(R,S-)尼古丁的合成方法

技术领域

本发明属于医药中间体技术领域，具体涉及一种(R,S-)尼古丁的合成方法。

背景技术

尼古丁(Nicotine)，俗名烟碱，是一种存在于茄科植物(茄属)中的生物碱，也是烟草的重要成分。除了烟草，尼古丁也存在于多种茄科植物的果实之中，例如番茄、枸杞子等植物中就含有尼古丁，而这些蔬菜和药材被公认为是对人体有益的健康食物。

消旋尼古丁(R,S-尼古丁)与天然尼古丁(S-尼古丁)具有本质类似的药理活性作用，只是在作用时间上稍慢于天然尼古丁，但其毒性远低于天然尼古丁。目前，市场上所用的尼古丁主要为天然尼古丁，主要来源为烟草等植物提取，含量较低，成本较高，且受制于品种、气候等因素影响，而合成尼古丁因其纯度高且合成工艺稳定越来越受到人们的重视。

专利US2014031554A1公开了一条使用烟酸为起始原料的合成路线，经四步反应制备消旋尼古丁的方法：

该专利使用的工艺路线收率低且每步所需试剂较多，成本较高，不适合放大生产。

总体来说，现有技术中制备消旋尼古丁的方法，不但所用试剂价格昂贵，而且往往采用低温(或超低温)反应，步骤多，反应周期长，每一步的分离纯化操作复杂，增加了生产成本，很难用于工业化生产。

发明内容

为了克服上述问题，本发明的目的是提供一种(R,S-)尼古丁的合成方法，该方法步骤少，操作简便，收率高，成本低廉，反应条件温和，得到的尼古丁纯度高，并且适合工业化放大生产。

为实现上述技术目的，本发明采用的技术方案如下：

所述的(R,S-)尼古丁的合成方法，包括以下步骤：

(1)以烟酸甲酯和N-丁烯基吡咯烷酮为原料通过缩合反应制备N-丁烯基-3-苯甲酰基-1-吡咯烷酮；

(2)反应结束后，进行水解反应，冷却，调节pH为碱性，萃取，分出有机相，浓缩，蒸馏得到烯胺中间体；

(3)烯胺中间体在200-400nm波长的光照下，以金属氧化物或配合物作为还原催化剂进行还原反应，得到目标产物(R,S-)尼古丁。

目前，以烟酸甲酯为起始原料制备尼古丁的方法一般需要在超低温下反应，很难在工业上进行大规模的生产，但本发明的制备方法反应条件温和，利于进行放大生产。

本发明方法的合成路线如下：

其中：

步骤(1)中，所述的烟酸甲酯和N-丁烯基吡咯烷酮溶解在溶剂中反应，所述的溶剂为乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷或甲基叔丁基醚中的一种或几种的组合。可以有效地提高反应的收率，减少杂质的生成。

步骤(1)中，所述的烟酸甲酯和N-丁烯基吡咯烷酮的摩尔比为1-1.1:1.15-1.16。

步骤(1)中，所述的缩合反应的温度为30-60℃。研究发现：缩合反应过程中，适当提高温度可以加速反应的进行，但若温度过高，副产物增多。因此，在一些实施例中，所述缩合反应的温度为30-60℃，有效地提高了反应速率和得率。

步骤(2)中，对水解反应采用的无机酸并不作特殊的限定，在一些实施例中，所述水解反应采用的无机酸为磷酸或硝酸中的至少一种。

步骤(2)中，所述的萃取采用的萃取溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚或乙酸丁酯中的一种或几种。本申请研究发现：在碱性条件下，采用乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚或乙酸丁酯对烯胺中间体进行萃取的收率较高，因此在一些实施例中，所述萃取溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚或乙酸丁酯中的一种或几种，提高了烯胺中间体的收率和纯度。

步骤(3)中，所述的烯胺中间体分散在溶剂中反应，所述的溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或几种。溶剂对于反应速率、平衡以及反应机理都有影响，所述的烯胺中间体分散在甲醇、乙醇或异丙醇中进行还原反应，提高了产物的收率，产物易于分离、提纯。

步骤(3)中，所述的还原催化剂为SiO

步骤(3)中，所述的还原反应的温度为25-40℃。还原温度是由催化剂及原料性质决定的，因此在一些实例中，还原反应的温度为25-40℃，使催化剂具有较高活性、反应速率提高。

催化反应需要特定波长的光照提供能量，该还原反应所需光照波长为200-400nm；在此波长范围内催化剂均有较高的催化速率。

上述的(R,S-)尼古丁在可以应用在精细化工、制药、有机合成、国防、农业和烟草工业领域中。

与现有技术相比，本发明的有益效果如下：

1、本发明创新性地提出以还原催化剂参与(R,S-)尼古丁的合成，反应在特定波长的光照下引发，合成专一性高，所得产品纯度高。

2、本发明的操作方法步骤少，操作简便，收率高，成本低廉，反应条件温和，具有普适性，适合工业化放大生产。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步说明，但本发明不受实施例的限制。

应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本申请使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。

所述的(R,S-)尼古丁的合成方法，包括如下的步骤：

(1)在反应容器中，加入烟酸甲酯和N-丁烯基吡咯烷酮在碱性条件下于适合的溶剂中制备N-丁烯基-3-苯甲酰基-1-吡咯烷酮；反应结束后，加入适合的无机酸的水溶液进行水解反应；冷却后，加入碱液调节pH值至10，用适合的有机溶剂进行萃取，分出有机相，浓缩，母液蒸馏得到烯胺中间体；

(2)将烯胺中间体分散在适合的溶剂中，在光照下加入金属还原催化剂，于适合的温度下进行还原反应；反应结束后进行甲基化反应，经过滤，滤液浓缩，底液蒸馏得到目标产物(R,S-)尼古丁。

步骤(1)中，适合溶剂为乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷或甲基叔丁基醚中的一种或几种，适合的温度为30-60℃。适合的无机酸为磷酸或硝酸，适合的有机萃取溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚或乙酸丁酯中的一种或几种。

步骤(2)中，适合的溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或几种；适合的光照为240-400nm；适合的金属催化剂为SiO

以下通过具体的实施例对本申请的技术方案进行说明。

实施例1

于三口瓶中加入150g乙醇钠和1000mL二氯甲烷，装好磁子和冷凝器，体系用氮气置换；将100g烟酸甲酯和117g N-丁烯基吡咯烷酮用200mL二氯甲烷混合均匀，体系缓慢升温至50℃，滴加混合溶液，滴完继续保温反应3小时，后冷却至5℃，滴加6N(即：6mol/L)的磷酸淬灭反应，调节pH值至4反应8小时；反应结束加入6N碱液调节pH值至10，加入二氯甲烷萃取三次；合并有机相，干燥，浓缩，蒸馏得到浅黄色油状烯胺中间体9.158g，收率81％。

实施例2

将得到的烯胺中间体分散在100mL甲醇中，加入1g SiO

实施例3

于三口瓶中加入150g乙醇钠和1000mL甲基叔丁基醚，装好磁子和冷凝器，体系用氮气置换；将100g烟酸甲酯和117g N-丁烯基吡咯烷酮用200mL甲基叔丁基醚混合均匀，体系缓慢升温至50℃，滴加混合溶液，滴完继续保温反应3小时，后冷却至5℃，滴加6N(即：6mol/L)的硝酸淬灭反应，调节pH值至4反应8小时；反应结束加入6N碱液调节pH值至10，加入二氯甲烷萃取三次；合并有机相，干燥，浓缩，蒸馏得到浅黄色油状烯胺中间体9.233g，收率82％。

实施例4

将得到的烯胺中间体分散在100mL甲醇中，加入1g CuCl/CuCl

最后应该说明的是，以上所述仅为本发明的优选实施例而己，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。