一种人工晶状体材料及其制备方法和应用

技术领域

本申请涉及纳米材料技术领域和生物医疗领域，具体涉及一种人工晶状体材料及其制备方法和应用。

背景技术

后发性白内障(Posteriorcapsularopacification,PCO)是白内障摘除联合人工晶状体植入手术后影响视力最常见的并发症。它的发病率在成人为30％-50％(5年内)，其中又有约20％-30％的患者因PCO再次失明，有43％患者因PCO需要再次手术治疗。儿童PCO的发病率更达到了100％。

白内障摘除后，会在保留的晶状体囊袋内植入人工晶状体以恢复患者术后的视功能。但是，前囊膜中残留的部分人工晶状体会在术后炎性反应的刺激下增殖，通过上皮间充质转化，爬行于晶状体后囊膜与人工晶状体后表面之间，引起屈光间质混浊及后囊膜皱缩。PCO的出现会引起继发性的视觉功能丧失，需要进一步治疗，如激光后囊膜切开术等。激光治疗的费用较高，手术后也存在风险。

防治PCO的方式一般有：人工晶状体的设计、改良手术技术、激光后囊膜切开术、物理性与化学性方式。目前，物理性及化学性方式是PCO防治研究的热点。

物理性方式包括术中或术后尽可能清除囊膜上残留的晶状体上皮细胞、高渗透压治疗及光热治疗等。化学性方式包括术中及术后予以各种细胞增殖抑制剂治疗。尽管如此，PCO的防治有效率仍不理想，目前临床没有一种能够有效防治PCO的方法。

化学性药物是防治PCO的另一种常用方式。化学性药物，如非甾体类抗炎药(NSAIDs)，如COX-1或COX-2抑制剂，5-氟尿嘧啶(5-FU)，甲氨蝶呤(MTX)，表皮生长因子抑制剂，如gefitinib，erlotinib，环孢素A(CsA)，他克莫司、雷帕霉素、紫杉醇、ROCK信号通路抑制剂，转化生长因子β(TGF-β)抑制剂，和/或上述信号分子的siRNA及miRNA等，可以通过多种给药方式，如局部滴眼治疗，术中前房注射、灌注及以人工晶状体为载体进行眼内缓释等方式实现PCO的防治。部分药物可以达到延缓PCO病程的效果。

在现有的技术中，光热疗法是另一项具有应用前景的PCO防治方式。光热疗法以光转换剂为基础，在特定波长的激光照射下，光热剂能高效地将光能转换为热能，以高温杀死组织细胞。但是据文献报道，目前光热疗法防治PCO的有效率仅为60％左右。综上所述，药物治疗与光热治疗均不能有效预防PCO的发生。

药物治疗与光热治疗不能有效防治PCO的原因归结如下：(1)各种方式涂布于IOL表面的细胞增殖抑制剂不能长期维持药物缓释，一段时间后，抗晶状体上皮细胞的增殖效能消失；(2)药物的细胞杀伤效果与药物对眼内组织的毒性作用难以达到平衡，容易导致眼内副作用；(3)光敏剂涂布于人工晶状体的侧面环形外缘，导致经808nm红外光照射后，温度自外缘向人工晶状体中心逐步递减，导致中央范围温度不足42℃-45℃，不能起到有效的杀伤作用，导致视轴区混浊；(4)光热作用杀伤细胞时，可以引起局部炎症反应，炎症介质将进一步刺激晶状体上皮细胞增殖、迁移，促进PCO形成。

本申请人在2020年提交一篇发明专利申请，公开号为CN114618019A，记载了银掺杂MXene载药材料浸涂到人工晶状体的后表面上，得到自除菌人工晶状体。但此方法的载药量、载药稳定性方面效果并不很令发明者满意。

发明内容

本发明提供一种人工晶状体材料，在人工晶状体的光学区后表面涂覆光响应性介孔二氧化硅包裹的负载有细胞增殖抑制剂、镉或镍元素掺杂的MXene。

将高透光、高光热转换效能的光敏剂光响应性介孔二氧化硅装载于人工晶状体后表面，同时包载细胞增殖抑制剂，进一步减轻光热作用后引起的炎症反应，提高PCO的防治效能，同时实现光热治疗及药物缓释防治PCO。

所述的人工晶状体材料，优选细胞增殖抑制剂为非甾体类抗炎药。所述非甾体类抗炎药比如可以为COX-1抑制剂、COX-2抑制剂、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、表皮生长因子抑制剂gefitinib或erlotinib、环孢素A、他克莫司、雷帕霉素、紫杉醇、ROCK信号通路抑制剂、转化生长因子β抑制剂和/或其siRNA或miRNA。

所述的人工晶状体材料，优选光响应性介孔二氧化硅与负载有细胞增殖抑制剂、镉或镍元素掺杂的MXene的质量比为0.5:1

所述的人工晶状体材料，优选细胞增殖抑制剂与镉或镍元素掺杂的MXene的质量比为0.84:1。

所述的人工晶状体材料，掺杂的镉或镍元素与MXene的摩尔比为0.005-0.05：1，优选0.01-0.02：1，最优选的比例为0.01：1。

所述的人工晶状体材料的制备方法，包括以下步骤：

(1)对镉或镍元素掺杂的MXene进行聚乙二醇表面修饰，再用RGD多肽共价结合，加入细胞增殖抑制剂负载，得到负载有细胞增殖抑制剂的MXene；(2)将负载有细胞增殖抑制剂的MXene与光响应性介孔二氧化硅混合加入去离子水搅拌，得到光响应性介孔二氧化硅包裹的负载有细胞增殖抑制剂的MXene；

(3)将光响应性介孔二氧化硅包裹的负载有细胞增殖抑制剂的MXene涂覆到人工晶状体光学区后表面。

所述的镉或镍元素掺杂的MXene是通过以下步骤得到的：

(1)制备MAX相前驱体：将MAX相中M代表的金属粉末、A代表铝粉以及M对应的碳化物或氮化物粉末按比例加入到球磨装置研磨，其中加入过量的铝粉，充分研磨后转移到氧化铝坩埚中，覆上石墨箔放入管式炉中在惰性气氛下加热反应，得到Al-M

(2)将Al-M

(3)熔盐法刻蚀Al-M

所述MAX、氯化镉或氯化镍、NaCl和KCl的摩尔比为1:1-6:3:3；管式炉温度为550-850℃，反应时间4-10小时。

优选所述光响应性介孔二氧化硅是通过以下步骤得到的：

将十二醇、氢氧化钠、十六烷基三甲基溴化铵和去离子水混合，加热搅拌均匀得混合液，将正硅酸乙酯逐滴滴加到混合液中，加热反应，离心收集反应产物，洗涤，再离心，将沉淀真空干燥即得。

所述的人工晶状体材料在制备治疗或预防后发性白内障材料中的应用。

本申请通过在人工晶状体光学区后表面涂覆光响应性介孔二氧化硅包裹的负载有细胞增殖抑制剂、镉或镍元素掺杂的MXene，实现光热治疗及药物缓释两联疗法防治后发性白内障，且具有高的生物相容性。

利用光响应性介孔二氧化硅包裹的负载有细胞增殖抑制剂、镉或镍元素掺杂的MXene的光动力疗法，红外光照射起到有效的杀伤效果，同时准确控制药物释放，使有效药物浓度维持较长时间，提高疗效，降低毒副作用。

本申请提供的光响应性介孔二氧化硅包裹的负载有细胞增殖抑制剂、镉或镍元素掺杂的MXene，不会影响人工晶状体的透光性和折射率，更具有实际应用价值。

附图说明

图1为载不同Ti

图2为雷帕霉素的光控累积释放曲线；

图3为不同处理涂覆的人工晶状体植入兔眼一个月后，PCO情况展示图。

具体实施方式

本实施例提供一种人工晶状体材料，在人工晶状体的光学区后表面涂覆光响应性介孔二氧化硅包裹的负载有细胞增殖抑制剂、镉或镍元素掺杂的MXene。

MXene是由MAX相处理得到的类石墨烯结构。MAX相的具体分子式为M

镉或镍元素掺杂的MXene可以通过以下步骤得到的：

(1)制备MAX相前驱体：将MAX相中M代表的金属粉末、A代表铝粉以及M对应的碳化物或氮化物粉末按比例加入到球磨装置研磨，其中加入过量的铝粉，充分研磨后转移到氧化铝坩埚中，覆上石墨箔放入管式炉中在惰性气氛下加热反应，得到Al-M

具体操作可以为：使用球磨装置研磨M所代表的金属粉末、M对应的碳化物或氮化物粉末和铝粉，以1:2:1(质量比)的比例在70rpm下研磨18h，其中铝粉过量。随后把球研磨的前驱体粉末装进一个氧化铝坩埚，覆盖上石墨箔，然后放入管式炉。在室温下用氩气净化炉30分钟，将粉末加热到1380℃，在约100sccm的氩气流量下保持2小时；

过渡金属包括但不限于Sc、Ti、V、Cr、Zr、Nb、Hf、Ta。对应的质量比为1:2:1，其中一种反应物粉末搭配为Ti、TiC和Al粉末的质量比为1:2:1。所制得的MAX相陶瓷包含并不仅限于Ti

(2)将Al-M

盐酸可以使用9M的HCl，用盐酸清洗至不再产生气泡，一般情况下，500ml9MHCl足以清洗50-60gAl-M

(3)熔盐法刻蚀MAX得到镉或镍元素掺杂的MXene：取出干燥好的MAX，与氯化镉或氯化镍、氯化钠和氯化钾放入球磨装置中充分研磨，将研磨好的混合粉末放入氧化铝坩埚中，置于管式炉中，在惰性气氛下高温反应，反应结束后将反应产物用盐酸洗涤，滤去溶剂后取沉淀物加去离子水超声震荡。随后用去离子水反复离心清洗即得镉或镍元素掺杂的MXene材料。

掺杂的镉或镍元素与MXene的摩尔比为0.005-0.05：1，优选0.01-0.02：1，最优选的比例为0.01：1。

所述MAX、氯化镉或氯化镍、NaCl和KCl的摩尔比为1:1-6:3:3；管式炉温度为550-850℃，反应时间4-10小时。

所选用的细胞增殖抑制剂为非甾体类抗炎药，比如可以为COX-1或COX-2抑制剂，5-氟尿嘧啶(5-FU)，甲氨蝶呤(MTX)，表皮生长因子抑制剂，如gefitinib，erlotinib，环孢素A(CSA)，他克莫司、雷帕霉素、紫杉醇、ROCK信号通路抑制剂，转化生长因子β(TGF-β)抑制剂，和/或上述信号分子的siRNA及miRNA等。在此实施例中对此并无特殊要求，只要临床上可使用的非甾体类抗炎药，均可使用于本申请中。优选使用雷帕霉素。

所使用的人工晶状体可以为疏水性丙烯酸酯、丙烯酸酯水凝胶、硅胶、硅水凝胶、氟硅丙烯酸酯、聚苯乙烯和聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯、聚硅氧烷，和/或其混合物等，在此实施例中对此并无特殊要求，只要临床上可使用的人工晶状体，均可使用于本申请中。

所使用的光响应性介孔二氧化硅包裹的负载有细胞增殖抑制剂、镉或镍元素掺杂的MXene，其中光响应性介孔二氧化硅与负载有细胞增殖抑制剂、镉或镍元素掺杂的MXene的质量比的范围为0.02-1:1，优选的比例范围为0.2-0.6:1，优选的比例为0.4:1。光响应性介孔二氧化硅与负载有细胞增殖抑制剂、镉或镍元素掺杂的MXene的不同质量比会影响载药人工晶状体对囊袋内残留晶状体上皮细胞增殖的抑制效率。当光响应性介孔二氧化硅与负载有细胞增殖抑制剂、镉或镍元素掺杂的MXene的质量比小于0.02:1，载药人工晶状体植入后的眼房水中，细胞增殖剂，雷帕霉素的浓度过高，会对眼内组织产生明显毒性作用，造成角膜水肿、虹膜睫状体与视网膜的损伤。当光响应性介孔二氧化硅与负载有细胞增殖抑制剂、镉或镍元素掺杂的MXene的质量比大于1:1，载药人工晶状体植入后的眼房水中，细胞增殖剂，雷帕霉素的浓度过低，不能抑制囊袋内残留晶状体上皮细胞的增殖。当光响应性介孔二氧化硅与负载有细胞增殖抑制剂、镉或镍元素掺杂的MXene的质量比介于0.2-0.6:1的范围内，载药人工晶状体抑制细胞增殖的效果最佳，且无明显的眼内毒性作用。

所使用的负载有细胞增殖抑制剂、镉或镍元素掺杂的MXene，细胞增殖抑制剂与镉或镍元素掺杂的MXene的质量比的范围为0.1-1.5:1，优选的比例范围为0.4-1:1，优选的比例为0.84:1。将相应的金属元素镉或镍掺杂到MXene材料中，可以增强MXene性能。增强作用主要体现在MXene材料的光热特性和高灵敏度，更有益于实现光热肿瘤治疗，光动力治疗，光热药物释放等多种应用。

本实施例中人工晶状体材料的制备方法，包括以下步骤：

(1)对镉或镍元素掺杂的MXene进行聚乙二醇表面修饰，再用精-甘-天冬氨酸(Arg-Gly-Asp,RGD)肽共价结合，加入细胞增殖抑制剂负载，得到负载有细胞增殖抑制剂的MXene；

(2)将负载有细胞增殖抑制剂的MXene与光响应性介孔二氧化硅混合加入去离子水搅拌，得到光响应性介孔二氧化硅包裹的负载有细胞增殖抑制剂的MXene；

(3)将负载有细胞增殖抑制剂的MXene与光响应性介孔二氧化硅混合加入去离子水搅拌，由于MXene材料具有静电吸附性质，可以和光响应性介孔二氧化硅吸附形成光响应性介孔二氧化硅包裹的负载有细胞增殖抑制剂的MXene；

(4)搅拌速率可以为2000-3000转/min，搅拌时间可以为24h；

(5)将光响应性介孔二氧化硅包裹的负载有细胞增殖抑制剂的MXene涂覆到人工晶状体光学区后表面；

(6)将人工晶状体光学区前表面、侧面及晶状体襻用胶带密封，只留下晶状体光学区后表面暴露在空气中，将人工晶状体用O

光响应性介孔二氧化硅是通过以下步骤得到的：

将十二醇、氢氧化钠、十六烷基三甲基溴化铵和去离子水混合，加热搅拌均匀得混合液，将正硅酸乙酯逐滴滴加到混合液中，加热反应，离心收集反应产物，洗涤，再离心，将沉淀真空干燥即得。

具体操作可以为：在圆底烧瓶中加入20mg十二醇、30mg氢氧化钠、0.1gCTAB(十六烷基三甲基溴化铵)和50mL去离子水混合，加热到60℃并搅拌0.5h。再使用恒压液滴漏斗将0.75mLTEOS(正硅酸乙酯)逐滴滴加到上述溶液中，在60℃下搅拌2h，使TEOS完全反应。离心收集反应产物，用乙醇洗涤，再离心。重复四次除去CTAB和十二醇，最后将沉淀真空干燥即得。

上述制备得到的人工晶状体材料可以用于制备治疗或预防后发性白内障材料。

以下按照材料制备顺序提供两个具体操作例，此操作例仅用来对本申请方案进行解释，而不能将本申请方案局限在操作例中。

操作例1

首先，Ti、TiC、Al按质量比为1:2:1的比例加入到球磨装置研磨，70rpm下研磨18h，充分研磨后转移到氧化铝坩埚中，覆上石墨箔放入管式炉中。在室温下用氩气净炉30min，然后加热到1380℃，升温和降温的速率为3℃/min；冷却至室温，用9M的盐酸浸泡洗涤直到不再产生气泡，用真空抽滤装置抽滤，再用去离子水清洗抽滤，将得到的沉淀物置于真空干燥箱中在80℃下干燥至少6小时，得到的Al-Ti

Al-Ti

将所得的Ti

在圆底烧瓶中加入20mg十二醇、30mg氢氧化钠、0.1gCTAB(十六烷基三甲基溴化铵)和50mL去离子水混合，加热到60℃并搅拌0.5h。再使用恒压液滴漏斗将0.75mLTEOS(正硅酸乙酯)逐滴滴加到上述溶液中，在60℃下搅拌2h，使TEOS完全反应。离心收集反应产物，用乙醇洗涤，再离心。重复四次除去CTAB和十二醇，最后将沉淀真空干燥即得光响应性介孔二氧化硅；

将负载细胞增殖抑制剂(雷帕霉素)的Ti

最后，将人工晶状体光学区前表面、侧面及晶状体襻用胶带密封，只留下晶状体光学区后表面暴露在空气中，将人工晶状体用O

操作例2

首先，V、Al、C按原子比为2:1.5:1的比例加入到球磨装置研磨，400rpm下研磨18h，充分研磨后转移到氧化铝坩埚中，覆上石墨箔放入管式炉中。在室温下用氩气净炉30min，然后加热到1500℃，升温和降温的速率为5℃/min；冷却至室温，用9M的盐酸浸泡洗涤直到不再产生气泡，用真空抽滤装置抽滤，再用去离子水清洗抽滤，将得到的沉淀物置于真空干燥箱中在60℃下干燥至少6小时，得到的Al过量的V

Al-V

将所得的V

在圆底烧瓶中加入20mg十二醇、30mg氢氧化钠、0.1gCTAB(十六烷基三甲基溴化铵)和50mL去离子水混合，加热到60℃并搅拌0.5h。再使用恒压液滴漏斗将0.75mLTEOS(正硅酸乙酯)逐滴滴加到上述溶液中，在60℃下搅拌2h，使TEOS完全反应。离心收集反应产物，用乙醇洗涤，再离心。重复四次除去CTAB和十二醇，最后将沉淀真空干燥即得光响应性介孔二氧化硅；

将负载细胞增殖抑制剂(雷帕霉素)的V

最后，将人工晶状体光学区前表面、侧面及晶状体襻用胶带密封，只留下晶状体光学区后表面暴露在空气中，将人工晶状体用O

操作例3

将Ti、TiC、Al按质量比为1:2:1的比例，以70rpm下研磨18h，加热到1380℃，冷却至室温，用9盐酸浸泡洗涤，真空抽滤装置抽滤，去离子水清洗抽滤，将沉淀物在80℃下干燥6小时得到Al-Ti

将Al-Ti

将所得材料加入十二醇、氢氧化钠、CTAB(十六烷基三甲基溴化铵)和去离子水混合，离心，除去CTAB和十二醇，最后将沉淀真空干燥，得到光响应性介孔二氧化硅。

将负载雷帕霉素的Ti

最后，将人工晶状体襻用胶带密封，将人工晶状体用O

效果验证试验

一、将操作例3中得到的50μg/mlTi

二、将操作例3制得的50μg/mlTi

与操作例3相比，刻蚀时不加入氯化镉，不会形成镉元素掺杂，得到“Rapa@Ti

将人工晶状体“元素掺杂Rapa@Ti

将商用人工晶状体(C-IOL)、“Rapa@Ti

其中IOL为人工晶状体，Rapa为雷帕霉素，Laser为红外激光。

由图3可见，在随访的1个月，镉元素掺杂的载Ti

本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到各种等效的修改或替换，这些修改或替换都应涵盖在本发明的保护范围之内。