香叶木苷或类黄酮级分的咀嚼片形式的药物组合物

本发明涉及含有高剂量的微粉化的香叶木苷(diosmine)的咀嚼片形式的药物组合物。

本发明还涉及含有高剂量的微粉化的纯化的类黄酮级分(MPFF)的咀嚼片形式的药物组合物。

类黄酮级分来自芸香科(rutacées)提取物。本发明中使用的微粉化的纯化的类黄酮级分同时含有87％至93％的香叶木苷和其它类黄酮。这些其它类黄酮的量为约10％，包含2.5％至5.0％的橙皮苷、0.9％至2.8％的异野漆树苷、0.9％至2.8％的里哪苷和小于1％的香叶木苷元。

将本发明的香叶木苷和类黄酮级分微粉化。活性成分的微粉化显著增加其生物利用度。类黄酮，包括香叶木苷的微粉化对于增强这些物质的消化吸收特别有价值，这些物质难溶于水，因此不易被消化粘膜吸收。因此，优选开发包含微粉化的香叶木苷或微粉化类黄酮级分的盖仑制剂形式，以改善生物利用度。

此外，本发明的类黄酮级分以1000mg至3000mg范围的日剂量施用，以治疗下肢慢性静脉功能不全的症状。由于在类黄酮级分和香叶木苷的主要治疗适应证的治疗中日剂量的增加，这些活性成分每次施用时必须以高剂量给药。此外，基于类黄酮级分的治疗是长期治疗，其必须易于服用以鼓励患者部分顺应该治疗。因此，优选开发老年人容易服用并且对于出门食用的患者无需加水的盖仑制剂。

根据本发明从芸香科中提取的类黄酮级分的治疗用途已经在专利说明书EP 0711 560中描述。该专利说明书描述了含有1000mg高剂量类黄酮级分的泡腾颗粒组合物。泡腾颗粒在食用前分散于水中。

含有香叶木苷的咀嚼片、可吮吸片或用于咀嚼的片剂的药物形式已经在国际专利申请WO 2004/032942中描述。根据申请WO 2004/032842的药物形式不包含高剂量的香叶木苷，并且没有使用微粉化形式的活性成分。

因此，本发明涉及含有高剂量的微粉化的香叶木苷或微粉化的纯化的类黄酮级分(MPFF)的咀嚼片形式的药物组合物。

本发明的咀嚼片的药物组合物必须具有特别的功能性质，以解决与含有高剂量的微粉化的活性成分的咀嚼片相关的技术难题。

实际上，药物组合物必须是充分可压的，同时避免裂开和易碎的现象。非常高比例的活性成分和小比例的赋形剂(以便不增加咀嚼片的最终质量)对咀嚼片的所需机械性能具有负面影响。

此外，微粉化活性成分粉末的作用是降低所述粉末的流动性，因为颗粒之间的力增加。颗粒的尺寸是粉末的倾倒性的重要因素，其同样可受颗粒的形状和/或湿度的影响。

本发明提供了有高剂量的微粉化的纯化的类黄酮级分的咀嚼片形式的药物组合物，所述类黄酮级分包含香叶木苷、橙皮苷、异野漆树苷、里哪苷和香叶木苷元。

根据本发明，法语术语“compriméàcroquer”理解为是指英语中称为术语“咀嚼片(chewable tablet)”的药物形式。“咀嚼”片或“用于咀嚼”的片剂在此表示等同的药物形式。

咀嚼的药物形式被患者很好地接受，并且改善了他们的依从性，尽管这些咀嚼形式是单位质量至少为3000mg的大片剂。

在本发明的药物组合物中将香叶木苷和类黄酮级分微粉化。微粉化是可以减小粉末颗粒尺寸的方法。活性成分例如香叶木苷或类黄酮级分的微粉化可以通过不同的微粉化系统进行。这些微粉化系统可以是研磨机、空气喷射磨或珠磨微粉化器，其中空气喷射的压力或粉末的供应速率根据微粉化活性成分的预期颗粒尺寸而不同。

颗粒尺寸是粉状材料例如粉末的特别重要的特性。如果颗粒具有不规则形状，则根据其直径或等效球体的直径来表征颗粒的尺寸。通过激光衍射粒度仪测定的颗粒尺寸允许表征颗粒尺寸分布或粒度测量d

在本发明中，“低于Xμm的d

在一个实施方案中，微粉化活性成分的d

在一个实施方案中，微粉化活性成分的d

在一些实施方案中，微粉化的香叶木苷或微粉化的纯化的类黄酮级分通过以下粒度测量表征：

-低于2μm的d

-低于5μm的d

本发明的药物组合物中微粉化的活性成分的颗粒的平均直径严格低于5μm，优选严格低于1.6μm。

微粉化的香叶木苷或微粉化的纯化的类黄酮级分在药物组合物中的百分比为组合物总质量的20％至80％。优选地，微粉化的活性成分的百分比为组合物总质量的30％至60％。本发明的药物组合物使得可以通过口服途径施用每单位剂量的大量类黄酮成为可能。“高剂量”药物组合物应理解为含有至少20％活性成分的制剂。药物组合物中香叶木苷或类黄酮级分的量为1000mg-3000mg，包括2000mg、1500mg、2500mg。

高剂量咀嚼片形式的药物组合物包含基于组合物的总质量的30％至60％重量的微粉化的香叶木苷或微粉化的纯化的类黄酮级分，以及基于组合物的总质量的40％至70％重量的多元醇。

为了解决在含有高剂量的微粉化的活性成分的咀嚼片的制备中固有的工业限制，有必要选择有助于克服所述工业限制的赋形剂。赋形剂必须理解为形成制剂的部分的任何化合物，其旨在简单地用作支持物，也就是说其不旨在具有生物活性。

本发明的药物组合物包含至少一种多元醇用作稀释剂。

稀释剂用于获得足以制备所需尺寸的片剂的粉末体积，并且其物理特性与例如通过直接压制的制备方法相容。一种或多种多元醇用作稀释剂。所用的多元醇优选为山梨醇。可以有利地使用两种不同的多元醇，并且优选甘露醇和山梨醇的混合物。作为稀释剂的多元醇具有提供甜味的优点，并且具有优异的粘合和可压性。可以用不同的多元醇，特别是木糖醇或麦芽糖醇代替甘露醇或山梨醇。

在本发明的药物组合物中，一种或多种多元醇的质量与活性成分的质量的比例严格小于2，优选比例小于1.6。

除了微粉化的活性成分和一种或多种多元醇之外，本发明的药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。例如，本发明可以提供包含微粉化的活性成分、一种或多种多元醇和粘合剂的药物组合物，或包含微粉化的活性成分、一种或多种多元醇、粘合剂和润滑剂的药物组合物。

粘合剂或粘着剂是其作用是将药物组合物的不同颗粒粘合在一起的物质。可以提及的粘合剂有麦芽糊精和聚维酮。润滑剂的目的是避免在不同工业过程中的堵塞、粘附和粘聚(cohésion)现象。润滑剂特别选自硬脂酸、硬脂酸镁或滑石。

可以将其它药学上可接受的赋形剂加入到本发明的药物组合物中，例如矫味剂或甜味剂。

作为赋形剂的实例可以提及：

矫味剂或香料，其目的是掩盖令人不愉快的味道并且降低土稠度：橙味矫味剂、柠檬矫味剂、软焦糖矫味剂、香草/柠檬矫味剂；

甜味剂增强组合物的甜味：阿斯巴甜、安赛蜜、糖精钠、甜蜜素；以及

助流剂，例如无水胶体二氧化硅。

本发明的组合物可以是立即释放、延长释放或延迟释放的药物组合物。本发明的组合物优选是立即释放组合物。

本发明还涉及通过湿法制粒制备上述咀嚼片的方法，该方法包括至少以下步骤：

a)混合微粉化的香叶木苷或微粉化的纯化的类黄酮级分、多元醇、粘合剂、矫味剂和甜味剂；

b)混合后进行润湿。随后将如此获得的湿团块制粒、干燥，然后分级；

c)通过胶体二氧化硅和硬脂酸镁润滑步骤b)中获得的颗粒；

d)压制润滑的混合物。

在优选的实施方案中，本发明的咀嚼片通过直接压片方法制备，该方法包括至少以下步骤：

a)混合微粉化的香叶木苷或微粉化的纯化的类黄酮级分、多元醇、粘合剂、矫味剂和甜味剂；

b)通过胶体二氧化硅和硬脂酸镁润滑步骤a)中获得的混合物；

c)直接压制润滑的混合物。

在同样优选的实施方案中，本发明的咀嚼片通过压实制粒或干法制粒的方法制备，该方法包括至少以下步骤：

a)混合微粉化的香叶木苷或微粉化的纯化的类黄酮级分、多元醇、粘合剂、矫味剂和甜味剂；

b)混合后进行压实以形成颗粒；

c)通过胶体二氧化硅和硬脂酸镁润滑步骤b)中获得的颗粒；

d)压制润滑的混合物。

优选地，在该方法的最后获得了咀嚼片，通过直径压碎测量，其硬度为180N-220N(N＝牛顿)。优选地，咀嚼片的硬度为180N-200N。

本发明还涉及本发明的药物组合物在治疗静脉疾病，更特别是静脉功能不全例如腿沉重、疼痛、多动腿综合征、毛细血管脆性以及治疗痔发作中的用途。这些药物组合物用作静脉和血管保护剂。

下面的实施例说明本发明而不是限制本发明。

实施例1的咀嚼片的制备：

将微粉化的香叶木苷或微粉化的纯化的类黄酮级分与内相赋形剂，即甘露醇、山梨醇、麦芽糊精、橙味矫味剂、安赛蜜小心混合。通过加压容器用纯化水润湿混合物，然后制粒。

干燥颗粒以获得符合规格的残留湿度，即约2％的残留湿度。随后将颗粒分级、匀化，然后用硬脂酸镁润滑。最后将颗粒通过0.8mm筛目大小的筛子进行筛分，然后通过冲压机进行压制。

实施例1的微粉化的香叶木苷和微粉化的纯化的类黄酮级分的咀嚼片的硬度分别为196N和192N(N＝牛顿)。

粉末的倾倒性是其以规则和恒定的方式以单个颗粒的形式自由流动的能力。因此，粉末的流动性决定了制备过程的表现和正确操作，并且在最终产品的质量中起作用。因此，具有良好倾倒性的粉末无需辅助即可流动。相反，粘性粉末具有差的倾倒性，并且必须提供机械(搅拌、振动)或化学(包衣)装置以便促进其移动。

通过不同方法(Carr指数、Hausner比和Schultze流动函数)测定的本发明的含有高剂量的微粉化的香叶木苷和高剂量的微粉化的纯化的类黄酮级分的粉末和颗粒的流动性表明，本发明的药物组合物在制备咀嚼片的过程中非常有效。尽管存在对制备方法的产率非常有害的因素，例如活性成分的微粉化和/或活性成分的高剂量，但是本发明的药物组合物的倾倒性满足了工业和管理要求。

Carr指数(Ic)描述了作为密度的函数的粉末床的流动。它由以下公式确定：

Ic＝(ρ

其中ρ是密度，并且Ic是无量纲物理量。

Carr指数值解释如下：

Ic＜0.15良好倾倒性

0.15＜Ic＜0.25中等倾倒性

Ic＞0.25差倾倒性

Hausner比(Hr)描述了基于密度(ρ)测量的粉末的可压性和流动性。根据以下公式，通过振实密度(ρ

Hr＝ρ

Hr是无量纲物理量。如果Hr在1.0至1.2之间，粉末可压性小，粘聚松散并且流动性好；如果Hr在1.2至1.4之间，粉末是可压的、粘聚的并且具有差的流动性。

最后，Schultze装置是用于测量流动函数(FFC)的剪切池。良好的流动的特征在于FFC在4至10之间，并且自由流动的特征在于FFC在10以上。