对黄斑水肿患者的注射频率的机器学习预测

发明人：

Yun Li、Verena Steffen、Fethallah Benmansour、Michel Friesenhahn、ZdenkaHaskova

相关申请的交叉引用

本申请要求于2020年9月23日提交的标题为“Machine Learning Prediction ofInjection Frequency in Patients with Macular Edema”的美国临时专利申请No.63/082,256的优先权，该美国临时专利申请全文以引用的方式并入本文。

技术领域

本说明书整体针对管理对黄斑水肿的治疗。更具体地，本说明书提供了用于使用计算模型来预测用于对被诊断有与视网膜静脉阻塞相关联的黄斑水肿病症的受试者的治疗的注射频率的方法和系统。

背景技术

视网膜静脉阻塞(RVO)是一种威胁视力并且可能导致黄斑水肿、黄斑缺血和/或视网膜新生血管形成的视网膜血管疾病。当来自视网膜的血液流动受阻时，就会发生RVO。这种阻塞通常是由于视网膜静脉内的血凝块造成的，并且通常发生在动脉粥样硬化(增厚和硬化)的视网膜动脉交叉并对视网膜静脉施加压力的地方。当视网膜静脉受阻时，从视网膜引流血液受到影响，这可能导致受阻视网膜静脉的出血和流体渗漏。最常见类型的RVO称为BRVO(分支RVO)，其在一条或多条较小的视网膜静脉受阻时发生。中央RVO(CRVO)是中央视网膜静脉受阻。最不常见类型的RVO为半侧视网膜RVO(HRVO)，其在一半视网膜因两条分支静脉受阻而受到影响时而被诊断出来。RVO最常见的威胁视力的并发症是黄斑水肿，如果不进行治疗，其可能会导致视力模糊、视力扭曲或视力丧失。黄斑水肿由于血液和流体渗漏到黄斑中而发生，黄斑是视网膜的负责鲜明清晰的中央视力的一部分。

对由RVO引起的黄斑水肿的护理治疗的当前标准包括玻璃体内抗血管内皮生长因子(抗VEGF)治疗。此类抗VEGF治疗包括例如兰尼单抗和阿柏西普。长期治疗方案可能变化很大，并且范围可能从连续每月注射到初始负荷剂量期之后的根据需要(必要时，PRN)或治疗和延长(TAE)给药。随着时间的推移进行的受试者监测和评估的频率以及用于随着时间的推移实现和保持期望的视力结果的注射频率可能过于繁冗，并且可能导致不期望的临床结果。因此，可能需要具有一种或多种方法或系统，该一种或多种方法或系统解决与长期管理对黄斑水肿的治疗相关的这些问题中的一个或多个问题。

发明内容

在一个或多个实施例中，提供了一种用于管理对被诊断有黄斑水肿病症的受试者的治疗的方法。接收受试者的受试者数据。受试者数据包括用于受试者的最佳矫正视力(BCVA)数据。使用受试者数据生成用于计算模型的输入。基于输入，经由计算模型预测用于对被诊断有黄斑水肿病症的受试者的治疗的注射频率。

在一个或多个实施例中，提供了一种用于管理对被诊断有黄斑水肿病症的受试者的治疗的方法。接收被诊断有黄斑水肿病症的受试者的受试者数据。受试者数据包括用于受试者的最佳矫正视力(BCVA)数据以及用于受试者的人口统计数据或用于受试者的图像导出数据中的至少一者。使用受试者数据生成计算模型的输入。基于输入经由计算模型通过生成注射频率输出来预测用于对被诊断有黄斑水肿病症的受试者的治疗的注射频率。基于注射频率输出，生成推荐用于对受试者执行一组医学评估的时间表。

在一个或多个实施例中，计算机系统包括注射预测平台和作为该注射预测平台的一部分的计算模型。注射预测平台被配置为：接收受试者的受试者数据并使用该受试者数据生成输入。受试者数据包括用于受试者的最佳矫正视力(BCVA)数据。计算模型被配置为：基于输入预测用于对被诊断有黄斑水肿病症的受试者的治疗的注射频率。

附图说明

为了更完整地理解本文所公开的原理及其优点，现参考以下结合附图进行的描述，在附图中：

图1是根据一个或多个实施例的治疗管理系统的框图。

图2是根据一个或多个实施例的用于管理对被诊断有黄斑水肿病症的受试者的治疗的过程的流程图。

图3是根据一个或多个实施例的用于训练计算模型以预测注射频率的过程的流程图。

图4是示出根据一个或多个实施例的三个机器学习模型的性能的表格。

图5是示出根据一个或多个实施例的三个机器学习模型的性能的一组曲线图。

图6是示出根据一个或多个实施例的平均BCVA作为注射频率的预测器的性能的曲线图。

图7是根据一个或多个实施例的计算机系统的框图。

应当理解，附图不一定按比例绘制，图中的对象也不一定相对于彼此按比例绘制。附图是旨在清楚和理解本文公开的设备、系统和方法的各种实施例的描绘。在可能的情况下，将在整个附图中使用相同的附图标记来指代相同或相似的部分。此外，应当理解，附图不旨在以任何方式限制本教导的范围。

具体实施方式

I.概述

预测对被诊断有黄斑水肿(例如，由于RVO)的受试者的治疗的注射频率的能力可以改善对这些受试者的长期治疗的整体管理。治疗可以包括例如在初始治疗期间以及在一些情况下在初始治疗期之后的某个时间点开始的管理期期间经由注射施用的抗血管内皮生长因子(抗VEGF)治疗。管理期可以为预定义的时间段或“根据需要”的时间段，其中治疗的重点可以是保持和/或改善受试者在初始时间段期间对治疗的反应。

患有由于RVO导致的黄斑水肿的患者群体是异质的，其中个体患者在管理期期间需要不同次数的注射以随着时间的推移实现和/或保持期望的视力结果。换句话说，接受治疗的受试者之间的异质性可能导致在第二治疗过程期间要施用的注射次数的可变性。目前，受试者可能需要的注射次数的可变性可能使对黄斑水肿患者的长期治疗管理具有挑战性。

例如，在临床医生的护理下，一组患有黄斑水肿的受试者在管理期期间可能需要不同次数的治疗注射。然而，利用当前可用的方法和系统，临床医生可能无法快速且准确地确定在管理期期间哪些受试者需要较少的注射以及哪些受试者需要更多的注射。因此，临床医生可能需要对所有受试者进行定期和频繁的评估(例如，每月、每隔一个月等)，以做出关于治疗注射的决定。然而，每月就诊可能是临床试验环境中的一种标准，但在现实世界中并非总是可行的，并且会给患者、护理人员、医生和医疗保健系统带来负担。例如，与可能在同一管理期期间需要4次或5次注射的第二受试者所花费的时间和资源相比，临床医生可能会在整个给定管理期内花费类似数量的时间和资源来评估可能只需要0次或1次注射的第一受试者。

因此，需要能够预测针对对患有黄斑水肿的受试者的治疗的注射频率的方法和系统。本文所述的实施例提供了用于做出和使用此类预测以改善对黄斑水肿患者的长期治疗管理的方法和系统。在一个或多个实施例中，针对受试者接收最佳矫正视力(BCVA)分数。BCVA分数用于生成计算模型的输入。计算模型用于分析输入并基于该输入预测针对对被诊断有黄斑水肿病症的受试者的治疗的注射频率。所预测的注射频率可以针对在初始治疗期之后的某个时间点开始的管理期。

在一些实施例中，计算模型包括机器学习模型。机器学习模型可能先前已经被训练并且可以包括例如逻辑回归模型。

可以通过经由计算模型生成注射频率输出来进行预测，该注射频率输出指示注射频率是否被预测为高于阈值注射频率(或低于阈值注射频率)。例如，注射频率输出可以指示注射频率高于阈值注射频率。在其他情况下，注射频率输出可以指示注射频率低于阈值注射频率。可以通过经由计算模型生成注射频率输出来进行该预测，该注射频率输出从多个频率类别(例如，高频率类别、低频率类别等)识别频率类别以用于对受试者的治疗。高频率类别可以对应于管理期期间的三(3)次或更多次注射；低频率类别可以对应于管理期期间的两(2)次或更少次注射。

认识到，BCVA可能是针对受试者在管理期内是否将需要高(例如，≥3)或低(例如，≤2)注射次数的主要指标，计算模型(其可以包括机器学习模型)可以使用包括针对每个训练受试者的平均BCVA分数的训练数据来训练。“训练受试者”可以包括其数据对训练数据有贡献的受试者或患者。平均BCVA分数可以是关于与治疗过程相关联的时间段的。例如，该时间段可以为2个月、3个月、4个月、5个月、6个月等。可以训练计算模型使用对应于选定时间段的受试者平均BCVA分数来准确预测该受试者的注射频率(例如，2个月、3个月、4个月、5个月、6个月等)。

在一些实施例中，发送到计算模型中的输入可以包括可以提高该计算模型的预测能力的其他类型的数据。例如，输入可以包括BCVA数据、图像导出数据、人口统计数据、一种或多种其他类型的数据或它们的组合。

本文所述的方法和系统可以使医疗专业人员(例如，医生、护士、临床医生等)能够在长时期期间更好地管理对受试者的整体治疗。例如，如果针对受试者生成的注射频率输出预测高注射频率(例如，在管理期期间≥3次注射)，则可以生成指示应当更频繁地(例如，每月一次)评估该受试者的时间表。然而，如果针对受试者生成的注射频率输出预测低注射频率(例如，在定义的时期期间≤2次注射)，则可以生成指示应当不那么频繁地(例如，每2个月，每3个月等)评估受试者的时间表。这种基于所预测的注射频率的时间表可以减少医疗专业人员在管理对患有黄斑水肿的受试者的长期治疗中所花费的总费用、时间和资源。此外，使用本文所述的方法和实施例预测注射频率可以减少与患有黄斑水肿的受试者的长期治疗的安排和整体管理相关联的计算资源。

此外，此类预测能力和安排能力可以改善受试者在长期治疗管理期间的体验。例如，针对其预测低注射频率的受试者可以避免不必要的就诊或医疗专业人员的评估，这最终将节省时间和资源并减轻所有相关人员的负担，包括受试者、他们的护理人员、医生和健康医疗体系。

因此，本文所述的用于预测针对在长期治疗管理期间对黄斑水肿的治疗的注射频率的方法和系统可以用于各种场景中。

II.黄斑水肿治疗管理

II.A.示例性治疗管理系统

现在参考附图，图1是根据一个或多个实施例的治疗管理系统100的框图。治疗管理系统100用于管理对被诊断有与视网膜静脉阻塞(RVO)相关联的黄斑水肿病症的受试者的治疗。治疗管理系统100包括计算平台102、数据存储装置104和显示系统106。计算平台102可以采取各种形式。在一个或多个实施例中，计算平台102包括单个计算机(或计算机系统)或相互通信的多个计算机。在其它实例中，计算平台102采取云计算平台的形式。

数据存储器104和显示系统106各自与计算平台102通信。在一些实例中，数据存储器104、显示系统106或两者可以被认为是计算平台102的一部分或以其它方式与其成一体。因此，在一些实例中，计算平台102、数据存储器104和显示系统106可以是相互通信的单独部件，但是在其它实例中，这些部件的一些组合可以集成在一起。

治疗管理系统100包括注射预测平台108，该注射预测平台可以使用硬件、软件、固件或它们的组合来实现。在一个或多个实施例中，注射预测平台108在计算平台102中实现。注射预测平台108包括注射频率平台110。注射频率平台110可以包括计算模型，该计算模型可以包括任何数量的模型、算法、神经网络、方程、函数或它们的组合。在一个或多个实施例中，注射频率平台110包括计算模型，该计算模型包括至少一个机器学习模型。在一个或多个实施例中，至少一个机器学习模型可以包括逻辑回归模型、深度学习模型、随机森林算法、支持向量机(SVM)模型或另一类型的机器学习模型中的至少一者。

在一个或多个实施例中，注射预测平台108接收针对已经被诊断有黄斑水肿病症的受试者113的受试者数据112。黄斑水肿病症可能与视网膜静脉阻塞(RVO)(例如中央RVO、分支RVO、半侧视网膜RVO)相关联。受试者113可以为例如正在接受、已经接受或将要接受针对对黄斑水肿病症的治疗114的治疗过程的患者。治疗114可以包括例如经由多次玻璃体内注射施用的抗VEGF治疗、经由注射施用的一些其他类型的黄斑水肿治疗或它们的组合。抗VEGF治疗可以包括例如兰尼单抗、阿柏西普、另一类型的抗VEGF治疗或它们的组合。治疗过程可以包括在选定时间段内治疗114的选定次数的注射。例如，但不限于，治疗过程可以包括在选定时间段内每月或每半月注射，该时间段为2个月、3个月、4个月、5个月、6个月或一些其他月数。

受试者数据112可以从远程装置接收、从数据库检索或以某种其他方式接收。在一个或多个实施例中，从数据存储104检索受试者数据112。

受试者数据112用于生成注射频率平台110中的计算模型的输入116。可以训练计算模型使用输入116来预测针对在管理期117期间治疗被诊断有黄斑水肿病症的受试者的注射频率。例如，注射频率平台110可以接收输入116并使用计算模型生成注射频率输出118，该注射频率输出提供对在管理期117期间针对受试者113推荐或预期的注射频率的预测。管理期117可以为例如在治疗114的初始治疗期之后的选定时间段。管理期117可以为预定义的时间段，诸如，例如，初始治疗期之后的2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、9个月、12个月、2年、4年或某个其他时间段。在一些示例中，管理期117为“根据需要”或必要时(PRN)的时间段。管理期117可以为例如在初始负荷给药期之后的治疗和延长(TAE)给药期中的延长给药期。

受试者数据112包括受试者113的最佳矫正视力(BCVA)数据120。BCVA数据120可以包括例如但不限于针对受试者113的BCVA分数。该BCVA分数可以为对应于与治疗114的治疗过程相关联的选定时间段的平均BCVA。该选定时间段可以为例如但不限于2个月、3个月、4个月、5个月、6个月或某个其他时间段。例如，BCVA分数可以为治疗过程的3个月时期(例如，基准至第3个月)或治疗过程的6个月时期(例如，基准至第6个月)内的平均BCVA。在一些示例中，与治疗过程相关联的选定时间段可以为与该治疗过程的时间段相同的时间段。

在一些实施例中，BCVA数据120可以包括在治疗过程期间的不同点处进行的多个BCVA测量。这些多个BCVA测量可以被转换成形成输入116的至少一部分的单个BCVA分数。例如，多个BCVA测量可以被平均以形成平均BCVA。在其他示例中，BCVA测量的中值可以用作在形成输入116中使用的BCVA分数。在一个或多个实施例中，BCVA数据120可以包括BCVA变化。

在一个或多个实施例中，受试者数据112还包括针对一组图像导出参数的图像导出数据124、针对一组人口统计参数的人口统计数据126或两者。人口统计数据126可以包括关于例如但不限于年龄、性别等的数据。

图像导出数据124可以包括源自受试者113的视网膜的一个或多个图像的数据。例如，图像导出数据124可以包括源自一个或多个光学相干断层扫描(OCT)图像、一个或多个彩色眼底摄影(CFP)图像、一个或多个荧光素血管造影(FA)图像或它们的组合的数据。该数据可以包括对应于与视网膜和/或视神经盘相关联的各种特征的数据。

图像导出数据124可以包括例如但不限于中央厚度数据。中央厚度数据可以包括中央凹厚度(CFT)数据或中央子域厚度(CST)数据中的至少一者。在一些实施例中，中央厚度数据为对应于与针对治疗114的治疗过程相关联的选定时间段的平均中央厚度。中央厚度数据可以为解剖数据的一个示例。

在一些实施例中，CFT数据包括例如但不限于在治疗过程期间的不同点处进行的多次CFT测量。这些多个CFT测量可以被转换成形成输入116的一部分的单个CFT测量。例如，多个CFT测量可以被平均以形成平均CFT。在其他示例中，CFT测量的中值可以用作然后在形成输入116中使用的CFT测量。

在一些实施例中，CST数据包括例如但不限于在治疗过程期间的不同点处进行的多次CST测量。这些多个CST测量可以被转换成形成输入116的一部分的单个CST测量。例如，多个CST测量可以被平均以形成平均CST。在其他示例中，CST测量的中值可以用作然后在形成输入116中使用的CST测量。

图像导出数据124可以包括例如但不限于针对以下项中的至少一项的数据：对应于存在视网膜下液的参数、对应于存在视网膜增厚的参数、对应于在视网膜中心(即，小凹)的选定距离内存在囊状空间的参数、对应于存在视网膜前膜(或表面起皱)的参数、对应于存在色素紊乱的参数、对应于在视盘上存在侧支血管的参数、对应于存在视网膜侧支血管的参数、对应于存在视网膜出血的参数、中央子域中的渗漏总面积、中央内外侧子域中的渗漏总面积、中央子域中的囊肿变化总面积、中央内外侧子域中的囊肿变化总面积、治疗疤痕参数或另一类型的图像导出参数。治疗疤痕参数可以为指示存在或不存在由治疗(例如，激光治疗，诸如局灶或格栅激光光凝)引起的任何疤痕的参数。

对应于“存在”特征(例如，存在视网膜增厚、存在视网膜下液等)的上述参数可以为二元参数。例如，这些参数可以具有选自指示存在特征的第一值和指示不存在特征的第二值的值。针对视网膜中央子域和视网膜中央内外侧子域的“总渗漏面积”的参数可以被计算为相对于视盘面积(DA)的值。视盘区域可以为针对视盘测量的区域。针对视网膜中央子域和视网膜中央内外侧子域的“囊肿变化总面积”的参数可以被类似地计算为相对于视盘面积的值。

治疗疤痕参数可以对应于存在由对黄斑水肿的先前治疗(例如，先前激光治疗)所引起的一个或多个疤痕。先前激光治疗可能已经是例如激光光凝治疗(例如，格栅激光光凝、局灶激光光凝)。治疗疤痕参数可以为例如指示存在或不存在来自针对黄斑水肿的先前激光治疗的疤痕的二元参数。

输入116可以以各种方式形成。在一个或多个实施例中，包括在受试者数据112中的各种类型的数据可以被组合以形成输入116。在其他实施例中，受试者数据112的一些部分或全部可以在对该数据进行组合以形成输入116之前被预处理或转换。例如，归一化、独热编码、过滤和/或其他类型的预处理/转换操作可以用于形成来自受试者数据112的输入116。

注射频率平台110接收输入116，分析输入116，并生成注射频率输出118。注射频率输出118提供对针对受试者113期望或推荐的治疗114的注射频率的预测。例如，注射频率输出118可以提供对注射频率是否被预测为高于阈值注射频率130(或低于阈值注射频率130)的指示。例如，注射频率输出118可以指示所预测的注射频率高于阈值注射频率130。又如，注射频率输出118指示所预测的注射频率低于阈值注射频率130。

阈值注射频率130可以为例如但不限于在管理期117期间的两(2)次注射、在管理期117期间的三(3)次注射或一些其他次数的注射。注射频率输出118可以为例如具有两个可能值的二进制输出，其中一个值指示所预测的注射频率高于(或低于)阈值注射频率130，而另一个值指示所预测的注射频率不高于(或不低于)阈值注射频率130。在一些实施例中，注射频率输出118可以为注射频率高于(或低于)阈值注射频率130的概率。这种高于例如0.5、0.6、0.7、0.8或某个其他概率阈值的概率可以被认为是对注射频率高于(或低于)阈值注射频率130的预测。

在一个或多个实施例中，注射频率输出118可以多个频率类别识别频率类别132以用于对受试者113的治疗114。例如，频率类别可以包括高频率类别(例如，在管理期117期间≥3次注射)和低频率类别(例如，在管理期117期间≤2次注射)。在一些示例中，频率类别包括低频率类别(例如，在管理期117期间≤2次注射)、中频率类别(例如，在管理期117期间3或4次注射)和高频率类别(例如，管理期间≥5次注射117)。

可以训练注射频率平台110中的计算模型使用受试者训练数据134来生成注射频率输出118。受试者训练数据134可以包括例如类似于受试者数据113的训练数据。例如，训练数据可以包括训练BCVA数据、训练图像导出数据和/或训练人口统计数据。受试者训练数据134可以包括针对多个训练受试者(例如，超过300个训练受试者、超过400个训练受试者等)的数据。受试者训练数据134可以包括在治疗过程(例如，6个月)和治疗过程之后的观察期(例如，6个月)内针对训练受试者收集、测量、导出、计算和/或以其他方式获得的数据。

受试者训练数据134用于形成注射频率平台110的训练输入135。在一个或多个实施例中，受试者训练数据134可以在对该数据进行组合以形成训练输入135之前被预处理或转换。例如，归一化、独热编码、过滤和/或其他类型的预处理/转换操作可以用于形成训练输入135。在一个或多个实施例中，受试者训练数据134可以基于一组排除标准来过滤以形成训练输入135。

使用训练输入135来训练注射频率平台110中的计算模型生成注射频率输出118，该注射频率输出具有使该注射频率输出118能够在治疗过程之后在管理对受试者113的治疗114中使用的准确度水平。例如，治疗管理系统100还可以包括治疗管理器136，该治疗管理器可以使用软件、硬件、固件或它们的组合来实现。在一个或多个实施例中，治疗管理器136在计算平台102中实现。治疗管理器136可以与注射预测平台108通信。治疗管理器136可以从注射预测平台108接收注射频率输出118，处理注射频率输出118，并生成供在管理对受试者113的长期治疗中使用的管理输出138。

管理输出138可以包括例如评估时间表140、治疗时间表141或两者。评估时间表140可以包括针对医疗专业人员基于注射频率输出118执行受试者113的一组医学评估的推荐时间表。医学评估可以为例如如由医疗专业人员进行的对受试者113的视力、受试者113的视网膜或两者的物理评估。当注射频率输出118指示针对受试者113在管理期117期间预期或推荐较高频率的注射时，如与当注射频率输出118指示针对受试者113在管理期117期间预期或推荐较低频率的注射时相比，评估时间表140可以建议在管理期117期间对受试者113执行更多数量的医学评估。

在一个或多个实施例中，评估时间表140识别要执行的医学评估的数量、针对执行医学评估的时间安排(例如，规则间隔)、关于安排医学评估的一项或多项建议或它们的组合。在一个或多个实施例中，评估时间表140包括用于安排医学评估的推荐日期列表。

医学专业人员可以使用评估时间表140来安排对受试者113的医学评估。在这些医学评估中的每个医学评估中，医疗专业人员可以评估受试者113以确定例如该受试者113的视力(例如，BCVA)是否需要治疗114的另一注射。

当医疗专业人员或门诊部监察到许多患有黄斑水肿的受试者时，针对这些受试者中的每个受试者生成评估时间表140可以帮助医疗专业人员或门诊部在对这些受试者的长期治疗的整体管理中花费更少的时间和资源。此外，针对这些受试者中的每个受试者生成评估时间表140可以帮助医疗专业人员或门诊部管理用于治疗114的注射库存。

管理输出138可以包括治疗时间表141，该治疗时间表被推荐由医疗专业人员在管理期117期间用于治疗受试者113。治疗时间表141可以包括例如要施用的注射次数的标识、针对执行注射施用的时间安排(例如，定期间隔)、关于安排注射的一项或多项建议或它们的组合。安排在治疗时间表141内的治疗的次数可以取决于注射频率输出118。治疗时间表141为推荐的时间表，并且医疗专业人员可以基于所执行的医学评估来选择修改实践中的治疗的实际安排。

在一个或多个实施例中，可以通过一个或多个通信链路(例如，无线通信链路)来将注射频率输出118、管理输出138或两者发送到远程装置142。例如，远程装置142可以为诸如服务器、云存储装置、云计算平台、移动装置(例如，移动电话、平板电脑、智能手表等)的装置或系统、一些其他类型的远程装置或系统或它们的组合。例如，可以将管理输出138发送到属于医疗专业人员的远程装置142，以帮助医疗专业人员管理对受试者113的治疗。在一些实施例中，以通知或电子邮件格式将管理输出138传输到可以在远程装置142上查看的接收者(例如，医疗专业人员、医疗门诊部、受试者等)。

在一个或多个实施例中，可以将注射频率输出118、管理输出138或两者显示在显示系统106上。例如，可以将注射频率输出118、评估时间表140或两者显示在显示系统106上以供医疗专业人员查看，该医疗专业人员可以使用注射频率输出118、评估时间表140或两者来确定如何协调受试者113的一组医疗评估。

以这种方式，注射频率输出118用于预测针对治疗受试者113预期或推荐的注射频率，从而提高管理对受试者113的长期治疗的整体效率。生成评估时间表140和/或治疗时间表141可以是注射频率输出118可以用于提高管理对受试者113的长期治疗的效率的一种方式。注射频率输出118也可以以其他方式用于帮助对受试者113的长期治疗管理。

II.B.针对管理黄斑水肿治疗的示例性方法

图2是根据一个或多个实施例的用于管理对被诊断有黄斑水肿病症的受试者的治疗的过程200的流程图。在一个或多个实施例中，使用图1所述的治疗管理系统100来实现过程200。例如，过程200可以用于预测针对在图1中的管理期117期间对受试者113的治疗114的注射频率。

步骤202接收受试者的受试者数据，该受试者数据包括该受试者的最佳矫正视力(BCVA)数据。在步骤202中，受试者数据可以采用例如图1中的受试者数据112的形式。BCVA数据可以为例如图1中的BCVA数据120的形式。在一个或多个实施例中，受试者数据可以由图1中的注射预测平台108接收。

在一个或多个实施例中，在步骤202中接收到的受试者数据包括其他数据。例如，受试者数据还可以包括图像导出数据(例如，图1中的图像导出数据124)或人口统计数据(例如，图1中的人口统计数据126)中的至少一者。

图像导出数据可以包括例如但不限于针对以下项中的至少一项的数据：对应于存在视网膜下液的参数、对应于存在视网膜增厚的参数、对应于在视网膜中心(即，小凹)的选定距离内存在囊状空间的参数、对应于存在视网膜前膜(或表面起皱)的参数、对应于存在色素紊乱的参数、对应于在视盘上存在侧支血管的参数、对应于存在视网膜侧支血管的参数、对应于存在视网膜出血的参数、中央子域中的渗漏总面积、中央内外侧子域中的渗漏总面积、中央子域中的囊肿变化总面积、中央内外侧子域中的囊肿变化总面积、治疗疤痕参数或另一类型的图像导出参数。治疗疤痕参数可以为指示存在或不存在由治疗(例如，激光治疗，诸如局灶或格栅激光光凝)引起的任何疤痕的参数。

受试者数据可以包括在治疗(例如，图1中的治疗114)的治疗过程期间针对受试者收集、测量、计算、导出或以其他方式获得的数据。治疗可以为例如经由玻璃体内注射施用的抗VEGF治疗。治疗过程可以为在选定时间段内治疗的选定次数的注射。选定时间段可以为例如2个月、3个月、4个月、5个月、6个月或某个其他时间段。

步骤204包括：使用受试者数据生成计算模型的输入。计算模型可以为图1中的注射频率平台110中的模型的具体实施的示例。计算模型可以包括例如但不限于机器学习模型。在一个或多个实施例中，步骤204包括：预处理或以其他方式转换受试者数据以生成输入。例如，可以执行一个或多个预处理操作、一个或多个归一化操作、一个或多个独热编码操作、一种或多种线性化(例如，将针对类别变量的类别转换为线性数字序列)或它们的组合，以基于受试者数据生成输入。

步骤206包括：基于输入，经由计算模型预测用于对被诊断有黄斑水肿病症的受试者的治疗的注射频率。注射频率为在治疗过程之后的管理期期间针对受试者预期或推荐的注射次数。管理期可以为例如但不限于2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、PRN时间段或一些其他时间段。

在步骤206中对注射频率的预测可以通过生成注射频率输出(诸如图1中的注射频率输出118)来执行。注射频率输出可以指示注射频率是否被预测为高于阈值注射频率(或低于阈值注射频率)。阈值注射频率可以为例如图1中的阈值注射频率130。在一个或多个实施例中，阈值注射频率为管理期期间的2次注射。在其他实施例中，阈值注射频率为管理期期间的3次注射。

注射频率输出可以从多个频率类别识别频率类别以用于对受试者的治疗。例如，频率类别可以包括高频率类别和低频率类别。高频率类别可以对应于例如但不限于管理期期间的3次或更多次注射。低频率类别可以对应于例如但不限于管理期期间的2次或更少注射。在一些实施例中，频率类别可以包括低频率类别(例如，在管理期期间≤2次注射)、中频率类别(例如，在管理期期间3或4次注射)和高频率类别(例如，在管理期期间≥5次注射)。

在一些实施例中，过程200还包括步骤208。208可以包括：基于针对治疗预测的注射频率，生成推荐用于对受试者执行一组医学评估的时间表。例如，可以基于生成的注射频率输出来生成时间表。时间表可以为例如图1中的评估时间表140。时间表可以包括例如针对对受试者的医学评估的推荐时间表以确定是否应当向受试者施用治疗的注射以保持或提高视力增益。视力增益可以通过例如但不限于如与管理前时期BCVA分数(例如，对应于初始治疗期的至少一部分的基准BCVA分数、平均BCVA分数或一些其他BCVA分数)相比关于BCVA的数字字母增加来测量。

在一个或多个实施例中，可以使用图1中的治疗管理器136来执行步骤208。在一些实施例中，可以使用计算模型执行步骤208。例如，计算模型能够基于由计算模型生成的注射频率输出来生成包括时间表的最终时间表输出。

可以通过一个或多个通信链路(例如，无线通信链路)将生成作为步骤206的一部分的注射频率输出、在步骤208中生成的时间表或两者发送到一个或多个远程装置。例如，可以将时间表发送到服务器、云存储装置、云计算平台、移动装置(例如，移动电话、平板电脑、智能手表等)、一些其他类型的远程装置或系统或它们的组合。例如，可以将时间表发送到医疗专业人员的装置或系统和/或受试者的装置或系统。在一些实施例中，以电子邮件格式将时间表传输到接收者(例如，医疗专业人员、医疗门诊部、受试者等)。

图3是根据一个或多个实施例的用于训练计算模型预测注射频率的过程300的流程图。在一个或多个实施例中，使用图1所述的注射频率平台110实现过程300。例如，过程300可以用于训练图1中的注射频率平台110内的计算模型预测针对黄斑水肿治疗的注射频率。

步骤302接收针对多个训练受试者的受试者训练数据，该受试者训练数据包括训练受试者的最佳矫正视力(BCVA)训练数据。可以采用例如图1中的受试者训练数据134的形式的受试者训练数据可以由在一个或多个临床试验期间生成的数据形成。BCVA训练数据可以类似于例如图1中的BCVA数据120。BCVA训练数据可以包括例如但不限于在对应于治疗过程的时间段内针对训练受试者计算的平均BCVA分数。该时间段可以为例如3个月、6个月或某个其他时间段。训练数据还可以包括关于在治疗过程之后的观察期期间向训练受试者施用的以保持或提高在治疗过程中实现的视力增益的注射次数的数据。观察期可以为例如3个月、6个月、9个月或某个其他时间段。在一个或多个实施例中，观察期可以为与治疗过程的时间段相同的时间段。

在一个或多个实施例中，受试者训练数据还包括人口统计训练数据、图像导出训练数据或它们的组合。图像导出训练数据和人口统计数据可以分别类似于例如图像导出数据124和人口统计数据126，如关于图1所述。

步骤304包括：使用受试者训练数据生成计算模型的训练输入。训练输入可以为例如图1中的训练输入135。步骤304可以包括：例如，执行任何数量的预处理操作、归一化操作或独热编码操作或它们的组合。在一些实施例中，生成训练输入包括：过滤受试者训练数据以排除针对特定训练受试者的数据。例如，但不限于，可以过滤训练数据以排除接受假(非治疗)注射的受试者、没有完成针对完整持续时间(完整治疗过程加上完整观察期)研究的受试者、在治疗过程期间接受了少于选定数量(例如4次)的注射的受试者，具有某些缺失数据(例如，一个或多个缺失图像导出参数)的受试者或它们的组合。

计算模型可以为例如图1中注射频率平台110中的计算模型的一种具体实施。计算模型可以包括例如但不限于机器学习模型(例如，逻辑回归模型)。

步骤306包括：使用训练输入来训练计算模型以生成注射频率输出。注射频率输出可以为例如图1中的注射频率输出118。将图像导出训练数据、人口统计数据或两者添加到在步骤302中接收的受试者训练数据中的BCVA训练数据可以提高使用计算模型进行的预测的总体准确度。例如，添加中央厚度数据可以提高使用计算模型进行的预测的总体准确度。又如，添加中央厚度数据和针对一个或多个其他图像导出参数的数据可以提高使用计算模型进行的预测的总体准确度。

在一个或多个实施例中，过程300还包括步骤308。步骤308可以包括：例如，训练计算模型基于注射频率输出生成时间表。时间表可以为例如图1中的评估时间表140。

III.示例性实验

III.A.方法

使用由针对兰尼单抗的BRAVO(NCT00486018)和CRUISE(NCT00485836)3期临床试验的数据形成的训练数据来训练和测试机器学习模型。BRAVO研究用于形成针对被诊断有分支RVO(BRVO)的训练受试者和被诊断有半侧视网膜RVO(HRVO)的训练受试者的训练数据，并且CRUISE研究用于形成针对被诊断有中央RVO(CRVO)的训练受试者的训练数据。

在BRAVO试验和CRUISE试验两者中，接受积极治疗(兰尼单抗)的受试者被给予0.3mg或0.5mg。治疗过程包括6个月的治疗期，其中进行每月注射。在6个月的治疗过程之后，利用每月医学评估在6个月的观察期内对受试者进行监测，以确定是否需要治疗的额外注射。该确定是基于受试者的BCVA是否降到低于预定阈值和/或源自受试者视网膜的OCT图像的特征是否符合选定标准而做出的。

临床试验分析表明，在6个月的管理期(在最初的6个月负荷期之后)内受试者保持所获得的初始视力所需的注射频率在0到6次注射之间变化。最初的训练受试者组包括来自BRAVO试验和CRUISE试验两者的总共789名受试者。使用一组排除标准来过滤训练数据，以形成机器学习模型的训练输入。接受假(非治疗)注射的受试者、没有完成针对整个持续时间的研究的受试者(12个月＝6个月的6次初始每月负荷剂量，然后是完整的6个月长的可变给药期以及每月就诊)、在初始6个月的负荷治疗过程期间接受少于4次注射的受试者以及具有某些缺失数据(例如，一个或多个缺失图像导出参数)的受试者被排除在外，使得使用419名受试者的训练数据来形成训练输入。

第一个机器学习模型(模型1)的训练输入包括对应于治疗过程的3个月时期(例如，基准到第3个月)的平均BCVA。第二个机器学习模型(模型2)的训练输入包括对应于治疗过程的同一3个月时期(例如，基准到第3个月)的平均BCVA和平均CFT。第三个机器学习模型(模型3)的训练输入包括平均BCVA和针对一组图像导出参数的图像导出数据。一组图像导出参数包括：对应于存在视网膜下液的参数、对应于存在视网膜增厚的参数、对应于在视网膜中心(即，小凹)的选定距离内存在囊状空间的参数、对应于存在视网膜前膜(或表面起皱)的参数、对应于存在色素紊乱的参数、对应于在视盘上存在侧支血管的参数、对应于存在视网膜侧支血管的参数、对应于存在视网膜出血的参数、中央子域中的渗漏总面积、中央内外侧子域中的渗漏总面积、中央子域中的囊肿变化总面积、中央内外侧子域中的囊肿变化总面积以及治疗疤痕参数。

III.B.结果

在训练之后，测试了上述三种机器学习模型。

图4是示出根据一个或多个实施例的三个机器学习模型的性能的表格400。栏402包括模型1的性能信息。栏404包括模型2的性能信息。栏406包括模型3的性能信息。

模型1是一种机器学习模型，该机器学习模型包括经训练以使用平均BCVA来预测注射频率的逻辑回归模型。模型2是一种机器学习模型，该机器学习模型包括经训练以使用平均BCVA和平均CFT来预测注射频率的逻辑回归模型。模型3是一种机器学习模型，该机器学习模型包括经训练以使用平均BCVA和图像导出数据来预测注射频率的逻辑回归模型。使用接受者操作特征曲线(AUC)下的面积来针对整个训练受试者组和针对每个治疗量组(例如，0.3mg和0.5mg)评估预测准确度。如图4所示，所有三个模型都显示出高预测准确度，其中模型3具有最高的预测准确度。

图5是示出根据一个或多个实施例的三个机器学习模型的性能的一组曲线图500。图4中的性能度量从图5中的图示出。如图5所示，使用BCVA数据和解剖数据(例如，中央厚度数据)两者的机器学习模型可能比单独使用BCVA数据的机器学习模型具有更高的性能。此外，使用BCVA数据、解剖数据(例如，中央厚度数据)以及一个或多个其他图像导出参数的机器学习模型可能比单独使用BCVA数据的机器学习模型和使用BCVA数据和解剖数据两者的机器学习模型具有更高的性能。

图6是示出根据一个或多个实施例的平均BCVA作为注射频率的预测器的性能的曲线图600。如曲线图600所示，平均BCVA可以用于区分高注射频率和低注射频率。

图7是示出根据一个或多个实施例的针对各种参数的预测输出的相对重要性的曲线图700。如曲线图700所示，平均BCVA是最重要的参数。

IV.计算机实现的系统

图8是根据一个或多个实施例的计算机系统的框图。计算机系统800可以是上文图1中描述的计算平台102的一种实现的示例。

在一个或多个示例中，计算机系统800可以包括总线802或用于传递信息的其它通信机制，以及与总线802耦接用于处理信息的处理器804。在一个或多个实施例中，计算机系统800也可以包括存储器(其可以是随机存取存储器(RAM)806或其他动态存储装置)，该存储器耦接到总线802用于确定要由处理器804执行的指令。存储器还可以用于在执行要由处理器804执行的指令期间存储临时变量或其它中间信息。在一个或多个实施例中，计算机系统800还可以包括耦接到总线802的用于存储针对处理器804的静态信息和指令的只读存储器(ROM)808或其他静态存储装置。可以提供存储装置810(诸如磁盘或光盘)并将其耦接到总线802以用于存储信息和指令。

在一个或多个实施例中，计算机系统800可以经由总线802耦接到显示器812(诸如阴极射线管(CRT)或液晶显示器(LCD))用于向计算机使用者显示信息。包括字母数字键和其它键的输入装置814可以耦接到总线802，用于将信息和命令选择传递到处理器804。另一类型的用户输入装置是光标控制816(诸如鼠标、操纵杆、轨迹球、手势输入设备、基于注视的输入设备或光标方向键)，用于将方向信息和命令选取传递到处理器804并用于控制显示器812上的光标移动。该输入装置814通常在两个轴线(第一轴线(例如，x)和第二轴线(例如，y))上具有两个自由度，其允许该装置指定平面中的位置。然而，应当理解，本文也设想了允许三维(例如，x、y和z)光标移动的输入装置814。

与本教导的某些实施一致，结果可以由计算机系统800响应于处理器804执行包含在RAM 806中的一个或多个指令的一个或多个序列而提供。此类指令可以从另一计算机可读介质或计算机可读存储介质(诸如存储装置810)读取进RAM 806。包含在RAM 806中的指令序列的执行可以使处理器804执行本文描述的过程。替代性地，可以使用硬接线电路系统来代替软件指令或与软件指令结合来实现本教导。因此，本教导的实施不限于硬件电路系统和软件的任何特定组合。

如本文所用，术语“计算机可读介质”(例如，数据存储、数据存储器、存储器装置、数据存储器装置等)或“计算机可读存储介质”是指参与向处理器804提供指令以供执行的任何介质。此类介质可以采用多种形式，包括但不限于非易失性介质、易失性介质和传输介质。非易失性介质的示例可以包括但不限于光盘、固态硬盘、磁盘，诸如存储装置810。易失性介质的示例可以包括但不限于RAM 806(例如，动态RAM(DRAM)和/或静态RAM(SRAM))。传输介质的实例可以包括但不限于同轴电缆、铜线和光纤，包括构成总线802的线。

附加地，计算机可读介质可以采用各种形式，诸如但不限于软磁盘、软盘、硬盘、磁带或任何其他磁性介质、CD-ROM、任何其他光学介质、穿孔卡、纸带、任何其他带有孔图案的物理介质、RAM、PROM、EPROM、EEPROM、FLASH-EPROM、固态存储器、一个或多个存储阵列(例如，通过存储区域网络连接的闪存阵列)、网络附接存储装置、任何其他存储芯片或盒式磁带或计算机可以从其读取的任何其他有形介质。

除了计算机可读介质之外，指令或数据也可以作为信号而提供在包括在通信设备或系统中的传输介质上，以将一个或多个指令序列提供给计算机系统800的处理器804以供执行。例如，通信设备可以包括具有指示指令和数据的信号的收发器。指令和数据被配置成使一个或多个处理器实现本文公开中概述的功能。数据通信传输连接的表示性实例可以包括但不限于电话调制解调器连接、广域网(WAN)、局域网(LAN)、红外数据连接、NFC连接、光通信连接等。

应当认识到，本文描述的方法、流程图、图和随附的公开内容可以使用计算机系统800作为独立装置或在诸如云计算网络等共享计算机处理资源的分布式网络上实现。

根据应用，本文描述的方法可以通过各种方式来实现。例如，这些方法可以在硬件、固件、软件或它们的任何组合中实现。针对硬件实现，处理单元可以在一个或多个专用集成电路(ASIC)、数字信号处理器(DSP)、数字信号处理装置(DSPD)、可编程逻辑装置(PLD)、现场可编程门阵列(FPGA)、处理器、控制器、微控制器、微处理器、电子装置、设计用于执行本文描述的功能的其它电子单元、或其组合内实现。

在一个或多个实施例中，本教导的方法可以实现为固件和/或软件程序以及以诸如C、C++、Python等传统编程语言编写的应用程序。如果实现为固件和/或软件，则本文所述的实施例可以在非暂时性计算机可读介质上实现，其中存储程序以使计算机执行上述方法。应当理解，本文描述的各种引擎可以提供在计算机系统上，诸如计算机系统800，其中根据任一个存储器部件RAM 806、ROM 808或存储装置810或其组合提供的指令以及经由输入装置814提供的用户输入，处理器804将执行由这些引擎提供的分析和确定。

V.术语的示例性描述

本公开不限于这些示例性实施例和应用，也不限于示例性实施例和应用的操作方式或本文描述的方式。此外，附图可能显示简化或局部视图，并且附图中元件的尺寸可能被夸大或不成比例。

除非另有定义，否则与本文所描述的本教导结合使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。此外，除非上下文另有要求，否则单数术语应包括复数，而复数术语应包括单数。通常，本文描述了与化学、生物化学、分子生物学、药理学和毒理学结合使用的命名法和技术，这些命名法和技术是本领域中众所周知和常用的那些。

当本文中使用术语“在……上”、“附接到”、“连接到”、“耦合到”或类似词语时，一个元件(例如，部件、材料、层、基板等)可以“在另一元件上”、“附接到另一元件”、“连接到另一元件”或“耦合到另一元件”，而不管一个元件是直接在另一元件上、直接附接到另一元件、直接连接到另一元件或直接耦合到另一元件，还是在一个元件与另一元件之间存在一个或多个中间元件。此外，在提及元件列表(例如，元素a、b、c)的情况下，此类提及旨在包括单独列出的任何一种元件、少于所有列出的元件的任何组合和/或所有列出的元件的组合。规范中的章节划分仅为便于审查，并不限制所讨论元件的任何组合。

术语“受试者”可指临床试验的受试者、正在接受治疗的人、正在接受抗癌治疗的人、正在接受缓解或恢复监测的人、正在接受预防性健康分析的人(例如，由于其病史)或任何其他感兴趣的人或患者。在各种情况下，“受试者”和“患者”在本文可以互换使用。

如本文所用，“基本上”意味着足以达到预期目的。因此，术语“基本上”允许相对于绝对或理想的状态、尺寸、测量、结果等的微小、无关紧要的变化，诸如本领域普通技术人员所期望而其又不会明显影响整体性能的。当相对于数值或可表示为数值的参数或特性使用时，“基本上”意指百分之十以内。

术语“一个(ones)”意味着不止一个。

如本文所用，术语“多个”可以是2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多个。

如本文所用，术语“一组”是指一个或多个。例如，一组项目包括一个或多个项目。

如本文所用，短语“……中的至少一个”在与项目列表一起使用时可以表示可以使用所列项目中的一个或多个项目的不同组合，并且可能仅需要列表中的一个项目。项目可以是特定的对象、事物、步骤、操作、过程或类别。换言之，“……中的至少一个”是指列表中可以使用的任何项目组合或项目数量，但并非列表中的所有项目都是必需的。例如但非限制性地，“项目A、项目B或项目C中的至少一个”指项目A；项目A和项目B；项目B；项目A、项目B和项目C；项目B和项目C；或项目A和C。在一些情况下，“项目A、项目B或项目C中的至少一个”是指但不限于项目A中的两个、项目B中的一个和项目C中十个；项目B中的四个和项目C中的七个；或某种其他合适的组合。

如本文所用，“模型”可以包括一种或多种算法、一种或多种数学技术、一种或多种机器学习算法或者它们的组合。

如本文所用，“机器学习”可以是使用算法来解析数据、从中学习，然后对世界上的某事做出确定或预测的实践。机器学习使用可以从数据中学习，而无需依赖基于规则的编程的算法。

如本文所用，“人工神经网络”或“神经网络”(NN)可指模拟一组互连的人工节点或神经元的数学算法或计算模型，其基于连接主义计算方法处理信息。神经网络(其也可以称为神经网络)可以使用一个或多个非线性单元层来预测接收输入的输出。除了输出层之外，一些神经网络还包括一个或多个隐藏层。每个隐藏层的输出用作网络中下一层的输入，即下一个隐藏层或输出层。网络的每一层根据相应参数集的当前值从接收到的输入生成输出。在一个或多个实施例中，对“神经网络”的引用可以是对一个或多个神经网络的引用。

神经网络可通过两种方式处理信息；当神经网络正在训练时，神经网络处于训练模式，以及当神经网络将所学知识付诸实践时，神经网络处于推理(或预测)模式。神经网络通过反馈过程(例如，反向传播)进行学习，该反馈过程允许网络调整中间隐藏层中各个节点的权重因子(修改其行为)，以便输出与训练数据的输出相匹配。换句话说，神经网络通过被馈送训练数据(学习实例)学习并最终学习如何获得正确的输出，即使其呈现为具有新的输入范围或集。神经网络可以包括例如但不限于前馈神经网络(FNN)、递归神经网络(RNN)、模块化神经网络(MNN)、卷积神经网络(CNN)、残差神经网络(ResNet)、常微分方程神经网络(neural-ODE)或其他类型的神经网络中的至少一者。

如本文所用，术语“最佳矫正视力”可以指经由矫正(例如，眼镜、隐形眼镜等)可以针对受试者实现的最佳视力测量。

VI.其他注意事项

本文档的章节和小节之间的任何标题和/或副标题仅用于提高可读性，并不意味着不能跨章节和小节组合特征。因此，章节和子章节不描述单独的实施例。

尽管结合各种实施例描述了本教导，但本教导并不旨在限于此类实施例。相反，本教导涵盖本领域技术人员将理解的各种替代、修改和等同物。本描述提供优选的示例性实施例，并且不旨在限制本公开的范围、适用性或配置。相反，优选示例性实施例的本描述将为本领域技术人员提供用于实现各种实施例的可行描述。应当理解，在不脱离所附权利要求中阐述的精神和范围的情况下，可以对元件的功能和布置进行各种改变。因此，此类修改和变化被认为在所附权利要求中规定的范围内。此外，已采用的术语和表达被用作描述性而非限制性的术语，并且在使用这些术语和表达时，无意排除所示出和描述的特征或其部分的任何等同物，但是应当认识到，在所要求保护的本发明的范围内，各种修改是可能的。

在描述各种实施例时，说明书可能已将方法和/或过程呈现为特定的步骤序列。然而，如果该方法或过程不依赖于本文所述的特定步骤顺序，则该方法或过程不应限于列出的特定步骤序列，并且本领域技术人员可以很容易理解，这些序列可以是不同的，并且仍然保持在各种实施例的精神和范围内。

本公开的一些实施例包括一种系统，其包括一个或多个数据处理器。在一些实施例中，该系统包括包含指令的非暂时性计算机可读存储介质，所述指令在所述一个或多个数据处理器上被执行时使所述一个或多个数据处理器执行本文公开的一种或多种方法的部分或全部和/或本文公开的一种或多种过程的部分或全部。本公开的一些实施例包括一种有形地体现在非暂时性机器可读存储介质中的计算机程序产品，其包括指令，所述指令被配置为使一个或多个数据处理器执行本文公开的一种或多种方法的部分或全部和/或本文公开的一种或多种过程的部分或全部。

在本描述中给出具体细节以理解本实施例。然而，应当理解，可以在没有这些具体细节的情况下实践实施例。例如，系统、过程和其他部件可以展示为框图形式中的部件，以免不必要的细节使实施例晦涩难懂。在其他情况下，为了避免使实施例晦涩难懂，可以在没有不必要的细节的情况下示出公知的系统、过程、算法、结构和技术。