一种具有消炎功能的吻合钉及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种吻合器，具体涉及一种含地塞米松，具有消炎功能的吻合钉及其制备方法。

背景技术

吻合器作为一种替代传统手工缝合的现代医疗器械，其质量可靠，使用方便，严密、松紧合适，尤其是其缝合快速及很少有副作用和手术并发症等优点，备受临床外科医生的青睐和推崇。然而在切割缝合后会因创伤而导致发炎，尤其是在包皮环切手术中，会对患者造成极大的困扰。研究表明，发生炎症时，炎区内三大营养物质分解代谢的增强，炎症部位的H

发明内容

发明目的：本发明的目的在于提供一种能够在切割、缝合后出现炎症时迅速释放消炎药的吻合钉；本发明的第二目的在于提供上述吻合钉的制备方法。

技术方案：本发明的具有消炎功能的吻合钉，该吻合钉表面偶联有pH响应的消炎药剂释放层。

进一步地，所述消炎药剂释放层是由地塞米松通过腙键连接至吻合钉表面所构成， pH响应范围为5.6～6.5。腙键(-CO-NH-N＝)具有酸响应能力，能够在pH为5.6～6.5的环境中快速分解，使得与之共价连接的地塞米松快速释放，因此吻合钉能够在炎症出现时迅速释放消炎药，缓解炎症，消炎药可以是地塞米松或者是其他含有羰基的具有消炎功能的药物。

本发明还保护上述具有消炎功能的吻合钉的制备方法，包括如下步骤：

步骤一、采用等离子设备对吻合钉进行表面羟基化处理；

步骤二、将羟基化的吻合钉浸泡在3-氨丙基三乙氧基硅烷的饱和丙酮溶液中，加热到60～85℃，反应20～30h，反应结束后使用乙醇清洗并烘干；

步骤三、分别取乙二酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺溶于水中配制成混合溶液，将步骤二处理后的吻合钉浸于混合溶液中，室温下反应20～30h，反应结束后使用去离子水清洗并烘干

步骤四、分别取水合肼、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺溶于水中配制成混合溶液，将步骤三处理后的吻合钉浸于混合溶液中，室温下反应20～30h，反应结束后使用去离子水清洗并烘干，得到表面酰肼基化的吻合钉；

步骤五、将表面酰肼基化的吻合钉浸泡在含有地塞米松的乙醇溶液中，60～70℃下反应20～30h，反应过后用乙醇冲洗并烘干，得到具有消炎功能的吻合钉。

上述方案中，采用等离子体表面处理技术通过插入化学功能基团在材料表面引入新的官能团，从而对吻合钉表面引入羟基来进行化学改性，引入的羟基可致使吻合钉表面活化，有利于后续官能团的引入，当吻合钉表面进行羟基化处理后，将吻合钉浸泡于3- 氨丙基三乙氧基硅烷的饱和丙酮溶液中，吻合钉表面的羟基与3-氨丙基三乙氧基硅烷中的乙氧基团反生反应，使得3-氨丙基三乙氧基硅烷的内氨基(C-NH

进一步地，步骤五中，含有地塞米松的乙醇溶液具体配制为：每10mL的乙醇溶液中添加20～100g的地塞米松

进一步地，步骤三中，乙二酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺配制的摩尔比为1：(0.8～1.2)：(0.8～1.2)。

进一步地，步骤四中，水合肼、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺配制的摩尔比为1：(0.8～1.2)：(0.8～1.2)。

进一步地，步骤一中，等离子设备处理的功率为1～5kw，处理时间为10～30min，处理温度为0～40℃，采用氧气作为处理气氛在真空条件下进行处理。

有益效果：本发明和现有技术相比，具有如下显著优点：本发明所提供的自带消炎功能的吻合钉并未改变机械性能，但是由于表面通过腙键修饰有地塞米松等消炎药物，能够在术后发生炎症时在炎症部位释放地塞米松，起到及时消炎的作用，其效果远远高于口服、注射消炎药，不会带来全身性副作用，提高病人的生活质量。

附图说明

图1为实施例1制备的吻合钉在不同pH的溶液中地塞米松释放速率随时间变化曲线；

图2为小鼠血液中白细胞和中性粒细胞数量的变化情况示意图。

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明。

实施例1

(1)吻合钉的表面羟基化

将吻合钉置于EPT-02等离子表面处理仪，控制温度25℃，功率2.5kw，时间20min，处理气氛为真空条件，等离子体为氧气的等离子体，对吻合钉进行表面羟基化处理；

(2)吻合钉的表面酰肼基化

将表面羟基化的吻合钉先钉浸泡在3-氨丙基三乙氧基硅烷的饱和丙酮溶液中，加热到65℃，反应24h，反应结束后使用乙醇清洗并烘干；然后取乙二酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺溶于水中配制成混合溶液，其中，乙二酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1:1，将之前处理后的吻合钉再浸泡在混合溶液中，室温下反应24小时，使用去离子水清洗并烘干，室温为25℃；最后取水合肼、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N- 羟基琥珀酰亚胺溶于水中配制成混合溶液，其中，水合肼、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1:1，将吻合钉置于混合溶液中浸泡，室温下反应24小时，使用去离子水清洗并烘干，室温为25℃，完成对吻合钉的表面酰肼基化；

(3)自带消炎功能的吻合钉

将表面酰肼基化的吻合钉浸泡在含有过量地塞米松(Dex)的乙醇溶液中，具体配制为在10mL的乙醇溶液中加入30g的地塞米松，然后在65℃下反应24h，使钛钉表面的酰肼基充分与地塞米松反应，反应过后，用乙醇冲洗并烘干。

具体制备参见下面的示意过程：

实施例2

(1)吻合钉的表面羟基化

将吻合钉置于EPT-02等离子表面处理仪，控制温度40℃，功率4kw，时间30min，处理气氛为真空条件，等离子体为氧气的等离子体，对吻合钉进行表面羟基化处理；

(2)吻合钉的表面酰肼基化

将表面羟基化的吻合钉先钉浸泡在3-氨丙基三乙氧基硅烷的饱和丙酮溶液中，加热到70℃，反应20h，反应结束后使用乙醇清洗并烘干；然后取乙二酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺溶于水中配制成混合溶液，其中，乙二酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为 1:1.2:0.8，将之前处理后的吻合钉再浸泡在混合溶液中，室温下反应20小时，使用去离子水清洗并烘干，室温为25℃；最后取水合肼、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺溶于水中配制成混合溶液，其中，水合肼、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1.2:0.8，将吻合钉置于混合溶液中浸泡，室温下反应20小时，使用去离子水清洗并烘干，室温为25℃，完成对吻合钉的表面酰肼基化；

(3)自带消炎功能的吻合钉

将表面酰肼基化的吻合钉浸泡在含有过量地塞米松(Dex)的乙醇溶液中，具体配制为在10mL的乙醇溶液中加入100mg的地塞米松，然后在60℃下反应20h，使钛钉表面的酰肼基充分与地塞米松反应，反应过后，用乙醇冲洗并烘干。

实施例3

(1)吻合钉的表面羟基化

将吻合钉置于EPT-02等离子表面处理仪，控制温度10℃，功率5kw，时间40min，处理气氛为真空条件，等离子体为氧气的等离子体，对吻合钉进行表面羟基化处理；

(2)吻合钉的表面酰肼基化

将表面羟基化的吻合钉先钉浸泡在3-氨丙基三乙氧基硅烷的饱和丙酮溶液中，加热到80℃，反应30h，反应结束后使用乙醇清洗并烘干；然后取乙二酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺溶于水中配制成混合溶液，其中，乙二酸、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:0.8:1，将之前处理后的吻合钉再浸泡在混合溶液中，室温下反应30小时，使用去离子水清洗并烘干，室温为25℃；最后取水合肼、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N- 羟基琥珀酰亚胺溶于水中配制成混合溶液，其中，水合肼、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:0.8:1，将吻合钉置于混合溶液中浸泡，室温下反应30小时，使用去离子水清洗并烘干，室温为25℃，完成对吻合钉的表面酰肼基化；

(3)自带消炎功能的吻合钉

将表面酰肼基化的吻合钉浸泡在含有过量地塞米松(Dex)的乙醇溶液中，具体配制为在10mL的乙醇溶液中加入50mg的地塞米松，然后在70℃下反应30h，使钛钉表面的酰肼基充分与地塞米松反应，反应过后，用乙醇冲洗并烘干。

实施例4

取两份上述实施例1中制备的地塞米松修饰的吻合钉，一份浸泡在50mL pH为7.3的磷酸缓冲盐溶液(PBS)中，一份浸泡在50mL pH为6.5的PBS溶液中，置于37℃的恒温摇床上。分别在0、0.5、1、2、4、7、12、24小时取100μL溶液测量其在240nm 处的吸光强度。根据事先测定的地塞米松浓度与其在240nm处的吸光强度之间关系的标准曲线，求得不同时间点下地塞米松释放的量。如图1所示，地塞米松在PBS为7.3的溶液中释放缓慢，但是在PBS为6.5的溶液中由于腙键的断裂会迅速释放。此结果说明了通过实施例1的方法可以制备得到该具有消炎功能的吻合钉，且该吻合钉在未出现炎症时以非常缓慢并且不影响血药浓度的情况下释放地塞米松，在出现炎症时会迅速在原位释放地塞米松，抑制炎症反应，减缓病人痛苦。

实施例5

将10只炎症模型小鼠随机分成两组，第一组小鼠各植入两颗未经处理的吻合钉，第二组小鼠各植入两颗经实施例1处理后的吻合钉。7天后将小鼠处死，使用抗凝管取其血液，检测其血液中白细胞和中性粒细胞数量的变化情况。如图2所示，小鼠出现炎症时白细胞(WBC)与中性粒细胞(NEUT)数量会上升，而第二组小鼠植入实施例1处理后的吻合钉后，白细胞数量和中性粒细胞数目明显下降，接近正常水平，说明炎症受到了抑制，因此说明实施例1制备的吻合钉具有抑制炎症的效果。