在冻干过程期间监测小瓶条件

技术领域

本申请总体上涉及冻干，更具体地涉及在诸如可用于药物产品的商业制造的冻干过程期间监测和/或控制小瓶内条件(例如，内部温度和从产品中去除的水量)。

背景技术

在许多医药产品的制造中，一个重要的步骤是冻干或“冷冻干燥”。在冻干过程中，装有药物产品的小瓶被放置在特殊的冻干箱内。首先通过降低箱内的温度来冷冻产品，然后将箱内抽空，最后对产品加热以使产品中的水(冰)升华(即，直接从固态转变为气态)。通过以这种方式去除产品中的水分，可以使产品更稳定(即，有更长的保质期)。

冻干过程通常持续数天甚至数周，如果没有维持适当的随时间变化的温度/压力曲线，则可能会损坏产品。例如，如果超过临界温度，在冻干过程期间形成的干燥“饼”可能会塌陷，或者如果温度下降导致该过程过短，产品可能会回融和/或保留过多的水分(因此保质期更短)。然而，因为给定过程的成功通常取决于产品、冻干箱和小瓶的特性，开发正确的冻干过程绝非易事。此外，对于临床/商业生产，由于监管要求不允许在装有药物产品的小瓶内使用传感器/探头，导致该过程变得复杂。因此，虽然冻干箱的温度和压力可以(根据配方)设置为特定水平，但小瓶自身内的条件(例如，温度和从产品中去除的水量)不是直接测量的。

图2中展示了用于开发冻干配方的常规过程200。最初，在阶段202处，工程师开发一个实验室规模的配方(即，使用实验室装备而非商业生产装备进行较小规模的开发)。阶段202可能需要在冻干过程开始之前，使用已知等式来计算箱温度和箱压力的设定点，这些等式建立了这些设定点与产品温度和从产品中去除的水量的关系的模型。例如，Mass andHeat Transfer in Vial Freeze-Drying of Pharmaceuticals:Role of the Vial,Journal of Pharmaceutical Sciences,Vol.73,No.9,Sep.1984,pp.1224-37[药物小瓶冷冻干燥中的传质和传热：小瓶的作用,药物科学杂志,第73卷,第9期,1984年9月,第1224-37页](Pikal等人)中所描述的等式可用于确定箱温度和箱压力的设定点。此外，由于上述监管要求不适用于实验室，阶段202可能需要在整个冻干过程中获得小瓶内温度和/或水量(例如，从产品中去除的水的分数)的测量结果。以这种方式，可以绘制出箱温度、箱压力与小瓶内条件之间的实验室规模关系。

在阶段204处，对实验室规模的冻干的结果进行评估。例如，可以对冻干产品进行分析，以确定水分是否足够低，并确认没有饼塌陷等。如果性能不足，则在阶段202处继续进行实验室规模的开发。然而，如果性能合适，则使用商业冻干装备在阶段206处开发商业规模的配方，该商业冻干装备与将在药物制造的最后阶段使用的商业冻干装备相同。阶段206处的开发可使用实验室规模的配方作为起点，通常添加安全因素，以考虑商业和实验室规模装备之间的差异。在阶段208处，对商业规模的冻干的结果进行评估(例如，与阶段204类似)。如果性能不足，则在阶段206处继续进行商业规模的开发。如果性能合适(例如，基于严格的鉴定过程)，冻干配方可在药物产品的商业制造过程期间实施。

总体上，过程200可能非常耗时，其中仅阶段206就可能需要数周的工作。在阶段206处进行长时间的开发工作是特别不希望的，因为使用商业冻干装备进行配方开发通常会妨碍将该装备用于商业规模的药物制造。该配方开发过程200的另一个明显的缺点是其假设冻干箱内的温度和压力可以严格控制。实际中，箱内的温度和压力偏差(相对于控制设置)并不罕见。因此，即使经由过程200开发的配方总体上提供良好的结果，这些偏差也可能导致大量必须丢弃的不良品，相应地，制造成本也更高。

发明内容

本文描述的系统和方法大体上采用可扩展的软传感器部署框架用于实时监测系统，以实现更敏捷的决策和/或控制/优化所监测的过程。更具体地，本文所述的实施例提供在冻干箱内发生的冻干过程期间小瓶内条件的实时监测。如本文所使用的，术语“小瓶”是指可以容纳材料并且当施加合适的温度和压力条件时允许冻干该材料的任何容器。虽然下面描述的技术是参考药物产品描述的，但应理解，这些技术可以替代地用于其他非药物情景(例如，用于冷冻干燥其他类型的产品以提高保质期)。

实时监测小瓶内条件(例如，温度和从产品中去除的水量)是经由“软感测”实现的，而无需在产品制造过程期间向小瓶内引入任何传感器/探头硬件。因此，可以满足禁止引入此类硬件的监管禁令。相反，基于使用冻干箱内但小瓶外的传感器/探头所测量的温度和压力，对小瓶内条件进行软感测。以多个时间间隔(例如，以固定时间间隔，诸如每分钟等)测量箱温度和箱压力，其中，将每个时间间隔的测量值应用于机械的(基于第一原理的)组合传热和传质平衡模型，以推断/计算这些时间间隔的小瓶内条件。该传热和传质平衡模型还可考虑其他参数，诸如产品/配方的特性(例如，饼阻力)和/或小瓶的特性(例如，传热系数和/或几何特性)。在一些实施例中，该模型还用于预测合适的时间窗口(例如，下一个小时、下两个小时等)内小瓶内条件的未来值。该模型可包括(或源自)在Mass and HeatTransfer in Vial Freeze-Drying of Pharmaceuticals:Role of the Vial,Journal ofPharmaceutical Sciences,Vol.73,No.9,Sep.1984,pp.1224-37[药物小瓶冷冻干燥中的传质和传热：小瓶的作用,药物科学杂志,第73卷,第9期,1984年9月,第1224-37页](Pikal等人)中提出的等式，其全部内容通过引用并入本文。在另一些实施例中，使用了不同的模型。例如，该模型可包括(或源自)在Numerical Solutions of Moving BoundaryTransport Problems in Finite Media by Orthogonal Collocation，Computers&Chemical Engineering,Vol.3,1979,pp.615-21[通过正交配置法求有限介质中移动边界输运问题的数值解,计算机与化学工程,第3卷,1979年,第615-21页](Liapis等人)中提出的等式，其全部内容通过引用并入本文。在又一些实施例中，该模型可包括满小瓶的3D有限元分析(FEA)模型，和/或可将小瓶模型耦合到冻干箱的计算流体动力学(CFD)模型。

当前和预测的小瓶内条件可以显示给用户，和/或可以用于生成自动控制/调整箱温度和/或箱压力的反馈信号。无论箱温度和箱压力是手动控制还是自动控制，这些技术都可以通过考虑箱温度和箱压力的意外偏差来改进传统技术。例如，用户在观察到测量的箱温度的峰值以及接近或高于临界温度的预测小瓶内(产品)温度时可决定手动降低箱温度设置，以避免饼塌陷事件，或者控制算法可以自动实现这种增加。这种实时手动或自动控制在常规技术中是不可能实现的，在常规技术中，使用数学模型(如果有的话)仅仅是为了在冻干过程开始之前形成适当的箱温度和箱压力设置的近似初始估计值(例如，作为图2中阶段202的初始步骤)。因此，本文所述的系统和方法可以减少在冻干过程期间由于温度/压力偏差造成的浪费/成本。此外，实时监测提供的敏捷性/适应性，加上手动或自动反馈/控制，可以减少针对给定产品和小瓶确定最佳“最低失败率”配方的需求，从而减少商业规模的配方开发所需的时间量。例如，可以缩短或完全跳过图2的阶段206。

附图说明

技术人员将理解，本文所述的附图是出于说明目的而包括的，而非限制本披露。附图不一定是按比例绘制，而是将重点放在说明本披露的原理上。应当理解，在一些情况下，所描述的实施方式的不同方面可以被扩大或放大示出，以有助于理解所描述的实施方式。在附图中，贯穿各附图，相似的附图标记通常指代功能相似和/或结构相似的部件。

图1是可用于手动监测和控制冻干过程的示例系统的简化框图。

图2是用于开发商业规模的冻干配方的常规过程的框图。

图3描绘了可在图1的系统中使用的示例冻干箱。

图4是可用于提供冻干过程的自动化闭环控制的示例系统的简化框图。

图5描绘了可呈现给图1的系统的用户或图4的系统的用户的示例用户界面。

图6是促进在冻干箱内发生的冻干过程期间实时监测小瓶内条件的示例方法的流程图。

具体实施方式

以上介绍的以及在下文更详细地讨论的各种构思可以以多种方式中的任一种实施，并且所描述的构思不限于任何特定的实施方式。出于说明目的，提供了实施方式的示例。

图1是可用于实时手动监测和控制冻干过程的示例系统100的简化框图。如本文所使用的，“实时”监测指的是在冻干过程期间监测。因此，根据实施例，实时监测可能几乎是即时的(例如，在数毫秒内反映小瓶内存在的那些条件中的条件)，或者可能存在明显延迟(例如，延迟几秒甚至几分钟)。虽然图1描绘了冻干小瓶内的药物产品的系统100，但应理解，在其他实施例中，系统100可用于在其他情景下冻干其他类型的产品。

系统100包括冻干箱102，该冻干箱被配置为接受小瓶104，并且在关闭时提供箱102的内部与箱102外环境之间的流体密封。箱102包括或耦合到用于改变密封箱102内温度的温度控制设备(例如，加热元件，并且可能还有冷却元件)，以及用于改变密封箱102内压力的压力控制设备(例如，真空泵)。根据一个实施例，下面参考图3更详细地讨论箱102。

示例系统100还包括经由网络110彼此耦合的计算系统106和模型服务器108。系统100进一步包括用户站112，该用户站可经由网络110或另一个合适的网络耦合到计算系统106(和/或模型服务器108)。网络110可以是单个通信网络，或者可以包括一种或多种类型的多个通信网络(例如，一个或多个有线和/或无线局域网(LAN)，和/或一个或多个有线和/或无线广域网(WAN)，例如，如因特网或内部网)。

计算系统106通信地耦合到温度传感器116和压力传感器118。温度传感器116和压力传感器118被配置为分别测量在箱102内但小瓶104外的温度和压力，如下面参考图3进一步讨论的。通常，如下面进一步详细讨论的，计算系统106访问模型服务器108以处理来自传感器116、118的测量结果，并生成反映小瓶104内当前条件(例如，温度和从产品中去除的水量)以及预测的未来条件的实时数据，而用户站112使得现场或远程用户(例如，科学家或工程师)能够查看该实时数据，以便做出过程中的控制决策(例如，经由上文讨论的温度和/或压力控制设备增大或减小箱102内的温度和/或压力)。

计算系统106可以是服务器、台式计算机、膝上型电脑、平板设备或任何其他合适类型的计算设备。在图1所示的示例实施例中，计算系统102包括处理单元120、网络接口122、显示设备124、用户输入设备126和存储器单元128。然而，在一些实施例中，计算系统106包括共址或彼此远离的两个或更多个计算机。在这些分布式实施例中，本文描述的与处理单元120、网络接口122和/或存储器单元128有关的操作可分别在多个处理单元、网络接口和/或存储器单元之间划分。

处理单元120包括一个或多个处理器，该一个或多个处理器中的每一个可以是可编程微处理器，该可编程微处理器执行存储在存储器单元128中的软件指令以执行如本文描述的计算系统106的一些或全部功能。可替代地，处理单元120中的一些处理器可以是其他类型的处理器(例如，专用集成电路(ASIC)、现场可编程门阵列(FPGA)等)，并且如本文所描述的计算系统106的一些功能可以替代地部分或全部地以硬件实施。存储器单元128可以包括含有易失性和/或非易失性存储器的一个或多个物理存储器设备或单元。可以使用任何合适的一种或多种存储器类型，如只读存储器(ROM)、固态驱动器(SSD)、硬盘驱动器(HDD)等。

网络接口122可以包括被配置为使用一种或多种通信协议经由网络110进行通信的任何合适的硬件(例如，前端发射器和接收器硬件)、固件和/或软件。例如，网络接口122可以是或者包括以太网接口。

显示设备124可以使用任何合适的显示技术(例如，LED、OLED、LCD等)来向用户呈现信息，并且用户输入设备126可以是键盘或其他合适的输入设备。在一些实施例中，显示设备124和用户输入设备126集成在单个设备(例如，触摸屏显示器)内。通常，显示设备124和用户输入设备126可以共同使得用户能够与计算系统106提供的图形用户界面(GUI)进行交互，例如，用于如手动监测箱102内发生的冻干过程的目的。然而，在一些实施例中，计算系统106不包括显示设备124和/或用户输入设备126(例如，一些实施例中，推断/预测值或基于这些值生成的GUI仅被发送到诸如用户站112的远程设备)。

存储器单元128存储一个或多个软件应用程序(包括冻干监测应用程序130)的指令。当由处理单元120执行时，冻干监测应用程序130通常被配置为与传感器116、118和模型服务器108通信，以基于箱102内的当前温度和压力值推断和预测小瓶(例如，小瓶104)内条件(例如，温度和从产品中去除的水量)。为此，应用程序130包括测量单元140、预测单元142和GUI单元144。应当理解，应用程序130的各个单元可以分布在不同的软件应用程序中，和/或任何一个此类单元的功能可以在不同的应用软件程序之间划分。

当由处理单元120执行时，测量单元140优选地以固定时间间隔(例如，每分钟或每五分钟等)从传感器116、118获得温度和压力测量结果。预测单元142通过使计算系统106经由网络接口122和网络110向模型服务器108传输数据，实时地向模型服务器108提供每个时间间隔的测量结果/值。然后，模型服务器108将这些测量结果/值作为输入应用到存储在模型服务器的存储器单元(图1中未示出)中的传热和传质平衡模型146。传热和传质平衡模型146是机械/第一原理模型，其将小瓶(例如，小瓶104)内的条件与小瓶外(例如，箱102内但小瓶104外)的条件相关联。下面讨论可构成传热和传质平衡模型146中的一些或全部的一组示例等式。

模型服务器108可执行(或以其他方式提供)传热和传质平衡模型146，并且(例如，作为网络服务模型的一部分)与计算系统106交换数据。然而，在其他实施例中，系统100不包括服务器108，并且计算系统106在本地存储传热和传质平衡模型128(例如，在存储器单元128中)，并且在本地执行传热和传质平衡模型146(例如，当执行预测单元142的指令时由处理单元120执行)。

对于每个时间间隔，模型服务器108使用模型146计算小瓶104内条件(例如，温度和从产品中去除的水量)的值，并经由网络110将计算出的值返回给预测单元142。应用程序130将这些值存储在存储器单元128(或另一合适的存储器)中，GUI单元144安排以合适的格式向用户呈现所存储的值。例如，GUI单元144可生成显示小瓶104内条件的过去值、当前值和预测/未来值的曲线图(诸如下面参考图5讨论的曲线图)，并使得显示设备124显示该曲线图。可替代地或附加地，GUI单元144可以使显示设备124以表格格式或其他合适的格式显示过去值、当前值和未来值。

在一些实施例中，GUI单元144替代地或也与用户站112(以及可能的一个或多个其他类似站)通信，以使得用户站112(和任何其他此类站)显示GUI。用户站112可以是台式计算机、膝上型电脑、平板设备、智能手机或任何其他合适类型的计算设备，并且可以包括或耦合到显示设备(例如，类似于设备124)和用户输入设备(例如，类似于设备126)。以这种方式，可以向一个或多个现场和/或远程用户提供实时监测。

应当理解，可以使用其他配置和/或部件来代替图1所示的配置和/或部件。例如，不同的计算设备或系统(图1中未示出)可以将由传感器116、118提供的测量结果传输到模型服务器108，一个或多个附加计算设备或系统可以充当计算系统106与训练服务器108之间的中介，如本文所述的计算系统106的一些功能可以替代地由模型服务器108和/或另一远程服务器远程地执行，等等。

图3描绘了在图1的系统100中使用的冻干箱102的示例实施例。如图3所示，小瓶104至少在冻干期间的某个点包括冷冻产品层300、饼层302和气体层304。图3中向上指的箭头表示当冻干发生时蒸汽从冷冻产品层300流过饼层302。示例箱102包括冻干机搁板306和冻干机壁(或门)308，小瓶104放置在冻干机搁板上，冻干机壁(或门)可以基本垂直于搁板306并与小瓶104间隔开。搁板306包括或热耦合到一个或多个加热元件(图3中未示出)，并通过热传导(其中小瓶104与搁板306直接接触)以及热对流(其中气隙将小瓶104的底部与搁板306隔开)来加热小瓶104。壁308为小瓶104提供辐射热。壁308可以热耦合(例如附接)到搁板306，和/或可以形成围绕小瓶104的部分或全部周长延伸的圆柱体。例如，搁板306和壁308可以是单个圆柱形容器(例如，具有图3中未示出的可拆卸顶部)的部分。应当理解，在其他实施例中，系统100中使用的箱102可以不同于图3中所示的箱。

传热和传质平衡模型146建立了(例如，经由图3所示的热传导、热对流和辐射热)输入到小瓶104的热能以及小瓶104内升华所消耗的热能的模型。更准确地说，模型146可以将输入热能设置为等于消耗的热能。为了更准确地建立冻干过程的模型，模型146可以考虑箱102和/或小瓶104的一个或多个特性，和/或小瓶104内产品/配方的一个或多个特性。

现在将描述可以构成模型146的至少一部分的等式的示例集，应理解，在其他实施例中，模型146可在一个或多个方面与以下内容不同(例如，通过合并合适的常数/系数、使用更多或更少的项来考虑更多或更少的物理现象等等)。在一些替代实施例中，例如，模型146可以包括(或源自)在Numerical Solutions of Moving Boundary TransportProblems in Finite Media by Orthogonal Collocation，Computers&ChemicalEngineering，Vol.3，1979，pp.615-21[通过正交配置法求有限介质中移动边界输运问题的数值解，计算机与化学工程，第3卷，1979年，第615-21页](Liapis等人)中提出的等式，或可以包括满小瓶的3D FEA模型(和/或将小瓶模型耦合到冻干箱102的CFD模型)等。

在这个特定实施例中，模型146考虑了小瓶104的传热系数(作为箱102内压力的函数)、小瓶104的几何形状(即，比表面积)、以及干燥产品的饼阻力(作为饼高度的函数)。模型146将输入热能设置为等于经由升华消耗的热能：

热

模型146还应用常微分方程求解已升华的水的质量变化(质量

在等式(2)中，ΔH

模型146将等式(1)和等式(2)中的量热

其中，

在等式(4)中，ht

模型146将等式(1)中的量热

/>

其中，面积

其中，R

模型146对等式(5)中的升华表面压力求解如下：

其中，C

其中，h

其中，模型146基于先前时间间隔的质量和使用等式(2)确定的质量变化计算质量

使用这些或其他合适的等式，服务器108(或计算系统106)可以使用由温度传感器116测量的当前箱温度(T

在一些实施例中，服务器108(或计算系统106)实施“编排器(orchestrator)”算法，该算法将中间数据存储在存储器(例如，存储器单元128或服务器108的类似存储器单元)中，并运行模型146。编排器算法可以保持跟踪(i)先前时间间隔(例如，先前五分钟的时间间隔)的小瓶温度和去除的水的分数的最终值，或(ii)自初次干燥开始以来测量的搁板和温度值的完整时间历史。

在一些实施例中，计算系统106可以通过闭环控制系统中的反馈，使用小瓶104内的推断和/或预测条件(例如，温度和从产品中去除的水量)来控制箱102内的温度和/或压力。图4描绘了一种这样的系统400。在图4中，使用相同的附图标记来指示图1的对应部件。如图4所示，在系统400中，应用程序130不仅用于实时监测，而且还用于实时控制，因此包括控制单元402。

控制单元402被配置为基于由传热和传质平衡模型146推断和/或预测的条件向一个或多个控制器404生成反馈信号。例如，(多个)控制器404可以包括温度控制器和压力控制器，该温度控制器耦合到搁板306的一个或多个加热元件，该压力控制器耦合到箱102的真空泵。(多个)控制单元404可以包括例如由一个或多个处理器执行的软件指令、和/或适当的固件和/或硬件。控制单元402可以实施任何合适的算法来控制箱102内的温度和压力，从而减小失败/不良品(例如，饼塌陷)的可能性。仅仅作为一个示例，控制单元402可以通过使用固定未来时间窗口(例如，接下来的半小时或接下来的两小时等)的预测小瓶内温度和预测的从产品中去除的水量作为闭环架构中的输入来实施模型预测控制(MPC)技术，并且(多个)控制器可以实现比例积分微分(PID)架构。

图5描绘了可呈现给图1的系统100的用户或图4的系统400的用户的示例用户界面500。例如，用户界面500可以由GUI单元144填充和/或生成，并且可以由显示设备124和/或用户站112的类似显示设备显示。

用户界面500包括随时间变化的温度曲线图，其中，迹线502的数据点表示箱102内的测量温度(例如，每五分钟或以其他合适的时间间隔测量一次的T

图5反映了当冻干过程已完成时的用户界面500(即，其中所示的所有数据都是历史数据)。然而，应当理解，自从冻干过程开始、一直持续到冻干过程结束，所描绘的曲线图可能已随着每个时间间隔(例如，每五分钟)动态地生成/更新。此外，当GUI单元144生成/更新用户界面500时，迹线504a和504b可以沿着时间轴比迹线502延伸得更远，其中，迹线504a和504b的附加数据点(相对于迹线502的数据点)反映了使用模型146计算的箱温度的预测未来值。

在一些实施例中，GUI单元144类似地生成/更新推断和预测的从小瓶104内产品中去除的水量(例如，分数)的迹线(例如，在图5中曲线图的右侧使用另一个刻度，或者在单独的曲线图中)，和/或更新箱102内测量压力的迹线。

图6是促进在冻干箱(例如，箱102)内发生的冻干过程期间实时监测小瓶(例如，小瓶104)内条件的示例方法600的流程图。方法600可以由诸如图1的系统100或图4的系统400(例如，由执行冻干监测应用程序130的指令的处理单元120)来实施。在一些实施例中，框602和604由测量单元140执行，框606由预测单元142执行，以及框608和/或框610分别由GUI单元144和/或控制单元402执行。

在框602处，使用温度传感器(例如，传感器116)确定冻干箱内但小瓶外温度的当前值。例如，该温度可以是冻干搁板(例如，搁板306)的测量温度，诸如等式(3)的T

在框604处，使用压力传感器(例如，传感器118)确定冻干箱内但小瓶外压力的当前值。例如，该压力可以是等式(4)和(5)的P

对于多个时间间隔中的每个时间间隔，框602和604都可以重复一次。这些时间间隔可以是固定的/周期性的时间间隔，诸如每分钟、每两分钟、每五分钟、每10分钟一次或某个其他合适的时间段。

对于每个给定的时间间隔，在框602和604处确定当前温度和压力值之后，在框606处确定小瓶内一个或多个条件的当前值。小瓶内条件可以包括产品温度(例如，等式(3)和(8)中的T

框606包括将在框602和604处确定的当前温度和压力值作为输入应用到传热和传质平衡模型(例如，模型146)，并求出(多个)小瓶内条件，其至少包括小瓶内温度(例如，T

根据实施例，对于每个给定时间间隔，方法600还包括框608和/或框610。在框608中，使得显示设备(例如，显示设备124或用户站112的类似设备)显示在框606处确定的(多个)小瓶内条件的(多个)当前值。例如，GUI单元144可以通过填充或生成显示给用户的用户界面(例如，用户界面500，并且可能还包括经由升华从产品中去除的当前水量和预测水量(例如，分数)等)来执行框608。更一般地，框608可以包括为实时平台提供有效的监测和/或故障排除工具，以帮助用户做出与冻干过程相关的关键决策。在框610中，基于在框606中确定的(多个)小瓶内条件的(多个)当前值来控制冻干箱内的温度和/或压力。例如，控制单元402可通过基于(多个)小瓶内条件的(多个)当前值生成一个或多个反馈信号，并通过使计算系统106将(多个)反馈信号发送到控制器404来执行框610。

在一些实施例中，方法600包括图6中未示出的一个或多个附加框。例如，方法600可以包括附加框，其中，在多个时间间隔中的每个时间间隔之后，预测(多个)小瓶内条件的一个或多个未来值(对应于一个或多个未来时间间隔)。在此类实施例中，框608可进一步包括使得显示设备显示(多个)未来值，和/或框610可进一步包括使用该(多个)未来值来控制箱内的温度和/或压力。

现在将解决与本披露有关的其他考虑。

本文所述的一些图展示了具有一个或多个功能部件的示例框图。将理解的是，这种框图是出于说明的目的，并且所描述和示出的设备可以比所展示的具有额外的、更少的、或替代的部件。此外，在各种实施例中，部件(以及由相应部件提供的功能)可以与任何合适部件相关联或以其他方式集成为其一部分。

本披露的实施例涉及非暂态计算机可读存储介质，在该非暂态计算机可读存储介质上具有用于执行各种计算机实施操作的计算机代码。术语“计算机可读存储介质”在本文中用于包括能够存储或编码用于执行本文所述的操作、方法和技术的一系列指令或计算机代码的任何介质。介质和计算机代码可以是为了本披露的实施例的目的而特别设计和构造的介质和计算机代码，或者该介质和计算机代码可以是计算机软件领域的技术人员公知和可获得的类型。计算机可读存储介质的示例包括但不限于：磁性介质，如硬盘、软盘、和磁带；光学介质，如CD-ROM和全息装置；磁光介质，如光盘；以及被特别配置成存储和执行程序代码的硬件设备，如ASIC、可编程逻辑设备(“PLD”)以及ROM和RAM设备。

计算机代码的示例包括如由编译器产生的机器代码、以及包含由计算机使用解释器或编译器执行的较高级代码的文件。例如，可以使用Java、C++、或其他面向对象的程序设计语言和开发工具来实施本披露的实施例。计算机代码的附加示例包括加密代码和压缩代码。此外，本披露的实施例可以作为计算机程序产品下载，该计算机程序产品可以经由传输通道从远程计算机(例如，服务器计算机)传送到请求计算机(例如，客户端计算机或不同的服务器计算机)。本披露的另一个实施例可以用硬接线电路系统代替机器可执行软件指令或与机器可执行软件指令组合来实施。

如本文所使用的，除非上下文另有明确指明，否则单数术语“一个(a)”、“一种(an)”和“该(the)”可以包括复数个引用物。

如本文所使用的，术语“大约”、“基本上”、“基本”和“约”用于描述并且解释小的变化。当与事件或情况相结合使用时，这些术语可以指代事件或情况恰好发生的情形以及事件或情况近似发生的情形。例如，当结合数值使用时，这些术语可以指代该数值小于或等于±10％，如小于或等于±5％，小于或等于±4％、小于或等于±3％、小于或等于±2％、小于或等于±1％、小于或等于±0.5％、小于或等于±0.1％、或小于或等于±0.05％的变化范围。例如，如果值之间的差小于或等于值的平均值的±10％，如小于或等于±5％、小于或等于±4％、小于或等于±3％、小于或等于±2％、小于或等于±1％、小于或等于±0.5％、小于或等于±0.1％、或小于或等于±0.05％，则可以认为两个数值“基本上”相同。

另外，数量、比率、以及其他数值在本文有时以范围格式呈现。应当理解，这种范围格式是为了方便和简洁而使用，并且应灵活地理解为包括明确指定为范围极限的数值，但也包括涵盖在该范围内的所有单独数值和子范围，就好像每个数值或子范围明确指定了一样。

虽然已经参考本披露的具体实施例描述和展示了本披露，但这些描述和图示并不限制本披露。本领域技术人员应当理解，在不脱离由所附权利要求限定的本披露的真实精神和范围的情况下，可以进行各种改变并且可以替换等同物。这些图示不一定是按比例绘制的。由于制造过程、容差和/或其他原因，本披露中的艺术再现与实际装置之间可能存在差异。可以存在未具体展示的本披露的其他实施例。说明书(除了权利要求书之外)和附图应被视为说明性的而非限制性的。可以进行修改以使特定情况、材料、物质组成、技术、或过程适应本披露的目的、精神和范围。所有这些修改旨在落入所附权利要求的范围内。虽然已经参考按特定顺序执行的特定操作描述了本文披露的技术，但应理解，这些操作可以在不脱离本披露的教导的情况下组合、细分、或重新排序以形成等同的技术。因此，除非本文有具体指示，否则操作的顺序和分组并不是对本披露的限制。