

本发明实施例中，EVONIK 200、EVONIK R972型胶态二氧化硅具有优异的理化性质，因其较大的比表面积能够迅速将流动性差的物料包裹，从而起到助流作用。

叶酸片研发过程中意外发现，配方中使用了EVONIK 200、EVONIK R972型后，叶酸原料被比表面积较大的胶态二氧化硅所包裹，不仅改善了流动性，还起到了降低溶出速率的作用，从而使自制样品溶出曲线能够与参比制剂拟合。

发明人检测实施例1和对比例1压片前混合粉的休止角，结果如下表16所示：

表16

由以上测定结果可知，实施例1采用的EVONIK 200二氧化硅的原料配方相对于对比例1采用普通二氧化硅的原料，混合粉具有更好的流动性。

测试二、稳定性(加速6个月稳定性)：

将制备的样品置于加速条件(40℃±2℃，75％RH±5％RH)下，与1、2、3、6月取出，检测有关物质，考察样品稳定性。按照现行《中国药典》中叶酸片项下的有关物质检查方法，对各实施例、对比例及参比制剂样品的有关物质进行检测，结果如下：

表17

加速试验稳定性测试结果说明，各个实施例处方加速条件下6个月结果满足中国药典标准，最大单杂(杂质A)可以控制在1.0％限度内。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，便于具体和详细地理解本发明的技术方案，但并不能因此而理解为对发明专利保护专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准，说明书可以用于解释权利要求的内容。