一种盐酸利多卡因的生产方法及应用

技术领域

本发明涉及一种盐酸利多卡因的生产方法及应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

盐酸利多卡因为酰胺类局麻药。血液吸收后或静脉给药，对中枢神经系统有明显的兴奋和抑制双相作用，且可无先驱的兴奋，血药浓度较低时，出现镇痛和嗜睡、痛阈提高，随着剂量加大，作用或毒性增强，亚中毒血药浓度时有抗惊厥作用。由于盐酸利多卡因主要通过肌肉注射或静脉输注，因而对盐酸利多卡因的安全性的要求更为严格。

经过发明人研究发现，目前公开的盐酸利多卡因生产技术制备的盐酸利多卡因存在杂质较多的问题，这些生产过程中带入的杂质不仅没有疗效，还可能引发不良反应的发生，甚至检测出致癌物质异亚基丙基酮超标，给使用的患者带来风险。

发明内容

为了解决现有技术的不足，本发明的目的是提供一种盐酸利多卡因的生产方法及应用，能够大大降低盐酸利多卡因的杂质，从而增加盐酸利多卡因产品的安全性和有效性。

为了实现上述目的，本发明的技术方案为：

一方面，一种盐酸利多卡因的生产方法，将2,6-二甲基苯胺与氯乙酰氯进行酰化反应获得氯乙酰化物，将氯乙酰化物与二乙胺进行缩合反应获得利多卡因，将利多卡因与氯化氢气体进行反应获得盐酸利多卡因粗品，将盐酸利多卡因粗品进行精制获得盐酸利多卡因；所述精制为将盐酸利多卡因粗品溶解后，采用活性炭吸附、过滤、干燥；

酰化反应、缩合反应中采用的溶剂均为甲苯，利多卡因与氯化氢气体的溶剂为丙酮，精制的溶剂体系为丙酮和水；

缩合反应后物料先采用酸溶液提取处理，然后加入活性炭进行吸附，过滤去除活性炭后加入碱溶液处理获得利多卡因。

本发明经过实验发现，当酰化反应、缩合反应采用甲苯作为溶剂，成盐反应采用丙酮作为溶剂时，能够降低副反应从而减少杂质的添加，在缩合反应后的物料依次进行酸、活性炭、碱处理，并进行精制，能够进一步减少反应产物的杂质含量，最终制备的盐酸利多卡因纯度可达99.95％以上。

由于上述生产方法获得的盐酸利多卡因纯度高，无需对盐酸利多卡因进行再处理，即可制备盐酸利多卡因注射剂，因而本发明另一方面，一种上述盐酸利多卡因的生产方法在制备盐酸利多卡因注射剂中的应用。

本发明的有益效果为：

本发明的生产方法经过优化，产品质量大幅提高，一般报道及专利公开数据显示本品含量在99％左右，本专利产品含量可达到99.9％以上，高出一般产品一个数量级。可以有效地降低制剂不良反应的发生率。同时致癌物质异亚基丙基酮达到检测不到的水平。

具体实施方式

应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。

鉴于现有盐酸利多卡因生产技术制备的盐酸利多卡因存在杂质较多的问题，本发明提出了一种盐酸利多卡因的生产方法及应用。

本发明的一种典型实施方式，提供了一种盐酸利多卡因的生产方法，将2,6-二甲基苯胺与氯乙酰氯进行酰化反应获得氯乙酰化物，将氯乙酰化物与二乙胺进行缩合反应获得利多卡因，将利多卡因与氯化氢气体进行反应获得盐酸利多卡因粗品，将盐酸利多卡因粗品进行精制获得盐酸利多卡因；所述精制为将盐酸利多卡因粗品溶解后，采用活性炭吸附、过滤、干燥；

酰化反应、缩合反应中采用的溶剂均为甲苯，利多卡因与氯化氢气体的溶剂为丙酮，精制的溶剂体系为丙酮和水；

缩合反应后物料先采用酸溶液提取处理，然后加入活性炭进行吸附，过滤去除活性炭后加入碱溶液处理获得利多卡因。

经过本发明的方法制备的盐酸利多卡因纯度高，可达99.95％以上。

氯乙酰化物为2,6-二甲基氯代乙酰苯胺，CAS号为1131-01-7，化学结构式为

该实施方式的一些实施例中，酰化反应的步骤为：向2,6-二甲基苯胺的甲苯溶液中滴加氯乙酰氯，再升温至溶剂沸腾，然后滴加水，放掉下层酸水层，再添加碳酸钾溶液进行中和，放掉水层后降温。

在一种或多种实施例中，滴加氯乙酰氯时，温度为10～50℃。

在一种或多种实施例中，滴加氯乙酰氯后，升温至溶剂沸腾的时间为2～7h。

在一种或多种实施例中，水的添加量为2,6-二甲基苯胺质量的1～5倍。

在一种或多种实施例中，碳酸钾溶液的质量浓度为4～6％。

在一种或多种实施例中，中和至水层pH大于7后放掉水层。

在一种或多种实施例中，降温后进行离心甩滤。

该实施方式的一些实施例中，2,6-二甲基苯胺、氯乙酰氯与甲苯的质量比为1:1～1.5:3～12。

该实施方式的一些实施例中，缩合反应的步骤为：将氯乙酰化物、二乙胺与甲苯混合，升温至65～90℃，反应6～12h后减压回收部分甲苯和二乙胺混合物，降温过滤去除二乙胺盐酸盐。

该实施方式的一些实施例中，酸溶液提取处理的过程为：向去除缩合反应后物料添加酸溶液搅拌提取，将提取液冷却。

该实施方式的一些实施例中，酸溶液为盐酸。当采用质量浓度为10～15％的盐酸时，效果更好。

该实施方式的一些实施例中，酸溶液提取处理后加入溶液质量的1～5％的活性炭进行吸附。

该实施方式的一些实施例中，酸溶液提取处理后加入活性炭处理的时间为10～30min。

该实施方式的一些实施例中，酸溶液提取处理后调节提取液pH小于4，再加入活性炭进行吸附。

该实施方式的一些实施例中，碱溶液处理的过程为，添加碱溶液调节pH至9.5～10.5，析出结晶。

在一种或多种实施例中，采用水将结晶洗涤至中性。

该实施方式的一些实施例中，碱溶液为氢氧化钠溶液。当采用质量浓度为4～15％的氢氧化钠溶液时，效果更好。

该实施方式的一些实施例中，碱溶液处理后，固体物45～65℃真空干燥2～6h。

该实施方式的一些实施例中，氯乙酰化物、二乙胺与甲苯的质量比为1:0.6～1.5:3～12。

该实施方式的一些实施例中，利多卡因与氯化氢气体进行反应的过程为，将利多卡因与丙酮混合均匀，通入氯化氢气体至pH为3.5～4.5，降温至-15～10℃，搅拌，离心，洗涤干燥。

该实施方式的一些实施例中，利多卡因、丙酮与氯化氢气体的质量比为1:1～5:0.12～0.2。

该实施方式的一些实施例中，精制的过程为：将盐酸利多卡因粗品和水加入至丙酮中溶解，加入活性炭回流，热滤，将滤液降温至-15～10℃搅拌，离心、干燥。

该实施方式的一些实施例中，精制中干燥过程为：在45～65℃真空干燥2～6h。

本发明的另一种实施方式，提供了一种上述盐酸利多卡因的生产方法在制备盐酸利多卡因注射剂中的应用。

为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本发明的技术方案。

实施例1

酰化反应

2,6-二甲基苯胺(kg)：氯乙酰氯(kg)：甲苯(kg)＝1：1.25：5

将甲苯、2,6-二甲基苯胺加入反应罐中。在10℃时滴加氯乙酰氯1小时，滴完后，用2小时，升温至沸；缓缓滴加2,6-二甲基苯胺1倍纯化水。放掉下层酸水层。再用2wt％碳酸钾溶液中和剩余的酸，测试水层pH大于7，放掉水层。降温，料液温度降至室温，离心甩滤，得白色针状结晶体，即氯乙酰化物。

缩合反应

氯乙酰化物(kg)：二乙胺(kg)：甲苯(kg)＝1：0.6：11

将甲苯抽入缩合罐内，投入氯乙酰化物，抽入二乙胺，开搅拌，升温。当罐内温度上升到到65℃时，计时反应10小时，减压回收，回收总体积约35％的混合液。冷却水降温，过滤掉二乙胺盐酸盐。

配制10wt％的HCl溶液，分三次抽入反应罐中。搅拌提取三次合并提取液，全部提取液集中后，冷却至0℃。提取液pH值调<1，加溶液约2wt％活性炭，搅拌10分钟，滤除活性炭。

配制5wt％的NaOH溶液，调pH≈8，析出大量结晶，离心甩滤。同时用纯化水冲洗至pH近中性，停止冲洗，离心甩滤，取出滤饼，得利多卡因(游离碱)湿品。

干燥，利多卡因湿品在35℃于真空干燥6小时。得利多卡因游离碱为类白色固体，收率大于80％。

成盐与精制

成盐

配料比：游离碱(kg)：丙酮(kg)：氯化氢气体(kg)＝1：1：0.15

称量游离碱，通HCl气体至pH值为4，再降温至-15℃，搅拌2h，离心，洗涤，在30℃于真空干燥5小时，得盐酸利多卡因粗品。

精制

配料比：精制碱(Kg)∶丙酮(Kg)∶水(kg)＝1∶5∶0.07。

称量的丙酮抽入反应罐内。加入盐酸利多卡因粗品、水，搅拌全溶。加入活性炭3Kg，回流10min，热滤。滤液降温至-15℃搅拌2h，离心。

在55℃于真空干燥2小时，得盐酸利多卡因。

按照实施例1的方法重复生产2个批次，获得的盐酸利多卡因产品收率及含量如表1所示。

表1生产2个批次盐酸利多卡因产品收率及含量

由表1可以看出，采用实施例1的方法生产2个批次盐酸利多卡因产品的纯度可达99.98％，平均值为99.98％。生产2个批次盐酸利多卡因产品的色谱检测结果如表2～3所示。两批产品均未检出异亚基丙基酮。

表2 Z190901S的色谱检测结果

检测器A230nm

表3 Z190902S的色谱检测结果

检测器A 230nm

实施例2

酰化反应

2，6-二甲基苯胺(kg)：氯乙酰氯(kg)：甲苯(kg)＝1∶1∶7

将甲苯、2，6-二甲基苯胺加入反应罐中。在20时滴加氯乙酰氯l小时，滴完后，用5小时，升温至沸；缓缓滴加2，6-二甲基苯胺2倍纯化水。放掉下层酸水层。再用3wt％碳酸钾溶液中和剩余的酸，测试水层pH大于7，放掉水层。降温，料液温度降至室温，离心甩滤，得白色针状结晶体，即氯乙酰化物。

缩合反应

氯乙酰化物(kg)：二乙胺(kg)：甲苯(kg)＝1∶1∶8

将甲苯抽入缩合罐内，投入氯乙酰化物，抽入二乙胺，开搅拌，升温。当罐内温度上升到到75℃时，计时反应10小时，减压回收，回收总体积约35％的混合液。冷却水降温，过滤掉二乙胺盐酸盐。

配制13wt％的HCl溶液，分三次抽入反应罐中。搅拌提取三次合并提取液，全部提取液集中后，冷却至20℃。提取液pH值调＜2，加溶液约3wt％活性炭，搅拌20分钟，滤除活性炭。

配制10wt％的NaOH溶液，调pH≈9，析出大量结晶，离心甩滤。同时用纯化水冲洗至pH近中性，停止冲洗，离心甩滤，取出滤饼，得利多卡因(游离碱)湿品。

干燥，利多卡因湿品在50℃于真空干燥5小时。得利多卡因游离碱为类白色固体，收率大于80％。

成盐与精制

成盐

配料比：游离碱(kg)：丙酮(kg)：氯化氢气体(kg)＝1∶3∶0.12

称量游离碱，通HCl气体至pH值为4，再降温至0℃，搅拌2h，离心，洗涤，在40℃于真空干燥4小时，得盐酸利多卡因粗品。

精制

配料比：精制碱(Kg)：丙酮(Kg)：水(kg)＝1∶2∶0.05。

称量的丙酮抽入反应罐内。加入盐酸利多卡因粗品、水，搅拌全溶。加入活性炭2Kg，回流10min，热滤。滤液降温至0℃搅拌2h，离心。

在45℃于真空干燥4小时，得盐酸利多卡因。

按照实施例2的方法重复生产1个批次，获得的盐酸利多卡因产品收率及含量如表1所示。

表4生产1个批次盐酸利多卡因产品收率及含量

由表4可以看出，采用实施例2的方法生产1个批次盐酸利多卡因产品的纯度可达99.97％。本批盐酸利多卡因产品的色谱检测结果如表5，产品均未检出异亚基丙基酮。

表5 Z190903S的色谱检测结果

检测器A230nm

实施例3

酰化反应

2，6-二甲基苯胺(kg)：氯乙酰氯(kg)：甲苯(kg)＝1∶1.5∶12

将甲苯、2，6-二甲基苯胺加入反应罐中。在50℃时滴加氯乙酰氯1小时，滴完后，用7小时，升温至沸；缓缓滴加2，6-二甲基苯胺5倍纯化水。放掉下层酸水层。再用5wt％碳酸钾溶液中和剩余的酸，测试水层pH大于7，放掉水层。降温，料液温度降至室温，离心甩滤，得白色针状结晶体，即氯乙酰化物。

缩合反应

氯乙酰化物(kg)：二乙胺(kg)：甲苯(kg)＝1∶1.5∶5

将甲苯抽入缩合罐内，投入氯乙酰化物，抽入二乙胺，开搅拌，升温。当罐内温度上升到到90℃时，计时反应10小时，减压回收，回收总体积约35％的混合液。冷却水降温，过滤掉二乙胺盐酸盐。

配制15wt％的HCl溶液，分三次抽入反应罐中。搅拌提取三次合并提取液，全部提取液集中后，冷却至30℃。提取液pH值调<3，加溶液约5wt％活性炭，搅拌30分钟，滤除活性炭。

配制15wt％的NaOH溶液，调pH≈10，析出大量结晶，离心甩滤。同时用纯化水冲洗至pH近中性，停止冲洗，离心甩滤，取出滤饼，得利多卡因(游离碱)湿品。

干燥，利多卡因湿品在65℃于真空干燥3小时。得利多卡因游离碱为类白色固体，收率大于80％。

成盐与精制

成盐

配料比：游离碱(kg)：丙酮(kg)：氯化氢气体＝1：5：0.2

称量游离碱，通HCl气体至pH值为4，再降温至10℃，搅拌2h，离心，洗涤，在60℃于真空干燥3小时，得盐酸利多卡因粗品。

精制

配料比：精制碱(Kg)：丙酮(Kg)：水(kg)＝1：1：0.1。

称量的丙酮抽入反应罐内。加入盐酸利多卡因粗品、水，搅拌全溶。加入活性炭1g，回流10min，热滤。滤液降温至10℃搅拌2h，离心。

在30℃于真空干燥5小时，得盐酸利多卡因。

表6生产2个批次盐酸利多卡因产品收率及含量

由表6可以看出，采用实施例3的方法生产2个批次盐酸利多卡因产品的纯度可达99.97

％，平均值为99.96％。生产2个批次盐酸利多卡因产品的色谱检测结果如表7～8。

表7 Z200401S的色谱检测结果

检测器A 230nm

表8 Z200402S的色谱检测结果

检测器A 230nm

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。