酒石酸匹莫范色林晶型A的制备方法

文献发布时间：2023-06-19 11:19:16

技术领域

本申请涉及药物和化学领域，具体涉及酒石酸匹莫范色林晶型A的制备方法。

背景技术

酒石酸匹莫范色林由阿卡迪亚(ACADIA)公司开发并于2016年4月获美国食品与药品监督管理局(FDA)批准上市，商品名为

目前匹莫范色林最优的制备路线如下：

匹莫范色林在溶剂中与酒石酸成盐制备得到酒石酸匹莫范色林。酒石酸匹莫范色林存在多晶型现象，CN101035759A中公开了6种晶型，即晶型A、B、C、D、E和F。其中晶型C为稳态晶型，其余晶型均为亚稳态晶型。药用晶型C主要由晶型A转晶制备得到。因此晶型A的制备成为了酒石酸匹莫范色林制备的关键步骤，但是现有技术制备得到的晶型A批间差异较大，其晶型纯度较低，含有其他未知晶型，使得制备得到的晶型C收率和晶型纯度较低。

基于上述现状，急需提出一种稳定的酒石酸匹莫范色林晶型A的制备方法。

发明内容

本发明提供一种酒石酸匹莫范色林晶型A的制备方法，该方法得到的晶型A纯度高，且批间稳定。

一种酒石酸匹莫范色林晶型A的制备方法，包括：

将式(I)化合物溶于第一溶剂中；

将所得溶液降温；以及

分离得到沉淀固体；

其中，所述第一溶剂为浓度为90.0％-98.5％的乙醇水溶液、90.0％-98.5％的异丙醇水溶液，或90.0％-98.5％的乙醇和异丙醇的混合水溶液。

发明人研究发现，采用上述第一溶剂进行重结晶，相对于现有方法的溶剂尤其是无水乙醇，可以更稳定地获得酒石酸匹莫范色林晶型A，并且提高了纯度。其可能的原因在于酒石酸匹莫范色林晶型A理论为半水合物，但是其中的水只是微弱的结合，温度在室温以上时就开始失去其中的水。本发明人研究发现，以含有一定水的溶液为结晶溶剂，有利于其在结晶过程中形成晶型A，避免了批间差异。进一步地，因为后期还需对结晶得到的产品进行干燥，如果含水量较大则增加干燥的困难，如果含水量较小则影响晶型A的纯度，所以采用以上浓度的结晶溶剂。

在一些实施例中，所述第一溶剂(即乙醇水溶液，异丙醇水溶液，乙醇和异丙醇的混合水溶液)的浓度为90.0％、95.0％、97.5％、98.0％或98.5％，优选为98％±0.5％。

在一些实施例中，所述乙醇和异丙醇的混合水溶液中，乙醇和异丙醇的重量比为1:1。

在一些实施例中，所述第一溶剂更优选为98％±0.5％的乙醇水溶液。

在一些实施例中，所述第一溶剂的用量为式(I)化合物投料量的3-8倍量(重量比)，优选5±0.5倍量。

在一些实施例中，式(I)化合物可为其晶型例如A、B、C、D、E、F中任一种或不同晶型的混合物。其中，优选的是式(I)化合物的晶型A。实验证明，采用式(I)化合物的晶型A进行上述重结晶(精制)可以显著地提高其纯度，还可以提高批间的稳定性。

本文中，酒石酸匹莫范色林晶型A、B、C、D、E、F的定义参照CN101035759A，其全文引做本文作为参考。

本文具体实施例中，酒石酸匹莫范色林晶型A的XRD图谱参见图1；该晶型A的DSC图谱参见图2。

在一些实施例中，将式(I)化合物与所述第一溶剂混合，搅拌升温至回流(75-78℃)，待所得溶液溶清后再降温。这样可以将酒石酸匹莫范色林充分溶解，避免不溶物对精制工艺的影响。

在一些实施例中，在制备酒石酸匹莫范色林晶型A的过程中，将所得溶液降温至15-25℃(例如20℃)析晶。

在一些实施例中，将所得溶液降温的具体过程包括：将所得溶液先降温至45-50℃，保持一定时间(例如1-2h)，再自然冷却至35℃，最后再降温并控温15-25℃析晶。

在一些实施例中，将所得溶液降温的具体过程包括：将所得溶液降温至45-50℃析晶0.5h，自然冷却降温至35℃，随后降温并控温15-25℃析晶2h。然后分离，将所得沉淀固体用所述第一溶剂淋洗(例如淋洗2次)。然后干燥。

在一些实施例中，还包括将分离得到的固体沉淀进行干燥的步骤。

在一些实施例中，采用真空干燥，优选控制干燥至干燥失重≤0.5％。研究发现，这样可以保证制备得到的晶型A能够顺利的转晶成药用晶型C。

在一些实施例中，真空干燥时优选在真空度≤-0.095MPa条件下进行，这样可以快速地使酒石酸匹莫范色林晶型A干燥完成。

在一些实施例中，真空干燥时优选在温度30-40℃条件下进行，这样可以避免干燥过程中酒石酸匹莫范色林受热分解。

在一些实施例中，上述酒石酸匹莫范色林晶型A的制备方法，还包括制备式(I)化合物的步骤，具体包括：

将式(II)化合物溶于第二溶剂中；

向所得溶液中加入L-酒石酸溶液，充分反应；

将所得溶液降温；以及

分离得到沉淀固体；

其中，所述第二溶剂为浓度为90.0％-98.5％的乙醇水溶液、90.0％-98.5％的异丙醇水溶液，或90.0％-98.5％的乙醇和异丙醇的混合水溶液；所述L-酒石酸溶液的溶剂为所述第二溶剂。

发明人研究发现，采用上述第二溶剂制备式(I)化合物可以更稳定地获得酒石酸匹莫范色林晶型A，并且提高了纯度。其可能的原因在于酒石酸匹莫范色林晶型A理论为半水合物，但是该水只是微弱的结合，仅在室温以上就开始失去。采用含有一定水的溶液有利于其在结晶过程中形成晶型A，避免了批间差异，但因为后期还需对结晶得到的产品进行精制，如果含水量较大则会降低产品收率，如果含水量较小则影响晶型A的纯度，所以采用以上浓度的结晶溶剂。

在一些实施例中，所述第二溶剂(即乙醇水溶液，异丙醇水溶液，乙醇和异丙醇的混合水溶液)的浓度为90.0％、95.0％、97.5％、98.0％或98.5％，优选为98％±0.5％。

在一些实施例中，所述第二溶剂优选为98％±0.5％的乙醇水溶液。

在一些实施例中，L-酒石酸溶液中，其溶剂的用量为L-酒石酸投料量的3-8倍量(重量比)，优选5±0.5倍量。

在一些实施例中，制备式(I)化合物的过程中，L-酒石酸的用量为式(II)化合物的0.5-0.6当量，优选0.5-0.55当量。

在一些实施例中，制备式(I)化合物的过程中，将所得溶液降温至-5至5℃(例如0℃)析晶。

在一些实施例中，制备式(I)化合物的过程中，将所得溶液降温的具体过程包括：将所得溶液先降温至35-40℃，保持一定时间(例如0.5-2h)，再降温并控温-5至5℃析晶。

在一些实施例中，制备式(I)化合物的过程中，将所得溶液降温的具体过程包括：将所得溶液降温至35-40℃析晶0.5h，降温并控温-5至5℃析晶2h。然后分离，将所得沉淀固体用所述溶剂淋洗(例如淋洗2次)。然后干燥。

在一些实施例中，制备式(I)化合物的方法具体包括：将式(II)化合物溶于加入乙醇水溶液中，搅拌升温至40-50℃，料液溶清后向体系中滴入L-酒石酸-乙醇水溶液，加毕，降温至35-40℃搅拌0.5h，待大量固体析出后，降温，并控温-5至5℃搅拌析晶2h，离心，滤饼用乙醇水溶液淋洗两次，抽干，获得式(II)化合物。其中，乙醇水溶液优选为98％±0.5％的乙醇水溶液。

在一些实施例中，酒石酸匹莫范色林晶型A的制备方法包括：

1)成盐

将式(II)化合物和乙醇水溶液加入反应釜中，所述乙醇水溶液的用量为式(II)化合物(匹莫范色林)投料量的3-8倍量(重量比)，搅拌升温至40-50℃，料液溶清后向体系中滴入L-酒石酸-乙醇水溶液，L-酒石酸的用量为式(II)化合物(匹莫范色林)的0.5-0.6当量，加毕，降温至35-40℃搅拌(例如0.5h)，待大量固体析出后，降温并控温-5至5℃搅拌析晶(例如2h)，离心甩干；其中，所述乙醇水溶液的浓度为90.0％-98.5％，优选为98％±0.5％；

2)精制

将乙醇水溶液和步骤1)所得滤饼加至反应釜中，所述乙醇水溶液的用量为式(I)化合物(酒石酸匹莫范色林)投料量的3-8倍量(重量比)搅拌升温至回流(75-78℃)；料液溶清后，将反应液降温至45-50℃析晶(1-2h，例如0.5h)，自然冷却降温至35℃，随后降温并控温15-25℃析晶(例如2h)，离心，淋洗，甩干，将滤饼于温度30-40℃、真空度≤-0.095MPa条件下干燥至干燥失重≤0.5％，得到酒石酸匹莫范色林晶型A；其中，所述乙醇水溶液的浓度为90.0％-98.5％，优选为98％±0.5％。

本发明采用乙醇水溶液为成盐和精制溶液，还优化了真空干燥时的温度和真空度，并且通过控制干燥失重控制≤0.5％，可稳定的制备出高纯度的酒石酸匹莫范色林晶型A。与现有技术相比，可以显著地提高酒石酸匹莫范色林晶型A的纯度，且批间稳定。

为了快速准确地检测晶型纯度，本发明人意外地发现无水四氢呋喃可用作酒石酸匹莫范色林晶型A的晶型纯度检测。

因此，本发明还提供一种酒石酸匹莫范色林晶型A的晶型纯度检测方法，包括：将酒石酸匹莫范色林晶型A溶于无水四氢呋喃中，加热；观察是否形成澄清溶液或出现不溶固体。

若形成澄清溶液，则所述酒石酸匹莫范色林晶型A为纯净的晶型A；若溶液浑浊或有不溶固体，则所述酒石酸匹莫范色林晶型A为不纯净的晶型A。

在一些情况下，所述不纯净的晶型A指存在混晶，例如酒石酸匹莫范色林晶型B、C、D、E、F中的一种或几种。

在一些实施例中，所述无水四氢呋喃中水分含量小于等于0.01wt％。因为酒石酸匹莫范色林溶于水，所以使用水分含量小于等于0.01wt％的无水四氢呋喃。

在一些实施例中，所述无水四氢呋喃的用量为酒石酸匹莫范色林晶型A重量的6-8倍。这样可以更好地保证检测结果的准确性。另外，如果无水四氢呋喃的用量过低，则不能使晶型A全部溶解；如果用量过高，则会增加其中混晶的溶解，影响检测结果的准确性。

在一些实施例中，所述加热的温度优选为65-70℃。如果温度过低，则不能保证晶型A全部溶解。

在一些实施例中，所述加热的时间优选为20-30min。如果加热的时间过短不能保证晶型A全部溶解。

在一些实施例中，所述酒石酸匹莫范色林晶型A的晶型纯度检测方法具体包括：将酒石酸匹莫范色林晶型A溶于6-8倍重量的无水四氢呋喃中，加热至65-70℃，保持20-30min；若形成澄清溶液，则所述酒石酸匹莫范色林晶型A为纯净的晶型A；若溶液浑浊或有不溶固体，则所述酒石酸匹莫范色林晶型A为不纯净的晶型A。

进一步地研究发现，无水四氢呋喃仅对酒石酸匹莫范色林晶型A有较好的溶解性，对其他晶型溶解性较差。

附图说明

图1为本发明实施例酒石酸匹莫范色林晶型A的XRD图谱。

图2为本发明实施例酒石酸匹莫范色林晶型A的DSC图谱。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购买得到的常规产品。

以下所用匹莫范色林均为相同工艺制备得到的。

以下所述纯度采用HPLC法检测，方法同文献CN105153016A。

以下XRD的检测方法：取本品适量，照粉末X射线衍射法(中国药典2020年版四部通则0451项下第二法)测定，以CuKa为光源，光管电压和光管电流分别为40kV和40mA，步长为0.02°，停留时间为0.15s，测角仪半径、发射狭缝、防散射狭缝分别为280mm、0.6mm、5.7mm，在衍射角(2θ)3°～70°的范围内扫描，记录衍射图谱。

以下DSC的检测方法：取本品适量，照热分析法(中国药典2020年版四部通则0661)测定，以10℃/min加热到300℃，记录熔融温度及熔化热。

实施例1以98％乙醇水溶液制备酒石酸匹莫范色林晶型A

成盐：将9.94kg匹莫范色林和98％乙醇水溶液(49.71kg)加入反应釜中，搅拌升温至50℃，料液溶清后向体系中滴入L-酒石酸(1.74kg)-98％乙醇水溶液(8.70kg)，加毕，降温至40℃搅拌0.5h，待大量固体析出后，降温至-5℃，并控温-5℃析晶2h，离心甩干，湿品直接进行精制。

精制：将上述酒石酸匹莫范色林滤饼和98％乙醇水溶液(49.71kg)加至于2反应釜中，搅拌升温至75℃，料液溶清后降温至45℃析晶0.5h，大量固体析出后降温至15℃，控温15℃析晶2h，离心，用98％乙醇水溶液淋洗，甩干，30℃真空干燥设备干燥至干失失重为0.3％，(真空度≤-0.095MPa)，得9.84kg酒石酸匹莫范色林晶型A。

收率85.0％，纯度99.6％(HPLC法)，晶型纯度为纯净的晶型A(检测方法见下文实验例1)。

本实施例制备的酒石酸匹莫范色林晶型A的XRD图谱见图1，DSC图谱见图2。

实施例2以98.5％乙醇水溶液制备酒石酸匹莫范色林晶型A

成盐：将9.94kg匹莫范色林和98.5％乙醇水溶液(49.71kg)加入反应釜中，搅拌升温至40℃，料液溶清后向体系中滴入L-酒石酸(1.74kg)-98.5％乙醇水溶液(13.92kg)，加毕，降温至40℃搅拌0.5h，待大量固体析出后，降温至0℃，并控温0℃析晶2h，离心甩干，湿品直接进行精制。

精制：将上述酒石酸匹莫范色林滤饼和98.5％乙醇水溶液(49.71kg)加至于2反应釜中，搅拌升温至78℃，料液溶清后降温至45℃析晶0.5h，大量固体析出后降温至20℃，控温20℃析晶2h，离心，用98.5％乙醇水溶液淋洗，甩干，40℃真空干燥设备干燥至干失失重为0.2％，(真空度≤-0.098MPa)，得9.85kg酒石酸匹莫范色林晶型A。

收率：85.1％，纯度99.7％(HPLC法)，晶型纯度为纯净的晶型A(检测方法见下文实验例1)。