5-O-碳霉胺糖基泰乐内酯衍生物及其制备方法及应用

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一种新的大环内酯类化合物，具体为新5-O-碳霉胺糖基泰乐内酯衍生物；涉及一种包含任何所述衍生物的兽用药用组合物；涉及所述衍生物的制备方法及结构；涉及用于治疗和/或预防动物细菌感染的方法，其中所述方法包含给予任何一种所述的衍生物或组合物；涉及用于治疗和/或预防动物支原体感染的方法，其中所述方法包含给予任何一种所述的衍生物或组合物；涉及用于治疗和/或预防猪蓝耳病感染的方法，其中所述方法包含给予任何一种所述的衍生物或组合物；以及涉及所述衍生物制造用于治疗和/或预防动物中细菌、支原体、蓝耳病感染的药物用途。

背景技术

大环内酯类是一类具有12碳～22碳内酯环化学结构的庞大的抗生素类群，迄今所研发的品种已逾100种。但目前兽用抗支原体的大环内酯类药物有十六元环的泰乐菌素、替米考星、乙酰异戊酰泰乐菌素、泰地罗新及十五元环的泰拉霉素和加米霉素。大环内酯类抗生素的抗菌谱广泛，对部分厌氧菌、支原体、衣原体、军团菌、螺旋体和立克次体均有活性。另大环内酯类抗生素可通过抑制单核细胞合成炎症介质而发挥抗炎作用，已经验证病毒感染通过增加NF-κB介导的ICAM-1受体而表达，大环内酯类抗生素可通过减少ICAM-1受体表达的数量而抑制NF-kB活化，从而减少病毒在呼吸道黏膜的附着，呈现抗病毒作用。是一类治疗支原体引起的混合感染不可多得的好药。优化大环内酯结构，开发新一代大环内酯类药物也是新兽药发展的方向。

十六元环的大环内酯类抗生素如泰乐菌素、乙酰异戊酰泰乐菌素，替米考星，泰地罗新作为动物专用抗生素主要防治猪、牛、禽等由副猪嗜血杆菌、胸膜肺炎放线杆菌、多杀性巴氏杆菌、溶血性曼海姆菌、金黄色葡萄球菌、化脓链球菌、肺炎链球菌、化脓棒状杆菌、蓝耳病毒及畜禽支原体等敏感菌引起的呼吸系统感染性疾病。这些药物对革兰氏阳性菌有较好的效果，但对于革兰氏阴性菌特别是大肠杆菌效果较差。因此，我们研究工作集中在研发一种更广谱的泰乐菌素衍生物，特别是针对革兰氏阴性菌如大肠杆菌。

5-O-碳霉胺糖基泰乐内酯(以后命名为OMT)是以泰乐菌素为原料水解脱去阿洛糖和霉菌糖后得到，在生物合成过程中也是泰乐菌素生物合成的前体，从作用机理上是将细菌氨基酸或肽残基置于其核糖体空间立体结构中空位的极好方法。

泰地罗新是OMT重要衍生物之一，2011年欧盟兽用药品委员会(CVMP)准许了英特威公司以泰地罗新为主要成分的无菌注射液(商品名为Zuprevo)的市场许可申请，随后将会在欧盟国家相继批准上市，已经在中国批准为二类新兽药。因此以OMT为先导化合物开发新型泰乐菌素类衍生物是重要的研究方向。专利WO2014/187957A1以及文献DOI:10.1038/ja.2017.61报道了部分引入喹啉基团的5-O-碳霉胺糖基泰乐内酯衍生物对革兰氏阳性或阴性菌、药物敏感菌和耐药菌株的抗菌活性，其中化合物YT709(2k)、YT650(2f)、YT769和YT770表现出较好的抗菌活性，对药物敏感菌金黄色葡萄球菌的MIC分别为0.125μg/mL、0.25μg/mL、0.25μg/mL、0.25μg/mL，对大肠杆菌标准菌株的MIC分别为16μg/mL、4μg/mL、4μg/mL、4μg/mL。但是对支原体、猪蓝耳病毒及革兰氏阴性菌具有很好的抗菌活性的化合物未见以上文献报道，且文献DOI:10.1038/ja.2017.61中所使用的菌株品种范围较窄，并未检测对巴氏杆菌、支原体和蓝耳病毒的活性。本课题组申请的CN201910939085.2专利，对OMT为原料合成的衍生物及其活性进行了保护。随着对OMT的20位和23位结构改造研究的进行，发现了一些更广谱的化合物。

本发明所合成的新型20位含喹啉基、23含有叔胺基团的20-1H-1,2,3-三氮唑-5-O-碳霉胺糖基泰乐内酯衍生物为研究新的抗菌谱广的耐药抗生素开辟了新的道路，同时也对开发自主知识产权药物具有重要意义。

发明内容

本发明目的在于提供一种能有效预防和/或治疗细菌、支原体和猪蓝耳病毒感染的5-O-碳霉胺糖基泰乐内酯衍生物及其酸式盐。本发明的另一个目的是提供其合成方法。

本发明再一个目的是提供所述化合物在制备抗菌、支原体和猪蓝耳病药物方面的应用。

为实现本发明目的，技术方案如下：

所述20位含喹啉，23位含氨基或者其他取代基的5-O-碳霉胺糖基泰乐内酯衍生物的结构通式如下：

包括其药学上可接受的盐、酯、前药或者溶剂化合物，

R

i为氢，含有1-3个碳原子的直链烷基或含取代基的直链烷基；

ii为苯基或被取代的苯基，取代基为单取代基或双取代基或三取代基，取代基选自F、Cl、Br或I，或1-3个碳原子的直链或支链烷基或羟基，硝基，三氟甲基，乙酰氨基，N,N-二甲氨基，甲氧基；

iii为含单氮或多氮不饱和五元或六元杂环基；或被取代的单氮或多氮不饱和五元或六元杂环基，取代基为单取代基或双取代基，取代基选自F，Cl，Br，I，或1-3个碳原子的直链或支链烷基或羟基，硝基，三氟甲基，乙酰氨基，N,N-二甲氨基，甲氧基；

iv为含单氧，单硫，氮氧，或氮硫不饱和五元或六元杂环基；或被取代的含单氧，单硫，氮氧，或氮硫不饱和五元或六元杂环基，取代基为单取代基或双取代基，取代基选自F，Cl，Br，I，或1-3个碳原子的直链或支链烷基或羟基，硝基，三氟甲基，乙酰氨基，N,N-二甲氨基，甲氧基，羟乙基；

R

v为羟基，碘；

vi为饱和或不饱和的二级胺基团，或取代的饱和或不饱和二级胺基团，

其中，氮原子是碳环系统的一部分，所述碳环系统选自含有5至16个碳原子的饱和单环或含有8至20个碳原子的饱和双环或饱和三环系统；或者上述碳环系统其中一个或多个碳原子被基团取代，取代基选自1-3个碳原子的直链或支链烷基或羟基；

vii为

其中，R

优选如下取代基化合物：

R

i为氢，含有1-3个碳原子的直链烷基；

ii为苯基或被取代的苯基，取代基为单取代基或双取代基或三取代基，取代基选自F，Cl，Br，I或1-3个碳原子的直链或支链烷基或羟基，硝基，乙酰氨基，甲氧基；

iii为含单氮或双氮不饱和六元杂环基；

iv为含单氧，单硫，氮氧，氮硫不饱和五元杂环基；或被取代的含单氧，单硫，氮氧，氮硫不饱和五元杂环基，取代基为单取代基，取代基选自羟乙基；

R

v为羟基；

vi为饱和二级胺基团或取代的饱和二级胺基团，

其中，氮原子是碳环系统的一部分，所述碳环系统选自含有5至10个碳原子的饱和单环；或者上述碳环系统其中一个或多个碳原子被基团取代，取代基选自1-3个碳原子的直链烷基或羟基；

vii为

其中，R

更优选如下具体化合物：

本发明提供的上述化合物的制备方法，通过以下反应路线实现：

将5-O-碳霉胺糖基泰乐内酯(OMT)溶于有机溶剂中，加入通式1化合物，乙酸，除水剂和还原剂，得到白色或黄色目标物2。

所用通式1化合物：R

所用的还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠或氰基硼氢化钠中的一种或两种；

所用的除水剂为无水硫酸镁或无水硫酸钠中的一种或两种；

所用的有机溶剂为二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中的一种或两种。

其中，通式1化合物根据文献DOI：10.1038/ja.2017.61中所示的方法合成得到，原料醛类化合物、炔丙基胺及3-氨基喹啉可市售得到，OMT则是泰乐菌素在酸性溶液中水解霉菌糖及阿洛糖所得。

将通式2化合物溶于有机溶剂中，加入三苯基膦和碘颗粒，得到白色的目标物3。(根据专利US20160108077A1中所示的方法合成得到)。

所用通式2化合物：R

所用的有机溶剂为吡啶或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或两种。

将通式3化合物溶于有机溶剂中，加入缚酸剂和含R

所用通式4化合物：R

所用通式3化合物：R

所用的缚酸剂为无水碳酸钠或无水碳酸钾中的一种或两种；

所用的有机溶剂为四氢呋喃或乙腈中的一种或两种。

本发明的合成方法包括但不限于上述步骤的前或后添加或去除适当的保护基以得到本发明化合物。此外，改变反应步骤的顺序以得到本发明化合物也是属于本发明的合成方法的范畴。

本发明选择成盐的酸是有机酸或者无机酸，有机酸包括黄芩苷、咖啡酸、莽草酸、柠檬酸、乳酸、枸橼酸、酒石酸等，无机酸包括盐酸、磷酸、甲磺酸。

本发明化合物可用于治疗或预防由感染引起的动物疾病，引起感染的细菌或者支原体或者病毒包括葡萄球菌属、链球菌属、乳杆菌属、肠球菌属、肠杆菌属、欧文氏菌属、巴氏杆菌属、放线杆菌属、双歧杆菌属、消化链球菌属、消化球菌属、立克次体属、密螺旋体属、军团菌属、弯曲杆菌属、布鲁氏菌属、支原体属、脲原体属、艾希氏杆菌属、李斯特菌属、芽孢杆菌属、梭杆菌属、DNA病毒、RNA病毒。

具体而言，本发明化合物可以治疗由葡萄球菌、链球菌、嗜酸乳杆菌、结核分枝杆菌、巴氏杆菌、粪肠球菌、屎肠球菌、乳房链球菌、无乳链球菌、停乳链球菌、肺炎克雷伯氏菌、解没食子酸链球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、曼氏杆菌、肺炎支原体、鸡毒支原体、滑液囊支原体、蓝耳病毒、流感病毒等引起的畜禽疾病。

所述的细菌或者病毒感染以及所述感染所引起的疾病包括但不限于以下疾病：由肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、消化链球菌、假单胞菌、肺炎支原体、肺炎衣原体引起的呼吸道感染。由金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、无乳链球菌、大肠杆菌等引起的软组织感染、脓肿、产后高烧和乳房炎。由葡萄球菌和肠球菌引起的尿路感染。有金黄色葡萄球菌和链球菌感染引起的中毒性疾病。由幽门螺旋杆菌引起的溃疡。

动物中可用于治疗或预防所述的病症包括但不限于以下病症：由滑液囊支原体引起的鸡的关节炎、腱鞘炎。由蓝耳病毒引起的猪的繁殖与呼吸综合征(PPRS)。由溶血性巴斯德菌、多杀性巴氏杆菌、牛支原体引起的牛呼吸道疾病。由大肠杆菌引起的牛肠疾病。由金黄色葡萄球菌、乳房链球菌、无乳链球菌、停乳链球菌、棒状杆菌或肠球菌引起的奶牛乳腺炎。由肺炎放线杆菌、多杀巴斯德菌或支原体属引起的猪呼吸道疾病。本发明对农场动物猪、牛、鸡的呼吸道疾病尤其有效。

本发明表述的治疗或预防细菌或病毒感染的量表述为“治疗有效量”，可以根据动物的大小、体重、比表面积或本发明的化合物的不同而变化。

本发明的有效量可以根据病情的紧急程度成比例增加或减少。

本发明化合物及其药学上可接受的盐、酯、前药或者溶剂化合物的应用：作为活性成分，至少与一种药学上可接受的载体，辅剂或稀释剂结合制成药物组合物或兽药组合物，用于生产生物医药产品，治疗畜禽呼吸道传染性疾病、关节炎、乳房炎等病症。

“兽药组合物”指组合物含有所述化合物的比例0.1到99.5％不等。

“可接受的载体”为药学领域公开的可接受的成分，为固体或者液体的填料、赋形剂、溶剂、稀释剂等，帮助受试药物在体内的运输和吸收、分布，必须对患者无害。

本发明的制剂包括但不限于最终灭菌注射液、非最终灭菌注射液、粉针、片剂、颗粒剂、胶囊、可溶性粉、散剂。

本发明使用的术语“动物”通常包括但不限于人、牛、猪、鸡、鸭、山羊、绵羊、狗、猫、大鼠、小鼠、兔、鸭等，尤其是农场动物牛、猪、鸡、鸭。

除非其他方面表明，本发明化合物所有的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化合物，水合物，溶剂化物，代谢产物，盐和药学上可接受的前药都属于本发明的范围。

本发明创新点及优点：对OMT的C-20位和C-23位进行结构修饰，设计合成了20位含喹啉，23位含氨基的5-O-碳霉胺糖基泰乐内酯衍生物，并对本发明化合物进行了广谱抗菌活性评价，包括对革兰氏阳性标准菌株、革兰氏阴性标准菌株、奶牛乳房炎病原体、支原体及蓝耳病毒。本发明化合物显示了对金黄色葡萄球菌标准菌、大肠杆菌标准菌等具有优良的抑制活性(见表1)。4-7b、4-7c和4-7g表现出广谱的抑制活性(见表1-3)。本发明化合物4-7b、4-7c和4-7g广谱抗菌效果比对照药YT709、YT650、YT769、YT770、泰地罗新、替米考新、加米霉素、泰拉霉素等更加显著。此外，本发明化合物4-7b、4-7c和4-7g对猪肺炎支原体、鸡毒支原体、溶血性巴氏杆菌及蓝耳病毒显示强烈的抑制作用(见表3-4)。本发明合成方法简单，收率高，有利于生产实施转化。为研究新的广谱抗耐药抗生素开辟了新的道路，同时也对开发自主知识产权抗耐药物具有重要意义。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步描述。

实施例1：制备通式2化合物所显示的衍生物(2-1)

将N-(4-N,N-二甲氨基)苄基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺和OMT溶于1,2-二氯乙烷中，搅拌均匀后滴加乙酸，加入无水硫酸镁并搅拌30分钟，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠，室温反应2小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为86％。

实施例2：制备通式2化合物所显示的衍生物(2-2)

将N-对甲氧基苄基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺和OMT溶于1,2-二氯乙烷中，搅拌均匀后滴加乙酸，加入无水硫酸镁并搅拌30分钟，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠，室温反应2小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为83％。

实施例3：制备通式2化合物所显示的衍生物(2-3)

将N-(2-呋喃基)亚甲基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺和OMT溶于1,2-二氯乙烷中，搅拌均匀后滴加乙酸，加入无水硫酸镁并搅拌30分钟，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠，室温反应2小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为84％。

实施例4：制备通式2化合物所显示的衍生物(2-4)

将N-对三氟甲基苄基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺和OMT溶于1,2-二氯乙烷中，搅拌均匀后滴加乙酸，加入无水硫酸镁并搅拌30分钟，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠，室温反应2小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为87％。

实施例5：制备通式2化合物所显示的衍生物(2-5)

将N-对溴苄基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺和OMT溶于1,2-二氯乙烷中，搅拌均匀后滴加乙酸，加入无水硫酸镁并搅拌30分钟，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠，室温反应2小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为85％。

实施例6：制备通式2化合物所显示的衍生物(2-8)

将N-对硝基苄基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺和OMT溶于1,2-二氯乙烷中，搅拌均匀后滴加乙酸，加入无水硫酸镁并搅拌30分钟，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠，室温反应2小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为84％。

实施例7：制备通式2化合物所显示的衍生物(2-9)

将N-(3-甲氧基-4-羟基)苄基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺和OMT溶于1,2-二氯乙烷中，搅拌均匀后滴加乙酸，加入无水硫酸镁并搅拌30分钟，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠，室温反应2小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为84％。

实施例8：制备通式2化合物所显示的衍生物(2-10)

将N-(4-吡啶基)亚甲基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺和OMT溶于1,2-二氯乙烷中，搅拌均匀后滴加乙酸，加入无水硫酸镁并搅拌30分钟，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠，室温反应2小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为87％。

实施例9：制备通式2化合物所显示的衍生物(2-11)

将N-(3-吡啶基)亚甲基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺和OMT溶于1,2-二氯乙烷中，搅拌均匀后滴加乙酸，加入无水硫酸镁并搅拌30分钟，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠，室温反应2小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为90％。

实施例10：制备通式2化合物所显示的衍生物(2-12)

将N-(2,4,6-三甲氧基)苄基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺和OMT溶于1,2-二氯乙烷中，搅拌均匀后滴加乙酸，加入无水硫酸镁并搅拌30分钟，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠，室温反应2小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为87％。

实施例11：制备通式2化合物所显示的衍生物(2-13)

将N-对乙酰氨基苄基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺和OMT溶于1,2-二氯乙烷中，搅拌均匀后滴加乙酸，加入无水硫酸镁并搅拌30分钟，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠，室温反应2小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为85％。

实施例12：制备通式2化合物所显示的衍生物(2-14)

将N-(2-噻吩基)亚甲基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺和OMT溶于1,2-二氯乙烷中，搅拌均匀后滴加乙酸，加入无水硫酸镁并搅拌30分钟，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠，室温反应2小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为82％。

实施例13：制备通式2化合物所显示的衍生物(2-15)

将N-(3-噻吩基)亚甲基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺和OMT溶于1,2-二氯乙烷中，搅拌均匀后滴加乙酸，加入无水硫酸镁并搅拌30分钟，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠，室温反应2小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为88％。

实施例14：制备通式2化合物所显示的衍生物(2-16)

将N-(5-噻唑基)亚甲基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺和OMT溶于1,2-二氯乙烷中，搅拌均匀后滴加乙酸，加入无水硫酸镁并搅拌30分钟，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠，室温反应2小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为83％。

实施例15：制备通式2化合物所显示的衍生物(2-17)

将N-(2-噻唑基)亚甲基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺和OMT溶于1,2-二氯乙烷中，搅拌均匀后滴加乙酸，加入无水硫酸镁并搅拌30分钟，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠，室温反应2小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为81％。

实施例16：制备通式2化合物所显示的衍生物(2-18)

将N-(5-嘧啶基)亚甲基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺和OMT溶于1,2-二氯乙烷中，搅拌均匀后滴加乙酸，加入无水硫酸镁并搅拌30分钟，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠，室温反应2小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为86％。

实施例17：制备通式2化合物所显示的衍生物(2-19)

将N-对甲基苄基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺和OMT溶于1,2-二氯乙烷中，搅拌均匀后滴加乙酸，加入无水硫酸镁并搅拌30分钟，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠，室温反应2小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为93％。

实施例18：制备通式2化合物所显示的衍生物(2-20)

将N-对乙基苄基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺和OMT溶于1,2-二氯乙烷中，搅拌均匀后滴加乙酸，加入无水硫酸镁并搅拌30分钟，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠，室温反应2小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为85％。

实施例19：制备通式2化合物所显示的衍生物(2-21)

将N-对异丙基苄基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺和OMT溶于1,2-二氯乙烷中，搅拌均匀后滴加乙酸，加入无水硫酸镁并搅拌30分钟，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠，室温反应2小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为83％。

实施例20：制备通式2化合物所显示的衍生物(2-22)

将N-(5-羟乙基2-呋喃基)亚甲基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺和OMT溶于1,2-二氯乙烷中，搅拌均匀后滴加乙酸，加入无水硫酸镁并搅拌30分钟，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠，室温反应2小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为84％。

实施例21：制备通式3化合物所显示的衍生物(3-1)

将20-脱氧-20-{N-(4-N,N-二甲氨基)苄基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺}-5-O-碳霉氨糖泰乐内酯溶于无水吡啶中，搅拌均匀后加入三苯基膦和碘，室温搅拌5小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为87％。

实施例22：制备通式3化合物所显示的衍生物(3-2)

将20-脱氧-20-{N-对甲氧基苄基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺}-5-O-碳霉氨糖泰乐内酯溶于无水吡啶中，搅拌均匀后加入三苯基膦和碘，室温搅拌5小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为83％。

实施例23：制备通式3化合物所显示的衍生物(3-3)

将20-脱氧-20-{N-(2-呋喃基)亚甲基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺}-5-O-碳霉氨糖泰乐内酯溶于无水吡啶中，搅拌均匀后加入三苯基膦和碘，室温搅拌5小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为85％。

实施例24：制备通式3化合物所显示的衍生物(3-4)

将20-脱氧-20-{N-对三氟甲基苄基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺}-5-O-碳霉氨糖泰乐内酯溶于无水吡啶中，搅拌均匀后加入三苯基膦和碘，室温搅拌5小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为81％。

实施例25：制备通式3化合物所显示的衍生物(3-5)

将20-脱氧-20-{N-对溴苄基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺}-5-O-碳霉氨糖泰乐内酯溶于无水吡啶中，搅拌均匀后加入三苯基膦和碘，室温搅拌5小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为84％。

实施例26：制备通式3化合物所显示的衍生物(3-6)

将20-脱氧-20-{N-苄基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺}-5-O-碳霉氨糖泰乐内酯溶于无水吡啶中，搅拌均匀后加入三苯基膦和碘，室温搅拌5小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为81％。

实施例27：制备通式4化合物所显示的衍生物(4-1a)

将20-脱氧-23-脱氧-20-{N-(4-N,N-二甲氨基)苄基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺}-23-碘-5-O-碳霉氨糖泰乐内酯溶于乙腈中，搅拌均匀后加入无水碳酸钾，加入哌啶，封管中120℃反应5小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为78％。

实施例28：制备通式4化合物所显示的衍生物(4-1b)

将20-脱氧-23-脱氧-20-{N-(4-N,N-二甲氨基)苄基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺}-23-碘-5-O-碳霉氨糖泰乐内酯溶于乙腈中，搅拌均匀后加入无水碳酸钾，加入六亚甲基亚胺，封管中120℃反应5小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为74％。

实施例29：制备通式4化合物所显示的衍生物(4-1c)

将20-脱氧-23-脱氧-20-{N-(4-N,N-二甲氨基)苄基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺}-23-碘-5-O-碳霉氨糖泰乐内酯溶于乙腈中，搅拌均匀后加入无水碳酸钾，加入七亚甲基亚胺，封管中120℃反应5小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为79％。

实施例30：制备通式4化合物所显示的衍生物(4-1d)

将20-脱氧-23-脱氧-20-{N-(4-N,N-二甲氨基)苄基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺}-23-碘-5-O-碳霉氨糖泰乐内酯溶于乙腈中，搅拌均匀后加入无水碳酸钾，加入对羟基哌啶，封管中120℃反应5小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为84％。

实施例31：制备通式4化合物所显示的衍生物(4-1e)

将20-脱氧-23-脱氧-20-{N-(4-N,N-二甲氨基)苄基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺}-23-碘-5-O-碳霉氨糖泰乐内酯溶于乙腈中，搅拌均匀后加入无水碳酸钾，加入3，5-二甲基哌啶，封管中120℃反应5小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为88％。

实施例32：制备通式4化合物所显示的衍生物(4-1f)

将20-脱氧-23-脱氧-20-{N-(4-N,N-二甲氨基)苄基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺}-23-碘-5-O-碳霉氨糖泰乐内酯溶于乙腈和水中，搅拌均匀后加入无水碳酸钾，加入二甲胺盐酸盐，封管中120℃反应5小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为85％。

实施例33：制备通式4化合物所显示的衍生物(4-1g)

将20-脱氧-23-脱氧-20-{N-(4-N,N-二甲氨基)苄基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺}-23-碘-5-O-碳霉氨糖泰乐内酯溶于乙腈中，搅拌均匀后加入无水碳酸钾，加入二乙胺，封管中120℃反应5小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为81％。

实施例34：制备通式4化合物所显示的衍生物(4-2a)

将20-脱氧-23-脱氧-20-{N-对甲氧基苄基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺}-23-碘-5-O-碳霉氨糖泰乐内酯溶于乙腈中，搅拌均匀后加入无水碳酸钾，加入哌啶，封管中120℃反应5小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为83％。

实施例35：制备通式4化合物所显示的衍生物(4-2b)

将20-脱氧-23-脱氧-20-{N-对甲氧基苄基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺}-23-碘-5-O-碳霉氨糖泰乐内酯溶于乙腈中，搅拌均匀后加入无水碳酸钾，加入六亚甲基亚胺，封管中120℃反应5小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为81％。

实施例36：制备通式4化合物所显示的衍生物(4-2c)

将20-脱氧-23-脱氧-20-{N-对甲氧基苄基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺}-23-碘-5-O-碳霉氨糖泰乐内酯溶于乙腈中，搅拌均匀后加入无水碳酸钾，加入七亚甲基亚胺，封管中120℃反应5小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为78％。

实施例37：制备通式4化合物所显示的衍生物(4-2d)

将20-脱氧-23-脱氧-20-{N-对甲氧基苄基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺}-23-碘-5-O-碳霉氨糖泰乐内酯溶于乙腈中，搅拌均匀后加入无水碳酸钾，加入对羟基哌啶，封管中120℃反应5小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为84％。

实施例38：制备通式4化合物所显示的衍生物(4-2e)

将20-脱氧-23-脱氧-20-{N-对甲氧基苄基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺}-23-碘-5-O-碳霉氨糖泰乐内酯溶于乙腈中，搅拌均匀后加入无水碳酸钾，加入3，5-二甲基哌啶，封管中120℃反应5小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为81％。

实施例39：制备通式4化合物所显示的衍生物(4-2g)

将20-脱氧-23-脱氧-20-{N-对甲氧基苄基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺}-23-碘-5-O-碳霉氨糖泰乐内酯溶于乙腈中，搅拌均匀后加入无水碳酸钾，加入二乙胺，封管中120℃反应5小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为82％。

实施例40：制备通式4化合物所显示的衍生物(4-3a)

将20-脱氧-23-脱氧-20-{N-(2-呋喃基)亚甲基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺}-23-碘-5-O-碳霉氨糖泰乐内酯溶于乙腈中，搅拌均匀后加入无水碳酸钾，加入哌啶，封管中120℃反应5小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为78％。

实施例41：制备通式4化合物所显示的衍生物(4-3b)

将20-脱氧-23-脱氧-20-{N-(2-呋喃基)亚甲基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺}-23-碘-5-O-碳霉氨糖泰乐内酯溶于乙腈中，搅拌均匀后加入无水碳酸钾，加入六亚甲基亚胺，封管中120℃反应5小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为81％。

实施例42：制备通式4化合物所显示的衍生物(4-3c)

将20-脱氧-23-脱氧-20-{N-(2-呋喃基)亚甲基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺}-23-碘-5-O-碳霉氨糖泰乐内酯溶于乙腈中，搅拌均匀后加入无水碳酸钾，加入七亚甲基亚胺，封管中120℃反应5小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为87％。

实施例43：制备通式4化合物所显示的衍生物(4-3d)

将20-脱氧-23-脱氧-20-{N-(2-呋喃基)亚甲基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺}-23-碘-5-O-碳霉氨糖泰乐内酯溶于乙腈中，搅拌均匀后加入无水碳酸钾，加入对羟基哌啶，封管中120℃反应5小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为81％。

实施例44：制备通式4化合物所显示的衍生物(4-3e)

将20-脱氧-23-脱氧-20-{N-(2-呋喃基)亚甲基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺}-23-碘-5-O-碳霉氨糖泰乐内酯溶于乙腈中，搅拌均匀后加入无水碳酸钾，加入3，5-二甲基哌啶，封管中120℃反应5小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为75％。

实施例45：制备通式4化合物所显示的衍生物(4-3f)

将20-脱氧-23-脱氧-20-{N-(2-呋喃基)亚甲基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺}-23-碘-5-O-碳霉氨糖泰乐内酯溶于乙腈和水中，搅拌均匀后加入无水碳酸钾，加入二甲胺盐酸盐，封管中120℃反应5小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为77％。

实施例46：制备通式4化合物所显示的衍生物(4-3g)

将20-脱氧-23-脱氧-20-{N-(2-呋喃基)亚甲基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺}-23-碘-5-O-碳霉氨糖泰乐内酯溶于乙腈中，搅拌均匀后加入无水碳酸钾，加入二乙胺，封管中120℃反应5小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为81％。

实施例47：制备通式4化合物所显示的衍生物(4-4a)

将20-脱氧-23-脱氧-20-{N-对三氟甲基苄基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺}-23-碘-5-O-碳霉氨糖泰乐内酯溶于乙腈中，搅拌均匀后加入无水碳酸钾，加入哌啶，封管中120℃反应5小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为81％。

实施例48：制备通式4化合物所显示的衍生物(4-4b)

将20-脱氧-23-脱氧-20-{N-对三氟甲基苄基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺}-23-碘-5-O-碳霉氨糖泰乐内酯溶于乙腈中，搅拌均匀后加入无水碳酸钾，加入六亚甲基亚胺，封管中120℃反应5小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为77％。

实施例49：制备通式4化合物所显示的衍生物(4-4c)

将20-脱氧-23-脱氧-20-{N-对三氟甲基苄基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺}-23-碘-5-O-碳霉氨糖泰乐内酯溶于乙腈中，搅拌均匀后加入无水碳酸钾，加入七亚甲基亚胺，封管中120℃反应5小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为79％。

实施例50：制备通式4化合物所显示的衍生物(4-4d)

将20-脱氧-23-脱氧-20-{N-对三氟甲基苄基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺}-23-碘-5-O-碳霉氨糖泰乐内酯溶于乙腈中，搅拌均匀后加入无水碳酸钾，加入对羟基哌啶，封管中120℃反应5小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为77％。

实施例51：制备通式4化合物所显示的衍生物(4-4g)

将20-脱氧-23-脱氧-20-{N-对三氟甲基苄基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺}-23-碘-5-O-碳霉氨糖泰乐内酯溶于乙腈中，搅拌均匀后加入无水碳酸钾，加入二乙胺，封管中120℃反应5小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为83％。

实施例52：制备通式4化合物所显示的衍生物(4-5a)

将20-脱氧-23-脱氧-20-{N-4-溴苄基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺}-23-碘-5-O-碳霉氨糖泰乐内酯溶于乙腈中，搅拌均匀后加入无水碳酸钾，加入哌啶，封管中120℃反应5小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为86％。

实施例53：制备通式4化合物所显示的衍生物(4-5b)

将20-脱氧-23-脱氧-20-{N-4-溴苄基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺}-23-碘-5-O-碳霉氨糖泰乐内酯溶于乙腈和水中，搅拌均匀后加入无水碳酸钾，加入二甲胺盐酸盐，封管中120℃反应5小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为75％。

实施例54：制备通式4化合物所显示的衍生物(4-6a)

将20-脱氧-23-脱氧-20-{N-苄基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺}-23-碘-5-O-碳霉氨糖泰乐内酯溶于乙腈中，搅拌均匀后加入无水碳酸钾，加入哌啶，封管中120℃反应5小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为81％。

实施例55：制备通式4化合物所显示的衍生物(4-6b)

将20-脱氧-23-脱氧-20-{N-苄基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺}-23-碘-5-O-碳霉氨糖泰乐内酯溶于乙腈中，搅拌均匀后加入无水碳酸钾，加入六亚甲基亚胺，封管中120℃反应5小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为75％。

实施例56：制备通式4化合物所显示的衍生物(4-6c)

将20-脱氧-23-脱氧-20-{N-苄基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺}-23-碘-5-O-碳霉氨糖泰乐内酯溶于乙腈中，搅拌均匀后加入无水碳酸钾，加入七亚甲基亚胺，封管中120℃反应5小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为79％。

实施例57：制备通式4化合物所显示的衍生物(4-6d)

将20-脱氧-23-脱氧-20-{N-苄基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺}-23-碘-5-O-碳霉氨糖泰乐内酯溶于乙腈中，搅拌均匀后加入无水碳酸钾，加入对羟基哌啶，封管中120℃反应5小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为74％。

实施例58：制备通式2化合物所显示的衍生物(4-6e)

将20-脱氧-23-脱氧-20-{N-苄基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺}-23-碘-5-O-碳霉氨糖泰乐内酯溶于乙腈中，搅拌均匀后加入无水碳酸钾，加入3，5-二甲基哌啶，封管中120℃反应5小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为85％。

实施例59：制备通式4化合物所显示的衍生物(4-6f)

将20-脱氧-23-脱氧-20-{N-苄基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺}-23-碘-5-O-碳霉氨糖泰乐内酯溶于乙腈和水中，搅拌均匀后加入无水碳酸钾，加入二甲胺盐酸盐，封管中120℃反应5小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为82％。

实施例60：制备通式4化合物所显示的衍生物(4-6g)

将20-脱氧-23-脱氧-20-{N-苄基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺}-23-碘-5-O-碳霉氨糖泰乐内酯溶于乙腈中，搅拌均匀后加入无水碳酸钾，加入二乙胺，封管中120℃反应5小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为81％。

实施例61：制备通式4化合物所显示的衍生物(4-7b)

将20-脱氧-23-脱氧-20-{N-甲基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺}-23-碘-5-O-碳霉氨糖泰乐内酯溶于乙腈中，搅拌均匀后加入无水碳酸钾，加入六亚甲基亚胺，封管中120℃反应5小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为81％。

实施例62：制备通式4化合物所显示的衍生物(4-7c)

将20-脱氧-23-脱氧-20-{N-甲基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺}-23-碘-5-O-碳霉氨糖泰乐内酯溶于乙腈中，搅拌均匀后加入无水碳酸钾，加入七亚甲基亚胺，封管中120℃反应5小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为84％。

实施例63：制备通式4化合物所显示的衍生物(4-7d)

将20-脱氧-23-脱氧-20-{N-甲基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺}-23-碘-5-O-碳霉氨糖泰乐内酯溶于乙腈中，搅拌均匀后加入无水碳酸钾，加入对羟基哌啶，封管中120℃反应5小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为86％。

实施例64：制备通式4化合物所显示的衍生物(4-7e)

将20-脱氧-23-脱氧-20-{N-甲基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺}-23-碘-5-O-碳霉氨糖泰乐内酯溶于乙腈中，搅拌均匀后加入无水碳酸钾，加入3，5-二甲基哌啶，封管中120℃反应5小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为87％。

实施例65：制备通式4化合物所显示的衍生物(4-7g)

将20-脱氧-23-脱氧-20-{N-甲基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺}-23-碘-5-O-碳霉氨糖泰乐内酯溶于乙腈中，搅拌均匀后加入无水碳酸钾，加入二乙胺，封管中120℃反应5小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为82％。

实施例66：制备通式4化合物所显示的衍生物(4-7h)

将20-脱氧-23-脱氧-20-{N-甲基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺}-23-碘-5-O-碳霉氨糖泰乐内酯溶于乙腈中，搅拌均匀后加入无水碳酸钾，加入二正丙胺，封管中120℃反应5小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为81％。

实施例67：制备通式4化合物所显示的衍生物(4-7i)

将20-脱氧-23-脱氧-20-{N-甲基-N-[(1-(3-喹啉基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)甲胺}-23-碘-5-O-碳霉氨糖泰乐内酯溶于乙腈中，搅拌均匀后加入无水碳酸钾，加入二正丁胺，封管中120℃反应5小时即得，粗产品经硅胶色谱柱分离，得目标物，收率为85％。

实施例68：本发明化合物体外标准菌株和临床菌株抗菌筛选试验

将200μL样品储备液加入96孔板第1列中，设置两个复孔，然后将100μL的MHB培养基加入第2-10列，于第11列中加入200μL的待用菌液，最后一列加200μL培养基。用微量加样器从第1列往后依次进行倍比稀释，至第10列稀释后，弃去剩余液体，向第1-10列加菌液，每孔100μL，即得32，16，8，4，2，1，0.5，0.25，0.125，0.0625μg/mL10个浓度。37℃恒温箱培养17h，取出后，肉眼观察到阴性对照组的细菌生长良好，加样孔中观察到细菌无法生长的最小浓度即为该样品的最小抑菌浓度(MIC)。

表1 5-O-碳霉胺糖基泰乐内酯衍生物及对照药对革兰氏阳性及阴性标准菌的抑制活性(MIC：μg/mL)

通过抗菌实验可知，本发明化合物表现出了优异抗金黄色葡萄球标准菌的活性，其中化合物2-3、2-10、2-14、4-7b、4-7c和4-7g的MIC值最小，MIC为0.125μg/mL，优于万古霉素(MIC＝0.25μg/mL)、YT709(MIC＝0.25μg/mL)、YT770(MIC＝0.25μg/mL)、OMT(MIC＝0.5μg/mL)、YT769(MIC＝0.5μg/mL)、替米考星(MIC＝1μg/mL)、利奈唑胺(MIC＝2μg/mL)、YT650(MIC＝2μg/mL)等对照药；化合物2-1、2-2、2-8、2-15、4-3a和4-6g对金黄色葡萄球标准菌的MIC为0.25μg/mL，与万古霉素、YT709、YT770相当。此外，2-16、2-17、4-2a、4-2b、4-2g、4-3f、4-5b等化合物也有强于替米考星、YT650抑制金黄色葡萄球标准菌的活性。本发明化合物中，仅有4-7b、4-7c和4-7g对大肠杆菌、肺炎克雷伯菌标准菌有强烈的杀灭作用，MIC值在1～2μg/mL之间。相比于对照药泰地罗新、YT770和YT769(MIC＝2μg/mL)，4-7b、4-7c和4-7g(MIC＝1μg/mL)对大肠杆菌具有最强抑制活性。4-7b、4-7c和4-7g(MIC＝1μg/mL)对肺炎克雷伯菌的抑制活性优于YT769及YT770(MIC＝2μg/mL)。综上所述，4-7b、4-7c和4-7g不仅对金黄色葡萄球菌抑制效果显著，对革兰氏阴性菌如大肠杆菌、肺炎克雷伯菌也有优异的抑制活性。因此，4-7b、4-7c和4-7g可以作为优选化合物进行下一步针对奶牛乳房炎临床病原菌、猪肺炎支原体、鸡毒支原体、溶血性巴氏杆菌和猪蓝耳病毒的活性筛选。

表2 优选化合物及对照药对奶牛乳房炎临床病原菌的抑制活性(MIC：μg/mL)

注：金黄色葡萄球菌ATCC25923，大肠杆菌ATCC25922为标准菌株，其余均为临床乳房炎分离乳样。所测临床分离菌株，在初始分离和菌株信息分析时，或多或少具有一定的耐药性。

表3 本发明优选化合物及对照药对猪肺炎支原体、溶血性巴氏杆菌的抑制活性(MIC：μg/mL)

表4 本发明优选化合物及对照药对猪蓝耳病毒的最低药物浓度(μg/mL)

根据表2优选化合物对奶牛乳房炎临床病原菌的抑制活性可知，在广谱抗菌方面，与各种已知结构的对照药品和化合物对比，优选化合物4-7b、4-7c和4-7g表现出最强抑制活性。优选化合物4-7b、4-7c和4-7g具有广谱的抗菌活性，且远高于泰地罗新，加米霉素，泰拉菌素等市售对照药。其中4-7b、4-7c和4-7g对大肠杆菌的抑制活性强于对照化合物YT650、YT769和YT770。根据表3可知，优选化合物4-7b、4-7c和4-7g均提高了抗溶血性巴氏杆菌的活性，优于对照药物或化合物。优选化合物4-7b、4-7c、4-7g及对照药物对于猪肺炎支原体、鸡毒支原体具有较好活性水平。根据表4可知，优选化合物中4-7b、4-7c和4-7g对猪蓝耳病毒杀灭作用，优于对照化合物。综上所述，优选化合物4-7b、4-7c和4-7g作为先导化合物进行药物开发。

4-7b、4-7c和4-7g可作为活性成分或与其他药物组合，与制药中可以接受的辅助和/或添加成分混合后，按常规制药方法和工艺要求，制成用于抗菌或抗支原体的药物制剂。

实施例69：制备优选化合物4-7b含量为10％(W/V)的泰地罗新口服液的研究

在配制罐中加入口服液体积总量60-70％的水，搅拌，用质量百分浓度为85％的浓磷酸调节pH值至5.7-6.3。按量加入优选化合物4-7b。再用质量百分浓度为5％-100％的浓磷酸调节pH值至5.5-6.0，使物料全部溶清。再加入质量百分30％的丙二醇搅拌使溶解，温热至50-60℃。加水至100ml，然后通过0.45微米滤膜过滤，制得兽用泰地罗新口服液。

实施例70：制备优选化合物4-7b含量为10％(W/V)的泰地罗新口服液的研究

优选化合物4-7b10g(以4-7b计)，加丙二醇至40ml，用酒石酸调节至澄清，加水定容适量，并用酒石酸调节pH值至5.8，并最终定容为100ml，制得兽用泰地罗新口服液。