一种苏沃雷生中间体的制备方法与应用

技术领域

本发明涉及化工合成技术领域，具体涉及一种苏沃雷生中间体的制备方法与应用。

背景技术

苏沃雷生，化学名称为：[(7R)-4-(5-氯-1,3-苯并恶唑-2-基)-7-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基][5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基]甲酮，结构式如下：

苏沃雷生最早由默沙东(Merck Sharp Dohme，MSD)研发，是首个食欲素受体拮抗剂，通过食欲素受体的拮抗机制(通过阻断促醒的食欲素A和B与其受体OX1R和OX2R的结合，抑制食欲素信号系统)，可以有效抑制人体觉醒，促进和保持睡眠，因此应用在临床治疗失眠时具有活性，适用于难以入睡和/或维持睡眠为特征的失眠症状。

US7951797最早公开了一种苏沃雷生的制备方法，合成路线如下：

该合成路线所需原料易得，反应历程均为经典的有机反应，但缺点是需要使用手性HPLC分离处理手段，该处理过程存在多步的氨基保护与脱保护处理，操作工序多且收率较低，同时作为起始物料的丁烯酮为剧毒品，不适合工业化生产。

US9108959公开了另一种苏沃雷生的制备方法，合成路线如下：

该合成路线先采用传统手性拆分工艺制备关键手性中间体，可避免较繁琐的步骤工序，但该合成路线中手性拆分工艺的拆分收率和最终产品ee值都较低，需要进一步纯化，导致最终产品的总收率只有约19％。另外该合成路线同样采用了毒性较大的原料硫光气和丁烯酮，限制性极大。虽然CN 113929673A在该技术基础上用乙基黄原酸钾代替硫光气，但仍需要使用剧毒品丁烯酮，同时在工艺上该方案虽然采用连续流反应器以提高反应安全性，但该设备价格昂贵，同样无法提升整个合成路线的性价比。

对于苏沃雷生的关键手性中间体，US9108959公开了另一种采用手性钌催化剂制备关键手性中间体的方法，合成路线如下：

但该合成路线所用钌催化剂价格昂贵，且需要关注API有效物质中的重金属残留。

US9441254公开了苏沃雷生的另外一种制备方法，合成路线如下：

该合成路线以转氨酶CDX-017催化胺化并串联分子内关环反应构建手性七元二氮杂环，ee值高达99％。但是分子内胺化关环反应副产物较多，导致该步骤收率偏低，另外同样使用了剧毒品丁烯酮。同时原料转氨酶CDX-017尚未商业化，且合成过程中使用的强碱LiHMDS对水和空气敏感，限制程度高。

综上所述，现有的苏沃雷生合成路线中需要使用手性HPLC分离和手性拆分剂，或者是使用手性钌催化剂和生物酶制剂来进行手性催化，工艺性价比低。而且，现有合成路线基本使用了剧毒品丁烯酮，而且无法高效地解决安全性问题，因此难以实现商业化的大批量规模生产，生产限制性高。

发明内容

基于现有技术存在的缺陷，本发明的目的在于提供了一种苏沃雷生中间体的制备方法，该方法以常规物料为起点直接合成，无需使用剧毒品丁烯酮，合成路线简单且不依靠复杂设备；所述制备方法合成的苏沃雷生中间体纯度和收率均较高，通过该化合物引入手性中心制备苏沃雷生可同时避免使用手性拆分剂或者手性HPLC的分离，以及避免使用过渡金属和生物酶进行手性催化，生产效率高，适用于工业化规模生产。

为了达到上述目的，本发明采取的技术方案为：

一种苏沃雷生中间体的制备方法，包括以下步骤：

(1)将式I化合物与2-氨基乙醇进行一段反应，得式II化合物；

(2)式II化合物经过二段反应，得式III化合物；

(3)将式III化合物与式IV化合物进行三段反应，得式V化合物；

(4)式V化合物经过四段反应，得式VI化合物，即为苏沃雷生中间体；所述式I化合物～式VI化合物化学结构式如下：

其中，所述-O-P

P

-O-P

所述X包括卤素、甲氧基、乙氧基中的至少一种；Y包括卤素。

优选地，所述-O-P

优选地，所述P

优选地，所述-O-P

本发明所述苏沃雷生中间体(即式VI化合物)的合成路线如下：

本发明所述方法制备的苏沃雷生中间体可以直接和如下式VII化合物直接发生缩合反应得到苏沃雷生，而通过该工艺制备苏沃雷生相比于现有技术可以在制备阶段避免使用剧毒品原料尤其是常用的丁烯酮，通过式IV化合物引入手性中心(该化合物可以直接由常规物料(R)-3-氨基丁醇作为起始物料合成得到)，避免使用手性拆分剂或者手性HPLC的分离，以及避免使用过渡金属和生物酶进行手性催化，无需使用昂贵的连续流反应器，反应操作简单，物料成本低廉，产品容易分离纯化，收率高，ee值高，适用于工业化规模生产。

优选地，所述一段反应为取代反应，所述取代反应在溶剂中经催化剂催化进行，所述溶剂为四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、环己烷、正己烷中的至少一种，所述催化剂为乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸中的至少一种。

更优选地，所述X为甲氧基、乙氧基中的至少一种时，，所述催化剂为酸催化剂，所述酸催化剂为乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸中的至少一种；所述X为卤素时，所述催化剂为碱性催化剂，所述碱性催化剂为三乙胺、1,8二氮杂双环(5.4.0)十一碳7烯、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、N-甲基吗啉、哌啶、吡啶、N-甲基哌嗪、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸铯、磷酸钠中的至少一种。

更优选地，所述溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、环己烷中的至少一种，所述酸催化剂为乙酸、三氟乙酸、磷酸中的至少一种，所述碱性催化剂为三乙胺、1,8二氮杂双环(5.4.0)十一碳7烯、N,N-二异丙基乙胺、碳酸氢钠中的至少一种。。

优选地，所述二段反应为取代反应，所述取代反应在溶剂中经式II化合物与反应试剂A在碱性催化剂作用下反应进行，所述溶剂为二氯甲烷、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙酮中的至少一种，所述碱性试剂为三乙胺、1,8二氮杂双环(5.4.0)十一碳7烯(DBU)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉、哌啶、吡啶、N-甲基哌嗪、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸铯、磷酸钠中的至少一种，所述反应试剂A为三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯中的至少一种。

通过上述卤代剂或羟基保护剂可使式II化合物中的羟基受到保护，在后续反应中不被反应或去除。

优选地，所述三段反应为烷基化反应，所述烷基化反应在溶剂中经式III化合物与式IV化合物反应进行，所述溶剂为二氯甲烷、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮中的至少一种。

更优选地，所述溶剂为二氯甲烷、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯中的至少一种。

更优选地，所述溶剂中还含有催化剂，所述催化剂为三乙胺、1,8二氮杂双环(5.4.0)十一碳7烯(DBU)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉、哌啶、吡啶、N-甲基哌嗪、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸铯、磷酸钠、碳酸氢铵中的至少一种。

优选地，所述四段反应的步骤为：式V化合物先与反应试剂B在溶剂中进行氨基保护基团去除反应，所得中间产物溶解于碱性的有机溶剂中并发生缩合反应，最后在成盐溶剂中与浓盐酸反应得式VI化合物；所述反应试剂B为盐酸、三氟乙酸、甲酸、氢溴酸、肼、Pd(OH)

更优选地，所述氨基保护基团去除反应进行时所用溶剂为二氯甲烷、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙酮、C

需要说明的是，当反应试剂B本身为氢源时，氨基保护基团去除反应可以不需要引入额外氢源，而当反应试剂B为金属试剂，例如Pd(OH)

更优选地，所述碱性的有机溶剂包括碱和有机溶剂，所述有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙酮、C

更优选地，所述成盐溶剂为二甲基乙酰胺与甲苯的混合物、二甲基乙酰胺与丙酮的混合物、二甲基乙酰胺、丙酮与水的混合物、N,N-二甲基甲酰胺与甲苯的混合物、N,N-二甲基甲酰胺与丙酮的混合物、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮与水的混合物中的至少一种。

本发明的另一目的在于提供所述苏沃雷生中间体的制备方法在制备苏沃雷生中的应用。

本发明的再一目的在于提供一种苏沃雷生的制备方法，包括以下步骤：

将本发明所述苏沃雷生中间体与式VII化合物经过缩合反应得到苏沃雷生。

优选地，所述缩合反应在溶剂中与氯化试剂在催化剂作用下进行，所述溶剂包括二氯甲烷、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙酮中的至少一种。

本发明所述苏沃雷生中间体的制备方法所制备得到的苏沃雷生中间体纯度高，可以直接在溶剂条件下与式VII化合物如下合成路线直接发生缩合反应生成苏沃雷生，无需采用特殊设备，应用前景好。

本发明的有益效果在于，本发明提供了一种苏沃雷生中间体的制备方法，该方法以常规物料为起点直接合成，无需使用剧毒品丁烯酮，合成路线简单且不依靠复杂设备；所述制备方法合成的苏沃雷生中间体纯度和收率均较高，通过该化合物引入手性中心制备苏沃雷生可同时避免使用手性拆分剂或者手性HPLC的分离，以及避免使用过渡金属和生物酶进行手性催化，生产效率高，所得苏沃雷生中间体可直接应用在苏沃雷生的制备当中，适用于工业化规模生产。

附图说明

图1为本发明实施例1所制备的苏沃雷生中间体的核磁图谱；

图2为本发明实施例1所制备的苏沃雷生中间体的对映异构体含量检测图谱；

图3为本发明实施例1所制备的苏沃雷生中间体的液相色谱图；

图4为本发明实用例1所制备的苏沃雷生的核磁图谱；

图5为本发明实用例1所制备的苏沃雷生的对映异构体含量检测图谱；

图6为本发明实用例1所制备的苏沃雷生的液相色谱图。

具体实施方式

为了更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例及对比例对本发明作进一步说明，其目的在于详细地理解本发明的内容，而不是对本发明的限制。本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明的保护范围。本发明实施、对比例所设计的实验试剂、原料及仪器，除非特别说明，均为常用的普通试剂、原料及仪器。

同时，需要说明的是，由于实际生产效率和方便程度的需要，各实施例中所述制备方法每一步实际存在着多个平行批次，各平行批次的制备条件和制备结果几乎相同，为了保障生产和加快生产效率，各平行批次的产物会进行混用或平配，例如本发明展示的实施例1所述步骤(2)所用的制备原料并非只来源于具体一个步骤(1)反应容器所得产物，而是根据实际需要在多个平行批次所得产物进行合理分配，如步骤(3)所得[2-[(5-氯-苯并恶唑-2-基)(R-3-苄氧羰基)氨基]丁基]-氯乙烷质量为37.06g，为了生产需要和方便生产中配料摩尔配比计算，会在平行批次中调取相似纯度和收率的类似产品相混合至43.63g并应用在步骤(4)反应中，但对于步骤(1)记载的产物纯度和收率，各平行批次的结果几乎相同，因此不再重复列举雷同数据，仅以其中一个平行批次的结果表示。本领域技术人员应当知悉，在每一步骤相对独立，且各平行批次生产情况接近的情况下，这样的处理方式并不影响对所述制备方法制备品质和制备效率的判断。

实施例1

本发明所述苏沃雷生中间体的制备方法的一种实施例，包括以下步骤：

(1)在室温下在500mL反应瓶中将式I化合物5-氯-2-乙氧基-苯并恶唑19.76g与2-氨基乙醇7.20g在200mL环己烷中混合，加入0.8g乙酸，加热回流搅拌反应14h进行取代反应，冷却，降温至20℃，过滤，所得滤饼用环己烷洗涤并干燥得式II化合物2-[(5-氯-1,3-苯并恶唑-2-基)氨基]乙醇19.35g，经检测产物纯度为99.2％，收率为91％；

(2)室温下在500mL反应瓶中将式II化合物2-[(5-氯-1,3-苯并恶唑-2-基)氨基]乙醇21.26g、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)18.50g和PCl

(3)室温下在1L反应瓶中将式III化合物5-氯-N-(2-氯乙基)-1,3-苯并恶唑-2-氨基23.11g与式IV化合物(3R)-3-[(2-甲基丙胺-2-基)苄氧羰基氨基)丁基-甲磺酸酯45.20g加入至300mL四氢呋喃中，随后加入碳酸氢铵26.5g并加热至70℃搅拌8h进行烷基化反应，降温至室温，加入200mL水，分离有机相并将所得油状物在55℃减压浓缩，得式V化合物[2-[(5-氯-苯并恶唑-2-基)(R-3-苄氧羰基)氨基]丁基]-氯乙烷37.06g，收率85％，纯度96％；

(4)室温下在1L反应瓶中将式V化合物[2-[(5-氯-苯并恶唑-2-基)(R-3-苄氧羰基)氨基]丁基]-氯乙烷43.63g在500mL异丙醇中与1.50g的10wt％Pd/C混合，随后在混合液中通入氢气并搅拌反应6h，过滤，所得滤液在45℃减压浓缩后，加入500mL乙酸乙酯和23.8g碳酸氢钠，加热至50℃搅拌反应10h，降温至室温，随后加入200mL水，分离有机相并在45℃减压浓缩，所得油状物加入100mL N,N-二甲基乙酰胺、250mL丙酮和10g水，混合均匀并降温至0℃，滴加102.6g浓盐酸后，继续搅拌2h，过滤，所得滤饼经洗涤干燥后，得白色固体状的式VI化合物5-氯-2-((R)-5-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)苯并恶唑盐酸盐23.55g，即为苏沃雷生中间体；收率78％，纯度＞99.8％，ee值＞99.5％，

所述式I化合物～式VI化合物化学结构式如下：

实施例2

本发明所述苏沃雷生中间体的制备方法的一种实施例，所述实施例制备的苏沃雷生中间体的检测数据同实施例1，与实施例1的差别仅在于，所述步骤(1)为：在室温下在500mL反应瓶中将式I化合物2,5-二氯苯并恶唑18.80g与2-氨基乙醇7.60g在200mL乙腈中混合，加入15.60g三乙胺，搅拌反应6h进行取代反应，加入200mL水，过滤，所得滤饼用水洗涤并干燥得式II化合物2-[(5-氯-1,3-苯并恶唑-2-基)氨基]乙醇18.92g，经检测产物纯度为98.8％，收率为89％。所述式I化合物结构如下：

实施例3

本发明所述苏沃雷生中间体的制备方法的一种实施例，所述实施例制备的苏沃雷生中间体的检测数据与实施例1近乎相同，包括以下步骤：

(1)同实施例1步骤(1)；

(2)室温下在500mL反应瓶中将式II化合物2-[(5-氯-1,3-苯并恶唑-2-基)氨基]乙醇21.26g、三乙胺15.25g和对甲苯磺酰氯22.80g在200mL二甲苯中混合并在10℃下取代反应6h，随后加入100mL水，分离有机相并将所得油状物在45℃减压浓缩，得式III化合物2-[(5-氯-1,3-苯并恶唑-2-基)氨基]乙醇-4-甲基苯磺酸酯31.54g，收率86％，纯度95％；

(3)室温下在1L反应瓶中将式III化合物2-[(5-氯-1,3-苯并恶唑-2-基)氨基]乙醇-4-甲基苯磺酸酯36.68g与式IV化合物(3R)-3-[(2-甲基丙胺-2-基)叔丁氧基羰基氨基)丁基-4-甲基苯磺酸酯41.16g加入至400mL甲苯中，随后加入三乙胺14.25g并加热至80℃搅拌6h进行烷基化反应，降温至室温，加入200mL水，分离有机相并将所得油状物在55℃减压浓缩，得式V化合物[2-[(5-氯-苯并恶唑-2-基)(R-3-叔丁氧基羰基)氨基]丁基]-4-甲基苯磺酸乙酯48.42g，收率90％，纯度96％；

所述式IV化合物(3R)-3-[(2-甲基丙胺-2-基)叔丁氧基羰基氨基)丁基-4-甲基苯磺酸酯的制备方法为：室温下在500mL反应瓶中将(R)-3-氨基丁醇17.83g、三乙胺24.25g和二碳酸二叔丁酯52.32g加入至200mL二氯甲烷中，搅拌反应4h，随后加入100mL水，分离有机相至另一反应瓶中，加入三乙胺24.25g和对甲苯磺酰氯45.80g，降温至10℃搅拌反应6h，加入100mL水，分离有机相并在45℃减压浓缩，即得式IV化合物(3R)-3-[(2-甲基丙胺-2-基)叔丁氧基羰基氨基)丁基-4-甲基苯磺酸酯60.44g，纯度98.9％，收率88％；

(4)室温下在1L反应瓶中将式V化合物[2-[(5-氯-苯并恶唑-2-基)(R-3-叔丁氧基羰基)氨基]丁基]-4-甲基苯磺酸乙酯43.63g在500mL甲苯中与100mL的浓盐酸混合并搅拌反应6h，加入200mL水，分离有机相后在有机相加入15.68g三乙胺，加热至80℃搅拌反应10h，降温至室温，随后加入200mL水，分离有机相并在55℃减压浓缩，所得油状物加入150mLN,N-二甲基乙酰胺和400mL甲苯，混合均匀并降温至10℃，滴加102.6g浓盐酸后，继续搅拌2h，过滤，所得滤饼经洗涤干燥后，得白色固体状的式VI化合物5-氯-2-((R)-5-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)苯并恶唑盐酸盐22.65g，即为苏沃雷生中间体；收率75％，纯度＞99.8％，ee值＞99.5％。

所述式I化合物～式VI化合物化学结构式如下：

实施例4

本发明所述苏沃雷生中间体的制备方法的一种实施例，所述实施例制备的苏沃雷生中间体的检测数据与实施例1近乎相同，包括以下步骤：

(1)同实施例1步骤(1)；

(2)室温下在500mL反应瓶中将式II化合物2-[(5-氯-1,3-苯并恶唑-2-基)氨基]乙醇21.26g、1,8二氮杂双环(5.4.0)十一碳7烯22.50g和甲磺酰氯13.68g在200mL甲苯中混合并在0℃下取代反应4h，随后加入100mL水，分离有机相并将所得油状物在60℃减压浓缩，得式III化合物2-[(5-氯-1,3-苯并恶唑-2-基)氨基]乙醇-甲磺酸酯25.87g，收率89％，纯度96％；

(3)室温下在1L反应瓶中将式III化合物2-[(5-氯-1,3-苯并恶唑-2-基)氨基]乙醇-甲磺酸酯29.07g与式IV化合物(3R)-3-[(2-甲基丙胺-2-基)叔丁氧基羰基氨基)丁基-4-甲基苯磺酸酯40.16g加入至300mL二氯甲烷中，，随后加入N,N-二异丙基乙胺16.80g并加热至50℃搅拌4h进行烷基化反应，降温至室温，加入200mL水，分离有机相并将所得油状物在55℃减压浓缩，得式V化合物[2-[(5-氯-苯并恶唑-2-基)(R-3-叔丁氧基羰基)氨基]丁基]-甲磺酸乙酯42.50g，收率92％，纯度97％；

(4)室温下在1L反应瓶中将式V化合物[2-[(5-氯-苯并恶唑-2-基)(R-3-叔丁氧基羰基)氨基]丁基]-甲磺酸乙酯46.20g在500mL乙酸乙酯中与22.80g三氟乙酸混合并加热至40℃搅拌反应6h，加入200mL水，分离有机相后在有机相加入20.80g N,N-二异丙基乙胺，加热至60℃搅拌反应10h，降温至室温，随后加入200mL水，分离有机相并在55℃减压浓缩，所得油状物加入100mL的N,N-二甲基甲酰胺和200mL丙酮，混合均匀并降温至10℃，滴加102.6g浓盐酸后，继续搅拌2h，过滤，所得滤饼经洗涤干燥后，得白色固体状的式VI化合物5-氯-2-((R)-5-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)苯并恶唑盐酸盐25.06g，即为苏沃雷生中间体；收率83％，纯度＞99.8％，ee值＞99.5％。

所述式I化合物～式VI化合物化学结构式如下：

实施例5

本发明所述苏沃雷生中间体的制备方法的一种实施例，所述实施例制备的苏沃雷生中间体的检测数据与实施例3近乎相同，与实施例3的差别仅在于，所述步骤(3)为：

(3)室温下在1L反应瓶中将式III化合物2-[(5-氯-1,3-苯并恶唑-2-基)氨基]乙醇-4-甲基苯磺酸酯36.68g与式IV化合物(3R)-3-[(2-甲基丙胺-2-基)叔丁氧基羰基氨基)丁基-甲磺酸酯40.16g加入至400mL二甲苯中，随后加入1,8二氮杂双环(5.4.0)十一碳7烯20.50g并加热至80℃搅拌6h进行烷基化反应，降温至室温，加入200mL水，分离有机相并将所得油状物在55℃减压浓缩，得式V化合物[2-[(5-氯-苯并恶唑-2-基)(R-3-叔丁氧基羰基)氨基]丁基]-4-甲基苯磺酸乙酯46.27g，收率86％，纯度96％；

所得式VI化合物5-氯-2-((R)-5-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)苯并恶唑盐酸盐22.63g，即为苏沃雷生中间体；收率74.8％，纯度＞99.8％，ee值＞99.5％。

所述式III化合物和式IV化合物化学结构式如下：

实施例6

本发明所述苏沃雷生中间体的制备方法的一种实施例，所述实施例制备的苏沃雷生中间体的检测数据与实施例3近乎相同，包括以下步骤：

(1)同实施例3步骤(1)；

(2)同实施例3步骤(2)；

(3)室温下在1L反应瓶中将式III化合物2-[(5-氯-1,3-苯并恶唑-2-基)氨基]乙醇-4-甲基苯磺酸酯36.68g与式IV化合物(3R)-3-[(2-甲基丙胺-2-基)苄基氨基)丁基-甲磺酸酯38.56g加入至400mL乙酸乙酯中，随后加入碳酸钠25.50g并加热至80℃搅拌6h进行烷基化反应，降温至室温，加入200mL水，分离有机相并将所得油状物在55℃减压浓缩，得式V化合物[2-[(5-氯-苯并恶唑-2-基)(R-3-苄基)氨基]丁基]-4-甲基苯磺酸乙酯47.00g，收率89％，纯度97％；

(4)室温下在1L反应瓶中将式V化合物[2-[(5-氯-苯并恶唑-2-基)(R-3-苄基)氨基]丁基]-4-甲基苯磺酸乙酯52.80g在500mL甲醇中与2.65g 10wt％Pd/C混合，所得混合液通入氢气并搅拌反应6h，过滤，所得滤液在45℃下减压浓缩，所得浓缩物加入500mL二氯甲烷和22.80g 1,8二氮杂双环(5.4.0)十一碳7烯，加热至40℃搅拌反应8h，降温至室温，随后加入200mL水，分离有机相并在55℃减压浓缩，所得油状物加入100mL N,N-二甲基乙酰胺和250mL丙酮，混合均匀并降温至0℃，滴加102.6g浓盐酸后，继续搅拌2h，过滤，所得滤饼经洗涤干燥后，得白色固体状的式VI化合物5-氯-2-((R)-5-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)苯并恶唑盐酸盐25.97g，即为苏沃雷生中间体；收率86％，纯度＞99.8％，ee值＞99.5％。

所述式I化合物～式VI化合物化学结构式如下：

实施例7

本发明所述苏沃雷生中间体的制备方法的一种实施例，所述实施例制备的苏沃雷生中间体的检测数据与实施例3近乎相同，与实施例3的差别仅在于，所述步骤(4)为：

(4)室温下在1L反应瓶中将式V化合物[2-[(5-氯-苯并恶唑-2-基)(R-3-叔丁氧基羰基)氨基]丁基]-4-甲基苯磺酸乙酯53.81g在500mL二氯甲烷中与三氟乙酸22.80g混合并加热至50℃搅拌反应6h，加入200mL水，分离有机相后在有机相加入22.80g 1,8二氮杂双环(5.4.0)十一碳7烯，加热至70℃搅拌反应8h，降温至室温，随后加入200mL水，分离有机相并在55℃减压浓缩，所得油状物加入80mL N,N-二甲基乙酰胺和200mL甲苯，混合均匀并降温至10℃，滴加102.6g浓盐酸后，继续搅拌2h，过滤，所得滤饼经洗涤干燥后，得白色固体状的式VI化合物5-氯-2-((R)-5-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)苯并恶唑盐酸盐24.70g，即为苏沃雷生中间体；收率82％，纯度＞99.8％，ee值＞99.5％。

实施例8

本发明所述苏沃雷生中间体的制备方法的一种实施例，所述实施例制备的苏沃雷生中间体的检测数据与实施例1近乎相同，将通过本发明所述方法所得的式V化合物[2-[(5-氯-苯并恶唑-2-基)(R-3-叔丁氧基羰基)氨基]丁基]-氯乙烷40.23g在500mL二氯甲烷中与三氟乙酸24.80g混合并加热至30℃搅拌反应8h，加入200mL水，分离有机相后在有机相加入20.80g N,N-二异丙基乙胺，加热至60℃搅拌反应10h，降温至室温，随后加入200mL水，分离有机相并在55℃减压浓缩，所得油状物加入80mL N,N-二甲基乙酰胺和200mL甲苯，混合均匀并降温至10℃，滴加102.6g浓盐酸后，继续搅拌2h，过滤，所得滤饼经洗涤干燥后，得白色固体状的式VI化合物5-氯-2-((R)-5-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)苯并恶唑盐酸盐18.91g，即为苏沃雷生中间体；收率63％，纯度＞99.8％，ee值＞99.5％。

所述式V化合物化学结构式如下：

实施例9

本发明所述苏沃雷生中间体的制备方法的一种实施例，所述实施例制备的苏沃雷生中间体的检测数据与实施例1近乎相同，将通过本发明所述方法所得的式V化合物[2-[(5-氯-苯并恶唑-2-基)(R-3-苄氧羰基)氨基]丁基]-甲磺酸乙酯49.60g在1L高压反应釜中的500mL乙醇中与2.50g 10wt％Pd(OH)

所述式V化合物化学结构式如下：

实用例1

将实施例1所得苏沃雷生中间体用于制备苏沃雷生，制备步骤如下：

室温下在100mL单口瓶中将5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸17.60g、二氯甲烷150mL和DMF1.70g混合，所得混合液降至0～5℃，随后缓慢滴加草酰氯15.65g，滴加结束后在25℃反应1h，减压浓缩，加入300mL二氯甲烷搅拌至溶解，再加入苏沃雷生中间体5-氯-2-((R)-5-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)苯并恶唑盐酸盐25.10g和三乙胺25.18g，在15℃反应1h。向所得混合液中加入300mL水，分出有机相并在50℃减压浓缩至干。所得浓缩物加入100mL水和200mL无水乙醇，升温至80℃使油状物溶解完全，然后缓慢降至室温，析晶2h，过滤，滤饼用50mL乙醇洗涤，55℃真空干燥后得到白色固体32.20g，即为苏沃雷生，收率86％，纯度99.95％，ee值＞99.5％。

所得苏沃雷生的核磁图谱、对映异构体含量检测图谱(检测色谱柱：大赛璐CHIRALPAK AD-H，其中图谱代号Su即为苏沃雷生，Su异构体即为对映异构体)及液相色谱图谱(检测色谱柱：Horizon C18，其中图谱代号Su即为苏沃雷生)如图4～6所示。

同理，将其他实施例所得苏沃雷生中间体按照上述方法进行苏沃雷生的制备，结果类似。

最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。