用于制备α-酮戊二酸钙的方法

相关申请的交叉引用

本申请依据35U.S.C.§119(e)要求2018年9月25日申请的美国临时申请系列第62/736,320号的权益，所述申请的公开内容以全文引用的方式并入本文中。

技术领域

本文描述的本发明涉及用于制备α-酮戊二酸的钙盐的方法及工艺。

背景技术

α-酮戊二酸是重要的生物分子，其是克雷布斯(Krebs)循环中的关键中间体、氮转运子及分子氧化中的共物质。α-酮戊二酸阴离子在代谢中，主要在需氧生物体中发挥关键作用。α-酮戊二酸(Ca-AKG)的钙盐是α-酮戊二酸阴离子的重要来源。

α-酮戊二酸阴离子(式2，也以如式1绘示的其酸2-氧代戊二酸(2-oxopentanedioic acid)、2-酮戊二酸(2-ketoglutaric acid)、2-氧代戊二酸(2-oxoglutaric acid)或氧代戊二酸(oxoglutaric acid)的名称已知)是在真核生物体的克雷布斯循环中的中间体且在这些生物体中从异柠檬酸盐(在克雷布斯循环方法中)或L-谷氨酸盐(经由丙氨酸转氨酶)生物合成。α-酮戊二酸及其相应的酸两者均为市售的，经由从发酵培养制备(例如参见US 2,776,926)或从密切相关的化合物化学合成。

与α-酮戊二酸在经由克雷布斯循环的能量产生中的作用一致，α-酮戊二酸是细胞中生物能学的重要调节物且被暗示为ATP合酶β亚基的抑制剂及激酶mTOR的间接抑制剂、线粒体电子传输链的部分抑制的结果。

用于从α-酮戊二酸合成Ca-AKG的已知方法需要最终产品的实质纯化，其导致整个方法的时间及成本增加。因此，需要发现用于从α-酮戊二酸合成Ca-AKG且杂质形成减少的新型方法。

发明内容

在某些实施方案中，本文公开用于制备α-酮戊二酸钙的方法，所述方法包括a)使α-酮戊二酸与碱金属盐及水接触，从而形成α-酮戊二酸的相应双盐；及b)使所述α-酮戊二酸的双盐与钙盐接触，从而形成α-酮戊二酸钙。说明性地，所述碱金属盐是酸的碱金属盐，其中所述碱金属盐的共轭酸具有从约4至约12的至少一个pKa。说明性地，所述碱金属盐及水的混合物具有在从约5.0至约11.9的范围内的pH。

具体实施方式

除非另有定义，否则本文使用的所有技术及科学术语具有如本公开所属领域中的一般技术人员通常了解的相同含义。尽管与本文描述的那些类似或等同的方法及材料可用于本文描述的本发明的实践或测试中，但下文描述合适的方法及材料。在矛盾的情况下，将以本专利说明书(包括定义)为准。另外，材料、方法及实施例是仅说明性的而非旨在限制。

本文采用短语「药学上可接受」来指在合理的医学判断的范围内，适用于与人类及动物的组织接触而无不可接受的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比率相称的那些化合物、材料、组合物及/或剂型。

如本文使用，「α-酮戊二酸」或「AKG」包含α-酮戊二酸的衍生物(例如，MacKenzie等人(2007)Mol Cell Biol 27(9):3282-3289)中阐述的衍生物)、α-酮戊二酸的类似物(例如，膦酸盐类似物(例如，Bunik等人(2005)Biochemistry 44(31):10552-61中列举的那些)、α-酮戊二酸的酯(例如，α-酮戊二酸二甲酯及α-酮戊二酸辛酯)，及各种物种特异性类似物，例如，人类α-酮戊二酸、猪α-酮戊二酸、鼠科α-酮戊二酸、牛α-酮戊二酸及类似物。

α-酮戊二酸(AKG)

本文描述制备α-酮戊二酸钙的方法。

在某些方面中，本发明提供包含可用于人类消耗而未经FDA批准或未一般公认安全(GRAS)的化合物(例如，α-酮戊二酸盐)的组合物。这些化合物也可被如此分类，因为它们是：a)存在于FDA SCOGS数据库中并由美国食品及药品监督管理局一般公认安全；或b)是来源自传统饮食中存在的植物(例如，水果、蔬菜、草药)且因此由科学界公认是消耗安全的。在一些实施方案中，GRAS化合物是那些可适用于人类消耗而未经FDA批准的化合物。

在一些实施方案中，α-酮戊二酸作为单锂盐、二锂盐、单钠盐、二钠盐、单钾盐、二钾盐或锂、钠或钾的混合盐、钙盐或锌盐提供。在一些实施方案中，α-酮戊二酸作为钙盐提供。在其他实施方案中，α-酮戊二酸的钙盐作为无水盐、单水合物或二水合物提供。在又其他实施方案中，α-酮戊二酸以U.S.FDA橙皮书中描述的其他阳离子作为一价或二价盐提供。这些阳离子包括钙、二醇胺、锂、赖氨酸、镁、葡甲胺、醇胺、缓血酸胺及锌。

在本发明的一个说明性实施方案中，本文描述用于制备α-酮戊二酸钙的方法，所述方法包括：

a)使α-酮戊二酸与酸的碱金属盐及水接触，从而形成α-酮戊二酸的双盐；及

b)使所述α-酮戊二酸的双盐与钙盐及水接触，从而形成α-酮戊二酸钙；

其中所述碱金属盐的共轭酸具有从约4至约12的pKa。

在另一个实施方案中，本文描述用于制备α-酮戊二酸钙的方法，所述方法包括：

a)使α-酮戊二酸与酸的碱金属盐及水接触以形成具有在从约5至约11.9的范围内的pH的溶液，从而形成α-酮戊二酸的双盐；及

b)使所述α-酮戊二酸的双盐与钙盐及水接触，从而形成α-酮戊二酸钙。

本发明的若干个说明性实施方案由以下列举条款描述：

1.一种用于制备α-酮戊二酸钙的方法，所述方法包括：

a)使α-酮戊二酸与酸的碱金属盐接触，其中所述碱金属盐的共轭酸具有从约4至约12的至少一个pKa，从而形成α-酮戊二酸的双盐；及

b)使所述α-酮戊二酸的双盐与钙盐接触，从而形成α-酮戊二酸钙。

2.如条款1所述的方法，其中所述酸的共轭物具有从约5至约12的至少一个pKa。

3.如条款1所述的方法，其中所述酸的共轭物具有从约5.5至约12的至少一个pKa。

4.如条款1所述的方法，其中所述酸的共轭物具有从约5.5至约11.5的至少一个pKa。

5.如条款1所述的方法，其中所述酸的共轭物具有从约6至约11.5的至少一个pKa。

6.如条款1所述的方法，其中所述酸的共轭物具有从约6至约11的至少一个pKa。

7.一种用于制备α-酮戊二酸钙的方法，所述方法包括：

a)使α-酮戊二酸与酸的碱金属盐及水接触以形成具有在从约5至约11.9的范围内的pH的溶液，从而形成α-酮戊二酸的双盐；及

b)使所述α-酮戊二酸的双盐与钙盐及水接触，从而形成α-酮戊二酸钙。

8.如条款7所述的方法，其中所述pH在从约5.3至约11.6的范围内。

9.如前述条款中任一项所述的方法，其中所述α-酮戊二酸与水混合。

10.如前述条款中任一项所述的方法，其中所述α-酮戊二酸及水混合物制备自或含有每一重量当量的水从约0.05至约0.5重量当量的α-酮戊二酸。

11.如前述条款中任一项所述的方法，其中所述碱金属盐与水混合。

12.如条款11所述的方法，其中所述碱金属盐及水混合物具有在从约5至约11.9的范围内的pH。

13.如条款11所述的方法，其中所述碱金属盐及水混合物具有在从约5.2至约11.6的范围内的pH。

14.如条款11所述的方法，其中所述碱金属盐及水混合物具有在从约5.3至约11.5的范围内的pH。

15.如条款11所述的方法，其中所述碱金属盐及水混合物具有在从约5.3至约8.4的范围内的pH。

16.如前述条款中任一项所述的方法，其中所述碱金属盐及水混合物制备自或含有每一重量当量的水从约0.1至约0.35重量当量的碱金属盐。

17.如前述条款中任一项所述的方法，其中所述碱金属盐选自由以下组成的组：碳酸氢盐及碳酸盐的锂、钠及钾盐，及其组合。

18.如前述条款中任一项所述的方法，其中所述碱金属盐包括碳酸氢钠、碳酸钠，或其混合物。

19.如前述条款中任一项所述的方法，其中所述碱金属盐包括碳酸氢钠。

20.如前述条款中任一项所述的方法，其中所述碳酸氢钠及水混合物含有每一重量当量的水从约0.2至约0.3重量当量的碳酸氢钠。

21.如条款20所述的方法，其中所述碳酸氢钠及水混合物含有每一重量当量的水从约0.23至约0.28重量当量的碳酸氢钠。

22.如前述条款中任一项所述的方法，其中所述碱金属盐包括碳酸钠。

23.如条款22所述的方法，其中所述碳酸钠及水混合物含有每一重量当量的水从约0.05至约0.2重量当量的碳酸钠。

24.如条款22所述的方法，其中所述碳酸钠及水混合物含有每一重量当量的水从约0.1至约0.2重量当量的碳酸钠。

25.如前述条款中任一项所述的方法，其中任选地在一段预定时间后，将所述碱金属盐添加至所述α-酮戊二酸以形成具有至少约6.5的pH的混合物。

26.如条款25所述的方法，其中任选地在一段预定时间后，将所述碱金属盐添加至所述α-酮戊二酸以形成具有至少约7.0的pH的混合物。

27.如条款25所述的方法，其中任选地在一段预定时间后，将所述碱金属盐添加至所述α-酮戊二酸以形成具有至少约7.5的pH的混合物。

28.如条款25所述的方法，其中任选地在一段预定时间后，将所述碱金属盐添加至所述α-酮戊二酸以形成具有至少约8的pH的混合物。

29.如条款25所述的方法，其中任选地在一段预定时间后，将所述碱金属盐添加至所述α-酮戊二酸以形成具有至少约8.5的pH的混合物。

30.如条款25所述的方法，其中任选地在一段预定时间后，将所述碱金属盐添加至所述α-酮戊二酸以形成具有从约6.5至约9的pH的混合物。

31.如条款25所述的方法，其中任选地在一段预定时间后，将所述碱金属盐添加至所述α-酮戊二酸以形成具有从约6.5至约8.5的pH的混合物。

32.如前述条款中任一项所述的方法，其中所述α-酮戊二酸是每一重量当量的碱金属盐从约0.5至约3重量当量。

33.如条款32所述的方法，其中所述α-酮戊二酸是每一重量当量的碳酸氢钠从约0.7至约0.9重量当量。

34.如条款32所述的方法，其中所述α-酮戊二酸是每一重量当量的碳酸氢钠从约0.74至约0.88重量当量。

35.如前述条款中任一项所述的方法，其中所述α-酮戊二酸是每一重量当量的碳酸钠从约1.0至约2.8重量当量。

36.如条款35所述的方法，其中所述α-酮戊二酸是每一重量当量的碳酸钠从约1.1至约2.8重量当量。

37.如条款35所述的方法，其中所述α-酮戊二酸是每一重量当量的碳酸钠从约1.1至约2.5重量当量。

38.如条款35所述的方法，其中所述α-酮戊二酸是每一重量当量的碳酸钠从约1.1至约1.2重量当量。

39.如前述条款中任一项所述的方法，其中所述α-酮戊二酸在约50℃或更小下与所述碳酸氢钠及水混合物接触。

40.如条款39所述的方法，其中所述α-酮戊二酸在约40℃或更小下与所述碳酸氢钠及水混合物接触。

41.如条款39所述的方法，其中所述α-酮戊二酸在约35℃或更小下与所述碳酸氢钠及水混合物接触。

42.如条款39所述的方法，其中所述α-酮戊二酸在约30℃或更小下与所述碳酸氢钠及水混合物接触。

43.如条款39所述的方法，其中所述α-酮戊二酸在约25℃或更小下与所述碳酸氢钠及水混合物接触。

44.如条款39所述的方法，其中所述α-酮戊二酸在约10℃至约50℃下与所述碳酸氢钠及水混合物接触。

45.如条款39所述的方法，其中所述α-酮戊二酸在约10℃至约40℃下与所述碳酸氢钠及水混合物接触。

46.如条款39所述的方法，其中所述α-酮戊二酸在约10℃至约35℃下与所述碳酸氢钠及水混合物接触。

47.如条款39所述的方法，其中所述α-酮戊二酸在约10℃至约30℃下与所述碳酸氢钠及水混合物接触。

48.如条款39所述的方法，其中所述α-酮戊二酸在约10℃至约25℃下与所述碳酸氢钠及水混合物接触。

49.如前述条款中任一项所述的方法，其中将所述α-酮戊二酸和所述碳酸氢钠及水混合物搅拌至少约30分钟。

50.如条款49所述的方法，其中将所述α-酮戊二酸和所述碳酸氢钠及水混合物搅拌至少约1小时。

51.如条款49所述的方法，其中将所述α-酮戊二酸和所述碳酸氢钠及水混合物搅拌至少约2小时。

52.如条款49所述的方法，其中将所述α-酮戊二酸和所述碳酸氢钠及水混合物搅拌至少约3小时。

53.如条款49所述的方法，其中将所述α-酮戊二酸和所述碳酸氢钠及水混合物搅拌至少约4小时。

54.如条款49所述的方法，其中将所述α-酮戊二酸和所述碳酸氢钠及水混合物搅拌约30分钟至约6小时或以下。

55.如条款49所述的方法，其中将所述α-酮戊二酸和所述碳酸氢钠及水混合物搅拌约1小时至约6小时或以下。

56.如条款49所述的方法，其中将所述α-酮戊二酸和所述碳酸氢钠及水混合物搅拌约2小时至约6小时或以下。

57.如前述条款中任一项所述的方法，其中所述钙盐选自由以下组成的组：甲酸钙、乙酸钙及氯化钙。

58.如条款57所述的方法，其中所述钙盐是氯化钙。

59.如前述条款中任一项所述的方法，其中所述钙盐与水混合。

60.如条款59所述的方法，其中所述钙盐及水混合物制备自或含有每一重量当量的水从约0.1至约1重量当量的所述钙盐。

61.如条款59所述的方法，其中所述氯化钙及水混合物含有每一重量当量的水从约0.1至约0.6重量当量的所述氯化钙。

62.如条款59所述的方法，其中所述氯化钙及水混合物含有每一重量当量的水从约0.2至约0.5重量当量的所述氯化钙。

63.如条款59所述的方法，其中所述氯化钙及水混合物含有每一重量当量的水从约0.23至约0.4重量当量的所述氯化钙。

64.如条款59所述的方法，其中所述氯化钙及水混合物含有每一重量当量的水从约0.2至约0.5重量当量的所述氯化钙。

65.如前述条款中任一项所述的方法，其中所述钙盐是每一重量当量的α-酮戊二酸从0.5至2重量当量。

66.如条款64所述的方法，其中所述钙盐是每一重量当量的α-酮戊二酸从0.75至2重量当量。

67.如条款64所述的方法，其中所述氯化钙是每一重量当量的α-酮戊二酸从约0.75至约1.35重量当量。

68.如条款64所述的方法，其中所述氯化钙是每一重量当量的α-酮戊二酸从约0.9至约1.1重量当量。

69.如前述条款中任一项所述的方法，其中所述α-酮戊二酸的双盐诸如α-酮戊二酸二钠在约40℃至约90℃下与所述钙盐及水混合物接触。

70.如条款69所述的方法，其中在约65℃至约75℃下搅拌α-酮戊二酸的双碱金属盐诸如α-酮戊二酸二钠和所述钙盐及水混合物。

71.如前述条款中任一项所述的方法，其中将α-酮戊二酸的双碱金属盐诸如α-酮戊二酸二钠和所述钙盐及水混合物搅拌至少约30min。

72.如条款71所述的方法，其中将α-酮戊二酸的双碱金属盐诸如α-酮戊二酸二钠和所述钙盐及水混合物搅拌至少约1小时。

73.如条款71所述的方法，其中将α-酮戊二酸的双碱金属盐诸如α-酮戊二酸二钠和所述钙盐及水混合物搅拌至少约2小时。

74.如条款71所述的方法，其中将α-酮戊二酸的双碱金属盐诸如α-酮戊二酸二钠和所述钙盐及水混合物搅拌至少约4小时。

75.如条款71所述的方法，其中将α-酮戊二酸的双碱金属盐诸如α-酮戊二酸二钠和所述钙盐及水混合物搅拌至少约5小时。

76.如条款71所述的方法，其中将α-酮戊二酸的双碱金属盐诸如α-酮戊二酸二钠和所述钙盐及水混合物搅拌约30分钟至约5小时或以下。

77.如条款71所述的方法，其中将α-酮戊二酸的双碱金属盐诸如α-酮戊二酸二钠和所述钙盐及水混合物搅拌约1小时至约5小时或以下。

78.如条款71所述的方法，其中将α-酮戊二酸的双碱金属盐诸如α-酮戊二酸二钠和所述钙盐及水混合物搅拌约2小时至约5小时或以下。

79.如前述条款中任一项所述的方法，其还包括干燥所述α-酮戊二酸钙。

80.如前述条款中任一项所述的方法，其还包括将所述α-酮戊二酸钙干燥至约20％至约5％的含水量。

81.如条款80所述的方法，其包括将所述α-酮戊二酸钙干燥至约15％至约5％的含水量。

82.如条款80所述的方法，其包括将所述α-酮戊二酸钙干燥至约15％至约8％的含水量。

83.如条款80所述的方法，其包括将所述α-酮戊二酸钙干燥至约12％至约8％的含水量。

84.如条款80所述的方法，其包括将所述α-酮戊二酸钙干燥至约10％至约8％的含水量。

85.如前述条款中任一项所述的方法，其还包括干燥所述α-酮戊二酸钙，其中所述经干燥的α-酮戊二酸钙是小于50％的α-酮戊二酸钙二水合物。

86.如前述条款中任一项所述的方法，其还包括干燥所述α-酮戊二酸钙，其中所述经干燥的α-酮戊二酸钙是至少50％的α-酮戊二酸钙单水合物。

87.一种用于制备α-酮戊二酸钙的方法，所述方法包括：

a)使α-酮戊二酸与碳酸氢钠水的溶液接触，从而形成α-酮戊二酸二钠；及

b)使α-酮戊二酸二钠与氯化钙水的溶液接触，从而形成α-酮戊二酸钙；

其中所述碳酸氢钠溶液制备自每一重量当量的水约0.27重量当量的碳酸氢钠；

其中所述α-酮戊二酸是每一重量当量的碳酸氢钠约0.74重量当量；

其中所述α-酮戊二酸在约10℃至约35℃下，或在约10℃至约25℃下与所述碳酸氢钠水的溶液接触；

其中在约10℃至约35℃下，或在约10℃至约25℃下将所述α-酮戊二酸及所述碳酸氢钠水的溶液搅拌约2小时；

其中所述氯化钙溶液制备自每一重量当量的水约0.2至约0.5重量当量的所述氯化钙；

其中所述氯化钙是每一重量当量的α-酮戊二酸约0.95重量当量；

其中在65℃至70℃下将α-酮戊二酸二钠及氯化钙溶液搅拌约4小时。

88.一种用于制备α-酮戊二酸钙的方法，所述方法包括：

a)使α-酮戊二酸与碳酸钠及水的溶液接触，从而形成α-酮戊二酸二钠；及

b)使α-酮戊二酸二钠与氯化钙水的溶液接触，从而形成α-酮戊二酸钙；

其中所述碳酸钠溶液制备自每一重量当量的水约0.18重量当量的碳酸钠；

其中所述α-酮戊二酸是每一重量当量的碳酸钠约1.14重量当量；

其中所述α-酮戊二酸在约10℃至约35℃下，或在约10℃至约25℃下与所述碳酸钠及水的溶液接触；

其中在约10℃至约35℃下，或在约10℃至约25℃下将所述α-酮戊二酸和所述碳酸钠及水的溶液搅拌2小时；

其中氯化钙溶液制备自每一重量当量的水约0.2至约0.5重量当量的所述氯化钙；

其中所述氯化钙是每一重量当量的α-酮戊二酸约0.95重量当量；

其中在65℃至70℃下将α-酮戊二酸二钠及钙盐及水的所述溶液搅拌约4小时。

应了解本文描述的组分、反应物、试剂、溶剂及类似物的所有重量当量是相应的摩尔当量的描述，它们中的每一者是获得自这些组分、反应物、试剂、溶剂及类似物的分子量。另外，应了解某些重量当量诸如特定碱金属盐与水的重量当量可通过核算特定碱金属盐及替代碱金属盐的不同分子量转化为替代碱金属盐与水的相应的重量当量。也应了解在α-酮戊二酸与水的特定重量当量，或α-酮戊二酸与碱金属盐的重量当量，或钙盐与水的重量当量，或钙盐与α-酮戊二酸与替代物的重量当量之间的相同转化，分别通过在各自情况下核算不同的分子量。

例如，应了解本文描述的酸的碱金属盐的所有重量当量也可表示为摩尔当量，诸如以摩尔比率或摩尔浓度表示。说明性地，在水混合物含有每一重量当量的水约0.1至约0.35重量当量的碳酸氢钠的情况下，对应于每mL水约1.2至约4.2毫摩尔当量的碳酸氢钠或钠离子，或约1.2至约4.2毫摩尔的钠离子浓度范围。应进一步了解相同范围的毫摩尔当量或毫摩尔浓度可与酸的其他碱金属盐或其混合物(诸如本文描述的碳酸氢锂、碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾及类似物)一起使用。应进一步了解与酸的其他碱金属盐(诸如本文描述的碳酸氢锂、碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾及类似物)一起使用的相同范围的毫摩尔当量或毫摩尔浓度可表示为相应的重量当量。

说明性地，本文描述的方法包括使α-酮戊二酸与碳酸氢钾的水混合物接触，其中所述水混合物含有每mL水从约1.2至约4.2毫摩尔当量的碳酸氢钾或钾离子，或约1.2至约4.2毫摩尔的钾离子浓度范围。以重量当量表示的本文描述的方法包括使α-酮戊二酸与碳酸氢钾的水混合物接触，其中所述水混合物含有每一重量当量的水从约0.12至约0.42重量当量的碳酸氢钾。

说明性地，本文描述的方法包括使α-酮戊二酸碳酸钠或碳酸钾的水混合物接触，其中所述水混合物含有每mL水从约1.2至约4.2毫摩尔当量的钠或钾离子，或约1.2至约4.2毫摩尔的钠或钾离子浓度范围。应了解碳酸钠包括两个钠离子，且因此以重量当量表示的本文描述的方法包括使α-酮戊二酸与碳酸钠的水混合物接触，其中所述水混合物含有每一重量当量的水从约0.06至约0.22重量当量的碳酸钠。也应了解碳酸钾包括两个钾离子，且因此以重量当量表示的本文描述的方法包括使α-酮戊二酸与碳酸钾的水混合物接触，其中所述水混合物含有每一重量当量的水从约0.08至约0.29重量当量的碳酸钾。

在一些实施方案中，碱金属盐选自碳酸氢锂、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾及碳酸钾，及其组合。在一些实施方案中，所述碱金属盐包含碳酸氢钠。在一些实施方案中，所述碱金属盐包含碳酸钠。在一些实施方案中，所述碱金属盐是碳酸氢钠。在一些实施方案中，所述碱金属盐是碳酸钠。

在一些实施方案中，碱金属盐及水作为混合物添加。在一些实施方案中，所述碱金属盐及水混合物含有每一重量当量的水从0.1至0.35重量当量的碱金属盐。

在一些实施方案中，碳酸氢钠及水作为混合物添加。在一些实施方案中，所述碳酸氢钠及水混合物含有每一重量当量的水从0.1至0.3重量当量的碳酸氢钠。在一些实施方案中，所述碳酸氢钠及水混合物含有每一重量当量的水从0.1至0.25重量当量的碳酸氢钠。在一些实施方案中，所述碳酸氢钠及水混合物含有每一重量当量的水从0.15至0.3重量当量的碳酸氢钠。在一些实施方案中，所述碳酸氢钠及水混合物含有每一重量当量的水从0.15至0.25重量当量的碳酸氢钠。

在一些实施方案中，所述碳酸氢钠及水混合物含有每一重量当量的水从0.2至0.3重量当量的碳酸氢钠。在一些实施方案中，所述碳酸氢钠及水混合物含有每一重量当量的水从0.2至0.25重量当量的碳酸氢钠。在一些实施方案中，所述碳酸氢钠及水混合物含有每一重量当量的水0.15重量当量的碳酸氢钠。在一些实施方案中，所述碳酸氢钠及水混合物含有每一重量当量的水0.16重量当量的碳酸氢钠。在一些实施方案中，所述碳酸氢钠及水混合物含有每一重量当量的水0.17重量当量的碳酸氢钠。在一些实施方案中，所述碳酸氢钠及水混合物含有每一重量当量的水0.18重量当量的碳酸氢钠。在一些实施方案中，所述碳酸氢钠及水混合物含有每一重量当量的水0.19重量当量的碳酸氢钠。在一些实施方案中，所述碳酸氢钠及水混合物含有每一重量当量的水0.2重量当量的碳酸氢钠。在一些实施方案中，所述碳酸氢钠及水混合物含有每一重量当量的水0.21重量当量的碳酸氢钠。在一些实施方案中，所述碳酸氢钠及水混合物含有每一重量当量的水0.22重量当量的碳酸氢钠。在一些实施方案中，所述碳酸氢钠及水混合物含有每一重量当量的水0.23重量当量的碳酸氢钠。在一些实施方案中，所述碳酸氢钠及水混合物含有每一重量当量的水0.24重量当量的碳酸氢钠。在一些实施方案中，所述碳酸氢钠及水混合物含有每一重量当量的水0.25重量当量的碳酸氢钠。在一些实施方案中，所述碳酸氢钠及水混合物含有每一重量当量的水0.26重量当量的碳酸氢钠。在一些实施方案中，所述碳酸氢钠及水混合物含有每一重量当量的水0.27重量当量的碳酸氢钠。在一些实施方案中，所述碳酸氢钠及水混合物含有每一重量当量的水0.28重量当量的碳酸氢钠。在一些实施方案中，所述碳酸氢钠及水混合物含有每一重量当量的水0.29重量当量的碳酸氢钠。在一些实施方案中，所述碳酸氢钠及水混合物含有每一重量当量的水0.3重量当量的碳酸氢钠。在一些实施方案中，所述碳酸氢钠及水混合物含有每一重量当量的水0.31重量当量的碳酸氢钠。在一些实施方案中，所述碳酸氢钠及水混合物含有每一重量当量的水0.32重量当量的碳酸氢钠。在一些实施方案中，所述碳酸氢钠及水混合物含有每一重量当量的水0.33重量当量的碳酸氢钠。在一些实施方案中，所述碳酸氢钠及水混合物含有每一重量当量的水0.34重量当量的碳酸氢钠。在一些实施方案中，所述碳酸氢钠及水混合物含有每一重量当量的水0.35重量当量的碳酸氢钠。

在一些实施方案中，碳酸钠及水作为混合物添加。在一些实施方案中，所述碳酸钠及水混合物含有每一重量当量的水从约0.05至约0.35重量当量的碳酸钠。在一些实施方案中，所述碳酸钠及水混合物含有每一重量当量的水从约0.05至约0.2重量当量的碳酸钠。在一些实施方案中，所述碳酸钠及水混合物含有每一重量当量的水从0.1至0.35重量当量的碳酸钠。在一些实施方案中，所述碳酸钠及水混合物含有每一重量当量的水从0.1至0.3重量当量的碳酸钠。在一些实施方案中，所述碳酸钠及水混合物含有每一重量当量的水从0.1至0.25重量当量的碳酸钠。在一些实施方案中，所述碳酸钠及水混合物含有每一重量当量的水从0.15至0.3重量当量的碳酸钠。在一些实施方案中，所述碳酸钠及水混合物含有每一重量当量的水从0.15至0.25重量当量的碳酸钠。在一些实施方案中，所述碳酸钠及水混合物含有每一重量当量的水从0.2至0.3重量当量的碳酸钠。在一些实施方案中，所述碳酸钠及水混合物含有每一重量当量的水从0.2至0.25重量当量的碳酸钠。在一些实施方案中，所述碳酸钠及水混合物含有每一重量当量的水0.15重量当量的碳酸钠。在一些实施方案中，所述碳酸钠及水混合物含有每一重量当量的水0.16重量当量的碳酸钠。在一些实施方案中，所述碳酸钠及水混合物含有每一重量当量的水0.17重量当量的碳酸钠。在一些实施方案中，所述碳酸钠及水混合物含有每一重量当量的水0.18重量当量的碳酸钠。在一些实施方案中，所述碳酸钠及水混合物含有每一重量当量的水0.19重量当量的碳酸钠。在一些实施方案中，所述碳酸钠及水混合物含有每一重量当量的水0.2重量当量的碳酸钠。在一些实施方案中，所述碳酸钠及水混合物含有每一重量当量的水0.21重量当量的碳酸钠。在一些实施方案中，所述碳酸钠及水混合物含有每一重量当量的水0.22重量当量的碳酸钠。在一些实施方案中，所述碳酸钠及水混合物含有每一重量当量的水0.23重量当量的碳酸钠。在一些实施方案中，所述碳酸钠及水混合物含有每一重量当量的水0.24重量当量的碳酸钠。在一些实施方案中，所述碳酸钠及水混合物含有每一重量当量的水0.25重量当量的碳酸钠。

在一些实施方案中，α-酮戊二酸是每一重量当量的碱金属盐从约0.5至约3重量当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一重量当量的碱金属盐从0.5至0.9重量当量。

在一些实施方案中，α-酮戊二酸是每一重量当量的碳酸氢钠从0.5至0.9重量当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一重量当量的碳酸氢钠从0.6至0.9重量当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一重量当量的碳酸氢钠从0.7至0.9重量当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一重量当量的碳酸氢钠从0.5至0.8重量当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一重量当量的碳酸氢钠从0.6至0.8重量当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一重量当量的碳酸氢钠从0.7至0.8重量当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一重量当量的碳酸氢钠0.7重量当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一重量当量的碳酸氢钠0.71重量当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一重量当量的碳酸氢钠0.72重量当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一重量当量的碳酸氢钠0.73重量当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一重量当量的碳酸氢钠0.74重量当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一重量当量的碳酸氢钠0.75重量当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一重量当量的碳酸氢钠0.76重量当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一重量当量的碳酸氢钠0.77重量当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一重量当量的碳酸氢钠0.78重量当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一重量当量的碳酸氢钠0.79重量当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一重量当量的碳酸氢钠0.8重量当量。

在一些实施方案中，α-酮戊二酸是每一摩尔当量的碳酸氢钠从0.33至0.5摩尔当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一摩尔当量的碳酸氢钠从0.33至0.45摩尔当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一摩尔当量的碳酸氢钠从0.35至0.45摩尔当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一摩尔当量的碳酸氢钠从0.36至0.45摩尔当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一摩尔当量的碳酸氢钠从0.37至0.45摩尔当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一摩尔当量的碳酸氢钠从0.38至0.45摩尔当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一摩尔当量的碳酸氢钠从0.39至0.45摩尔当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一摩尔当量的碳酸氢钠从0.4至0.45摩尔当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一摩尔当量的碳酸氢钠从0.35至0.44摩尔当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一摩尔当量的碳酸氢钠从0.36至0.44摩尔当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一摩尔当量的碳酸氢钠从0.37至0.44摩尔当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一摩尔当量的碳酸氢钠从0.38至0.44摩尔当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一摩尔当量的碳酸氢钠从0.39至0.44摩尔当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一摩尔当量的碳酸氢钠从0.4至0.44摩尔当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一摩尔当量的碳酸氢钠从0.35至0.43摩尔当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一摩尔当量的碳酸氢钠从0.36至0.43摩尔当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一摩尔当量的碳酸氢钠从0.37至0.43摩尔当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一摩尔当量的碳酸氢钠从0.38至0.43摩尔当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一摩尔当量的碳酸氢钠从0.39至0.43摩尔当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一摩尔当量的碳酸氢钠从0.4至0.43摩尔当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一摩尔当量的碳酸氢钠0.35摩尔当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一摩尔当量的碳酸氢钠0.36摩尔当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一摩尔当量的碳酸氢钠0.37摩尔当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一摩尔当量的碳酸氢钠0.38摩尔当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一摩尔当量的碳酸氢钠0.39摩尔当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一摩尔当量的碳酸氢钠0.4摩尔当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一摩尔当量的碳酸氢钠0.41摩尔当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一摩尔当量的碳酸氢钠0.42摩尔当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一摩尔当量的碳酸氢钠0.43摩尔当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一摩尔当量的碳酸氢钠0.44摩尔当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一摩尔当量的碳酸氢钠0.45摩尔当量。

在一些实施方案中，α-酮戊二酸是每一重量当量的碱金属盐从1至2.8重量当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一重量当量的碳酸钠从1至2.8重量当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一重量当量的碳酸钠从0.9至1.4重量当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一重量当量的碳酸钠从1至1.4重量当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一重量当量的碳酸钠从1.1至1.4重量当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一重量当量的碳酸钠从0.9至1.3重量当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一重量当量的碳酸钠从1至1.3重量当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一重量当量的碳酸钠从1.1至1.3重量当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一重量当量的碳酸钠从0.9至1.2重量当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一重量当量的碳酸钠从1至1.2重量当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一重量当量的碳酸钠从1.1至1.2重量当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一重量当量的碳酸钠1.05重量当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一重量当量的碳酸钠1.06重量当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一重量当量的碳酸钠1.07重量当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一重量当量的碳酸钠1.08重量当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一重量当量的碳酸钠1.09重量当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一重量当量的碳酸钠1.1重量当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一重量当量的碳酸钠1.11重量当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一重量当量的碳酸钠1.12重量当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一重量当量的碳酸钠1.13重量当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一重量当量的碳酸钠1.14重量当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一重量当量的碳酸钠1.15重量当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一重量当量的碳酸钠1.16重量当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一重量当量的碳酸钠1.17重量当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一重量当量的碳酸钠1.18重量当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一重量当量的碳酸钠1.19重量当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一重量当量的碳酸钠1.20重量当量。

在一些实施方案中，α-酮戊二酸是每一摩尔当量的碳酸钠从0.5至1摩尔当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一摩尔当量的碳酸钠从0.6至1摩尔当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一摩尔当量的碳酸钠从0.7至1摩尔当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一摩尔当量的碳酸钠从0.8至1摩尔当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一摩尔当量的碳酸钠从0.5至0.9摩尔当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一摩尔当量的碳酸钠从0.6至0.9摩尔当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一摩尔当量的碳酸钠从0.7至0.9摩尔当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一摩尔当量的碳酸钠从0.8至0.9摩尔当量。

在一些实施方案中，α-酮戊二酸是每一摩尔当量的碳酸钠0.75摩尔当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一摩尔当量的碳酸钠0.76摩尔当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一摩尔当量的碳酸钠0.77摩尔当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一摩尔当量的碳酸钠0.78摩尔当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一摩尔当量的碳酸钠0.79摩尔当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一摩尔当量的碳酸钠0.8摩尔当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一摩尔当量的碳酸钠0.81摩尔当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一摩尔当量的碳酸钠0.82摩尔当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一摩尔当量的碳酸钠0.83摩尔当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一摩尔当量的碳酸钠0.84摩尔当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一摩尔当量的碳酸钠0.85摩尔当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一摩尔当量的碳酸钠0.86摩尔当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一摩尔当量的碳酸钠0.87摩尔当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一摩尔当量的碳酸钠0.88摩尔当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一摩尔当量的碳酸钠0.89摩尔当量。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸是每一摩尔当量的碳酸钠0.9摩尔当量。

在一些实施方案中，α-酮戊二酸在约50℃或更小，约40℃或更小，约35℃或更小，约30℃或更小，或约25℃或更小下与碱金属盐接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在从约10℃至约50℃，从约10℃至约40℃，从约10℃至约35℃，从约10℃至约30℃，从约10℃至约25℃的范围内的温度下与碱金属盐接触。

在一些实施方案中，α-酮戊二酸在10℃至50℃下与碳酸氢钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在10℃至40℃下与碳酸氢钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在10℃至35℃下与碳酸氢钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在10℃至30℃下与碳酸氢钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在10℃至25℃下与碳酸氢钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在15℃至50℃下与碳酸氢钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在15℃至40℃下与碳酸氢钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在15℃至30℃下与碳酸氢钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在20℃至50℃下与碳酸氢钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在20℃至40℃下与碳酸氢钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在20℃至35℃下与碳酸氢钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在20℃至30℃下与碳酸氢钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在20℃至25℃下与碳酸氢钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在25℃至50℃下与碳酸氢钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在25℃至40℃下与碳酸氢钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在25℃至35℃下与碳酸氢钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在25℃至30℃下与碳酸氢钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在20℃下与碳酸氢钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在21℃下与碳酸氢钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在22℃下与碳酸氢钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在23℃下与碳酸氢钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在24℃下与碳酸氢钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在25℃下与碳酸氢钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在26℃下与碳酸氢钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在27℃下与碳酸氢钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在28℃下与碳酸氢钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在29℃下与碳酸氢钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在30℃下与碳酸氢钠及水混合物接触。

在一些实施方案中，α-酮戊二酸在10℃至50℃下与碳酸钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在10℃至40℃下与碳酸钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在10℃至35℃下与碳酸钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在10℃至30℃下与碳酸钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在10℃至25℃下与碳酸钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在15℃至50℃下与碳酸钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在15℃至40℃下与碳酸钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在15℃至30℃下与碳酸钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在20℃至50℃下与碳酸钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在20℃至40℃下与碳酸钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在20℃至35℃下与碳酸钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在20℃至30℃下与碳酸钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在20℃至25℃下与碳酸钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在25℃至50℃下与碳酸钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在25℃至40℃下与碳酸钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在25℃至35℃下与碳酸钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在25℃至30℃下与碳酸钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在20℃下与碳酸钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在21℃下与碳酸钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在22℃下与碳酸钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在23℃下与碳酸钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在24℃下与碳酸钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在25℃下与碳酸钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在26℃下与碳酸钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在27℃下与碳酸钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在28℃下与碳酸钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在29℃下与碳酸钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在30℃下与碳酸钠及水混合物接触。

在一些实施方案中，将α-酮戊二酸和碱金属盐及水混合物搅拌至少30min、至少约1小时、至少约2小时、至少约3小时或至少约4小时。

在一些实施方案中，将α-酮戊二酸和碳酸氢钠及水混合物搅拌30min。在一些实施方案中，将所述α-酮戊二酸和碳酸氢钠及水混合物搅拌1小时。在一些实施方案中，将所述α-酮戊二酸和碳酸氢钠及水混合物搅拌2小时。在一些实施方案中，将所述α-酮戊二酸和碳酸氢钠及水混合物搅拌3小时。在一些实施方案中，将所述α-酮戊二酸和碳酸氢钠及水混合物搅拌4小时。在一些实施方案中，将所述α-酮戊二酸和碳酸氢钠及水混合物搅拌6小时。在一些实施方案中，将所述α-酮戊二酸和碳酸氢钠及水混合物搅拌8小时。在一些实施方案中，将所述α-酮戊二酸和碳酸氢钠及水混合物搅拌10小时。在一些实施方案中，将所述α-酮戊二酸和碳酸氢钠及水混合物搅拌12小时。

在一些实施方案中，将α-酮戊二酸和碳酸钠及水混合物搅拌30min。在一些实施方案中，将所述α-酮戊二酸和碳酸钠及水混合物搅拌1小时。在一些实施方案中，将所述α-酮戊二酸和碳酸钠及水混合物搅拌2小时。在一些实施方案中，将所述α-酮戊二酸和碳酸钠及水混合物搅拌3小时。在一些实施方案中，将所述α-酮戊二酸和碳酸钠及水混合物搅拌4小时。在一些实施方案中，将所述α-酮戊二酸和碳酸钠及水混合物搅拌6小时。在一些实施方案中，将所述α-酮戊二酸和碳酸钠及水混合物搅拌8小时。在一些实施方案中，将所述α-酮戊二酸和碳酸钠及水混合物搅拌10小时。在一些实施方案中，将所述α-酮戊二酸和碳酸钠及水混合物搅拌12小时。

在一些实施方案中，α-酮戊二酸在约50℃或更小，约40℃或更小，约35℃或更小，约30℃或更小，或约25℃或更小下与碱金属盐一起搅拌。

在一些实施方案中，在10℃至50℃下搅拌α-酮戊二酸和碳酸氢钠及水混合物。在一些实施方案中，在10℃至40℃下搅拌所述α-酮戊二酸和碳酸氢钠及水混合物。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在10℃至35℃下与碳酸氢钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在10℃至30℃下与碳酸氢钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在10℃至25℃下与碳酸氢钠及水混合物接触。在一些实施方案中，在15℃至50℃下搅拌所述α-酮戊二酸和碳酸氢钠及水混合物。在一些实施方案中，在15℃至40℃下搅拌所述α-酮戊二酸和碳酸氢钠及水混合物。在一些实施方案中，在15℃至30℃下搅拌所述α-酮戊二酸和碳酸氢钠及水混合物。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在20℃至50℃下与碳酸氢钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在20℃至40℃下与碳酸氢钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在20℃至35℃下与碳酸氢钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在20℃至30℃下与碳酸氢钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在20℃至25℃下与碳酸氢钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在25℃至50℃下与碳酸氢钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在25℃至40℃下与碳酸氢钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在25℃至35℃下与碳酸氢钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在25℃至30℃下与碳酸氢钠及水混合物接触。在一些实施方案中，在20℃下搅拌所述α-酮戊二酸和碳酸氢钠及水混合物。在一些实施方案中，在21℃下搅拌所述α-酮戊二酸和碳酸氢钠及水混合物。在一些实施方案中，在22℃下搅拌所述α-酮戊二酸和碳酸氢钠及水混合物。在一些实施方案中，在23℃下搅拌所述α-酮戊二酸和碳酸氢钠及水混合物。在一些实施方案中，在24℃下搅拌所述α-酮戊二酸和碳酸氢钠及水混合物。在一些实施方案中，在25℃下搅拌所述α-酮戊二酸和碳酸氢钠及水混合物。在一些实施方案中，在26℃下搅拌所述α-酮戊二酸和碳酸氢钠及水混合物。在一些实施方案中，在27℃下搅拌所述α-酮戊二酸和碳酸氢钠及水混合物。在一些实施方案中，在28℃下搅拌所述α-酮戊二酸和碳酸氢钠及水混合物。在一些实施方案中，在29℃下搅拌所述α-酮戊二酸和碳酸氢钠及水混合物。在一些实施方案中，在30℃下搅拌所述α-酮戊二酸和碳酸氢钠及水混合物。

在一些实施方案中，在10℃至50℃下搅拌α-酮戊二酸和碳酸钠及水混合物。在一些实施方案中，在10℃至40℃下搅拌所述α-酮戊二酸和碳酸钠及水混合物。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在10℃至35℃下与碳酸钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在10℃至30℃下与碳酸钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在10℃至25℃下与碳酸钠及水混合物接触。在一些实施方案中，在15℃至50℃下搅拌所述α-酮戊二酸和碳酸钠及水混合物。在一些实施方案中，在15℃至40℃下搅拌所述α-酮戊二酸和碳酸钠及水混合物。在一些实施方案中，在15℃至30℃下搅拌所述α-酮戊二酸和碳酸钠及水混合物。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在20℃至50℃下与碳酸钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在20℃至40℃下与碳酸钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在20℃至35℃下与碳酸钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在20℃至30℃下与碳酸钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在20℃至25℃下与碳酸钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在25℃至50℃下与碳酸钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在25℃至40℃下与碳酸钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在25℃至35℃下与碳酸钠及水混合物接触。在一些实施方案中，所述α-酮戊二酸在25℃至30℃下与碳酸钠及水混合物接触。在一些实施方案中，在20℃下搅拌所述α-酮戊二酸和碳酸钠及水混合物。在一些实施方案中，在21℃下搅拌所述α-酮戊二酸和碳酸钠及水混合物。在一些实施方案中，在22℃下搅拌所述α-酮戊二酸和碳酸钠及水混合物。在一些实施方案中，在23℃下搅拌所述α-酮戊二酸和碳酸钠及水混合物。在一些实施方案中，在24℃下搅拌所述α-酮戊二酸和碳酸钠及水混合物。在一些实施方案中，在25℃下搅拌所述α-酮戊二酸和碳酸钠及水混合物。在一些实施方案中，在26℃下搅拌所述α-酮戊二酸和碳酸钠及水混合物。在一些实施方案中，在27℃下搅拌所述α-酮戊二酸和碳酸钠及水混合物。在一些实施方案中，在28℃下搅拌所述α-酮戊二酸和碳酸钠及水混合物。在一些实施方案中，在29℃下搅拌所述α-酮戊二酸和碳酸钠及水混合物。在一些实施方案中，在30℃下搅拌所述α-酮戊二酸和碳酸钠及水混合物。

在一些实施方案中，搅拌α-酮戊二酸和碱金属盐及水混合物直至反应pH是至少约6、至少约6.5、至少约7、至少约7.5、至少约8、至少约8.5、至少约9，或在从约6.5至约9的范围内。

在一些实施方案中，搅拌α-酮戊二酸和碳酸氢钠及水混合物直至反应pH是从6至10。在一些实施方案中，pH是从7至9。在一些实施方案中，pH是从7至8。在一些实施方案中，pH是7.4±0.4。在一些实施方案中，pH是7.1。在一些实施方案中，pH是7.2。在一些实施方案中，pH是7.3。在一些实施方案中，pH是7.4。在一些实施方案中，pH是7.5。在一些实施方案中，pH是7.6。在一些实施方案中，pH是7.7。在一些实施方案中，pH是7.8。在一些实施方案中，pH是7.9。在一些实施方案中，pH是8。

在一些实施方案中，搅拌α-酮戊二酸和碳酸钠及水混合物直至反应pH是从6至10。在一些实施方案中，pH是从7至9。在一些实施方案中，pH是从7至8。在一些实施方案中，pH是7.4±0.4。在一些实施方案中，pH是7.1。在一些实施方案中，pH是7.2。在一些实施方案中，pH是7.3。在一些实施方案中，pH是7.4。在一些实施方案中，pH是7.5。在一些实施方案中，pH是7.6。在一些实施方案中，pH是7.7。在一些实施方案中，pH是7.8。在一些实施方案中，pH是7.9。在一些实施方案中，pH是8。

在一些实施方案中，钙盐选自市售钙盐，包括(但不限于)甲酸钙、乙酸钙、氯化钙及类似物，及其混合物。在一些实施方案中，所述钙盐选自由以下组成的组：乙酸钙及氯化钙。在一些实施方案中，所述钙盐是乙酸钙。在一些实施方案中，所述钙盐是氯化钙。

在一些实施方案中，钙盐及水作为混合物添加。在一些实施方案中，所述钙盐及水混合物含有每一重量当量的水从0.1至1重量当量的所述钙盐。在一些实施方案中，所述钙盐及水混合物含有每一重量当量的水从0.1至0.8重量当量的所述钙盐。在一些实施方案中，所述钙盐及水混合物含有每一重量当量的水从0.1至0.6重量当量的所述钙盐。在一些实施方案中，所述钙盐及水混合物含有每一重量当量的水从0.1至0.5重量当量的所述钙盐。在一些实施方案中，所述钙盐及水混合物含有每一重量当量的水从0.3至1重量当量的所述钙盐。在一些实施方案中，所述钙盐及水混合物含有每一重量当量的水从0.3至0.8重量当量的所述钙盐。在一些实施方案中，所述钙盐及水混合物含有每一重量当量的水从0.3至0.6重量当量的所述钙盐。在一些实施方案中，所述钙盐及水混合物含有每一重量当量的水从0.3至0.5重量当量的所述钙盐。在一些实施方案中，所述钙盐及水混合物含有每一重量当量的水0.3重量当量的所述钙盐。在一些实施方案中，所述钙盐及水混合物含有每一重量当量的水0.32重量当量的所述钙盐。在一些实施方案中，所述钙盐及水混合物含有每一重量当量的水0.34重量当量的所述钙盐。在一些实施方案中，所述钙盐及水混合物含有每一重量当量的水0.36重量当量的所述钙盐。在一些实施方案中，所述钙盐及水混合物含有每一重量当量的水0.38重量当量的所述钙盐。在一些实施方案中，所述钙盐及水混合物含有每一重量当量的水0.4重量当量的所述钙盐。在一些实施方案中，所述钙盐及水混合物含有每一重量当量的水0.42重量当量的所述钙盐。在一些实施方案中，所述钙盐及水混合物含有每一重量当量的水0.44重量当量的所述钙盐。在一些实施方案中，所述钙盐及水混合物含有每一重量当量的水0.46重量当量的所述钙盐。在一些实施方案中，所述钙盐及水混合物含有每一重量当量的水0.48重量当量的所述钙盐。在一些实施方案中，所述钙盐及水混合物含有每一重量当量的水0.5重量当量的所述钙盐。

在一些实施方案中，钙盐是每一重量当量的α-酮戊二酸从0.5至2重量当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一重量当量的α-酮戊二酸从0.6至1.7重量当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一重量当量的α-酮戊二酸从0.7至1.4重量当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一重量当量的α-酮戊二酸从0.8至1.2重量当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一重量当量的α-酮戊二酸从0.9至1.1重量当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一重量当量的α-酮戊二酸0.8重量当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一重量当量的α-酮戊二酸0.85重量当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一重量当量的α-酮戊二酸0.86重量当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一重量当量的α-酮戊二酸0.87重量当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一重量当量的α-酮戊二酸0.88重量当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一重量当量的α-酮戊二酸0.89重量当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一重量当量的α-酮戊二酸0.9重量当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一重量当量的α-酮戊二酸0.91重量当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一重量当量的α-酮戊二酸0.92重量当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一重量当量的α-酮戊二酸0.93重量当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一重量当量的α-酮戊二酸0.94重量当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一重量当量的α-酮戊二酸0.95重量当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一重量当量的α-酮戊二酸0.96重量当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一重量当量的α-酮戊二酸0.97重量当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一重量当量的α-酮戊二酸0.98重量当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一重量当量的α-酮戊二酸0.99重量当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一重量当量的α-酮戊二酸1重量当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一重量当量的α-酮戊二酸1.01重量当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一重量当量的α-酮戊二酸1.02重量当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一重量当量的α-酮戊二酸1.03重量当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一重量当量的α-酮戊二酸1.04重量当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一重量当量的α-酮戊二酸1.05重量当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一重量当量的α-酮戊二酸1.06重量当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一重量当量的α-酮戊二酸1.07重量当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一重量当量的α-酮戊二酸1.08重量当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一重量当量的α-酮戊二酸1.09重量当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一重量当量的α-酮戊二酸1.1重量当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一重量当量的α-酮戊二酸1.2重量当量。

在一些实施方案中，钙盐是每一摩尔当量的α-酮戊二酸从1至3摩尔当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一摩尔当量的α-酮戊二酸从1至2摩尔当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一摩尔当量的α-酮戊二酸从1至1.75摩尔当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一摩尔当量的α-酮戊二酸从1至1.5摩尔当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一摩尔当量的α-酮戊二酸从1.1至1.75摩尔当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一摩尔当量的α-酮戊二酸从1.1至1.5摩尔当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一摩尔当量的α-酮戊二酸从1.1至1.3摩尔当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一摩尔当量的α-酮戊二酸从1.2至1.75摩尔当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一摩尔当量的α-酮戊二酸从1.2至1.5摩尔当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一摩尔当量的α-酮戊二酸从1.2至1.3摩尔当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一摩尔当量的α-酮戊二酸1摩尔当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一摩尔当量的α-酮戊二酸1.1摩尔当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一摩尔当量的α-酮戊二酸1.15摩尔当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一摩尔当量的α-酮戊二酸1.16摩尔当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一摩尔当量的α-酮戊二酸1.17摩尔当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一摩尔当量的α-酮戊二酸1.18摩尔当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一摩尔当量的α-酮戊二酸1.19摩尔当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一摩尔当量的α-酮戊二酸1.2摩尔当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一摩尔当量的α-酮戊二酸1.21摩尔当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一摩尔当量的α-酮戊二酸1.22摩尔当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一摩尔当量的α-酮戊二酸1.23摩尔当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一摩尔当量的α-酮戊二酸1.24摩尔当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一摩尔当量的α-酮戊二酸1.25摩尔当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一摩尔当量的α-酮戊二酸1.26摩尔当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一摩尔当量的α-酮戊二酸1.27摩尔当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一摩尔当量的α-酮戊二酸1.28摩尔当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一摩尔当量的α-酮戊二酸1.29摩尔当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一摩尔当量的α-酮戊二酸1.3摩尔当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一摩尔当量的α-酮戊二酸1.31摩尔当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一摩尔当量的α-酮戊二酸1.32摩尔当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一摩尔当量的α-酮戊二酸1.33摩尔当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一摩尔当量的α-酮戊二酸1.34摩尔当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一摩尔当量的α-酮戊二酸1.35摩尔当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一摩尔当量的α-酮戊二酸1.36摩尔当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一摩尔当量的α-酮戊二酸1.37摩尔当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一摩尔当量的α-酮戊二酸1.38摩尔当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一摩尔当量的α-酮戊二酸1.39摩尔当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一摩尔当量的α-酮戊二酸1.4摩尔当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一摩尔当量的α-酮戊二酸1.41摩尔当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一摩尔当量的α-酮戊二酸1.42摩尔当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一摩尔当量的α-酮戊二酸1.43摩尔当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一摩尔当量的α-酮戊二酸1.44摩尔当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一摩尔当量的α-酮戊二酸1.45摩尔当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一摩尔当量的α-酮戊二酸1.5摩尔当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一摩尔当量的α-酮戊二酸1.6摩尔当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一摩尔当量的α-酮戊二酸1.7摩尔当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一摩尔当量的α-酮戊二酸1.8摩尔当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一摩尔当量的α-酮戊二酸1.9摩尔当量。在一些实施方案中，所述钙盐是每一摩尔当量的α-酮戊二酸2摩尔当量。

在一些实施方案中，α-酮戊二酸在约40℃或以上，约90℃或以下，或在从约40℃至约90℃，或约65℃至约75℃的范围内与钙盐接触。

在一些实施方案中，在40℃至90℃搅拌α-酮戊二酸二钠和钙盐及水混合物。在一些实施方案中，在50℃至80℃搅拌α-酮戊二酸二钠和所述钙盐及水混合物。在一些实施方案中，在60℃至75℃搅拌α-酮戊二酸二钠和所述钙盐及水混合物。在一些实施方案中，在65℃至70℃搅拌α-酮戊二酸二钠和所述钙盐及水混合物。在一些实施方案中，在60℃搅拌α-酮戊二酸二钠和所述钙盐及水混合物。在一些实施方案中，在61℃搅拌α-酮戊二酸二钠和所述钙盐及水混合物。在一些实施方案中，在62℃搅拌α-酮戊二酸二钠和所述钙盐及水混合物。在一些实施方案中，在63℃搅拌α-酮戊二酸二钠和所述钙盐及水混合物。在一些实施方案中，在64℃搅拌α-酮戊二酸二钠和所述钙盐及水混合物。在一些实施方案中，在65℃搅拌α-酮戊二酸二钠和所述钙盐及水混合物。在一些实施方案中，在66℃搅拌α-酮戊二酸二钠和所述钙盐及水混合物。在一些实施方案中，在67℃搅拌α-酮戊二酸二钠和所述钙盐及水混合物。在一些实施方案中，在68℃搅拌α-酮戊二酸二钠和所述钙盐及水混合物。在一些实施方案中，在69℃搅拌α-酮戊二酸二钠和所述钙盐及水混合物。在一些实施方案中，在70℃搅拌α-酮戊二酸二钠和所述钙盐及水混合物。在一些实施方案中，在71℃搅拌α-酮戊二酸二钠和所述钙盐及水混合物。在一些实施方案中，在72℃搅拌α-酮戊二酸二钠和所述钙盐及水混合物。在一些实施方案中，在73℃搅拌α-酮戊二酸二钠和所述钙盐及水混合物。在一些实施方案中，在74℃搅拌α-酮戊二酸二钠和所述钙盐及水混合物。在一些实施方案中，在75℃搅拌α-酮戊二酸二钠和所述钙盐及水混合物。在一些实施方案中，在76℃搅拌α-酮戊二酸二钠和所述钙盐及水混合物。在一些实施方案中，在78℃搅拌α-酮戊二酸二钠和所述钙盐及水混合物。在一些实施方案中，在80℃搅拌α-酮戊二酸二钠和所述钙盐及水混合物。

在一些实施方案中，将α-酮戊二酸的双碱金属盐和钙盐及水混合物搅拌至少30min、至少约1小时、至少约2小时、至少约3小时或至少约4小时。

在一些实施方案中，将α-酮戊二酸二钠和钙盐及水混合物搅拌30min至24小时。在一些实施方案中，将α-酮戊二酸二钠和所述钙盐及水混合物搅拌1小时至12小时。在一些实施方案中，将α-酮戊二酸二钠和所述钙盐及水混合物搅拌4小时至9小时。在一些实施方案中，将α-酮戊二酸二钠和所述钙盐及水混合物搅拌5小时至6小时。在一些实施方案中，将α-酮戊二酸二钠和所述钙盐及水混合物搅拌4小时。在一些实施方案中，将α-酮戊二酸二钠和所述钙盐及水混合物搅拌5小时。在一些实施方案中，将α-酮戊二酸二钠和所述钙盐及水混合物搅拌6小时。在一些实施方案中，将α-酮戊二酸二钠和所述钙盐及水混合物搅拌8小时。在一些实施方案中，将α-酮戊二酸二钠和所述钙盐及水混合物搅拌10小时。在一些实施方案中，将α-酮戊二酸二钠和所述钙盐及水混合物搅拌12小时。

在一些实施方案中，方法还包括分离α-酮戊二酸钙。在一些实施方案中，所述经分离的α-酮戊二酸钙用水清洗。在一些实施方案中，使所述经分离的α-酮戊二酸钙暴露于真空源。在一些实施方案中，使所述经分离的α-酮戊二酸钙暴露于热源。在一些实施方案中，所述热源包含热空气流、烘箱或IR灯。

在一些实施方案中，将经分离的α-酮戊二酸钙加热至至少30℃至至少150℃的温度。在一些实施方案中，将所述经分离的α-酮戊二酸钙加热至至少50℃至至少150℃的温度。在一些实施方案中，将所述经分离的α-酮戊二酸钙加热至至少60℃至至少100℃的温度。在一些实施方案中，将所述经分离的α-酮戊二酸钙加热至至少70℃至至少90℃的温度。在一些实施方案中，将所述经分离的α-酮戊二酸钙加热至至少80℃至至少85℃的温度。在一些实施方案中，将所述经分离的α-酮戊二酸钙加热至至少50℃至至少60℃的温度。在一些实施方案中，将所述经分离的α-酮戊二酸钙加热至至少50℃的温度。在一些实施方案中，将所述经分离的α-酮戊二酸钙加热至至少60℃的温度。在一些实施方案中，将所述经分离的α-酮戊二酸钙加热至至少70℃的温度。在一些实施方案中，将所述经分离的α-酮戊二酸钙加热至至少80℃的温度。在一些实施方案中，将所述经分离的α-酮戊二酸钙加热至至少90℃的温度。在一些实施方案中，将所述经分离的α-酮戊二酸钙加热至至少100℃的温度。

在一些实施方案中，使经分离的α-酮戊二酸钙暴露于热源1至18小时。在一些实施方案中，使所述经分离的α-酮戊二酸钙暴露于热源2至15小时。在一些实施方案中，使所述经分离的α-酮戊二酸钙暴露于热源3至15小时。在一些实施方案中，使所述经分离的α-酮戊二酸钙暴露于热源4至12小时。在一些实施方案中，使所述经分离的α-酮戊二酸钙暴露于热源5至10小时。在一些实施方案中，使所述经分离的α-酮戊二酸钙暴露于热源6至8小时。在一些实施方案中，使所述经分离的α-酮戊二酸钙暴露于热源2小时。在一些实施方案中，使所述经分离的α-酮戊二酸钙暴露于热源4小时。在一些实施方案中，使所述经分离的α-酮戊二酸钙暴露于热源6小时。在一些实施方案中，使所述经分离的α-酮戊二酸钙暴露于热源8小时。在一些实施方案中，使所述经分离的α-酮戊二酸钙暴露于热源10小时。在一些实施方案中，使所述经分离的α-酮戊二酸钙暴露于热源12小时。

在另一方面中，本文描述制备α-酮戊二酸钙的方法，所述方法包括以下步骤：

a)使α-酮戊二酸与碳酸氢钠及水混合物接触，从而形成α-酮戊二酸二钠；及

b)使钙盐及水混合物与α-酮戊二酸二钠接触，从而形成α-酮戊二酸钙；

其中所述碳酸氢钠及水混合物含有每一重量当量的水0.27重量当量的碳酸氢钠；

其中所述α-酮戊二酸是每一重量当量的碳酸氢钠0.74重量当量；

其中所述α-酮戊二酸在约10℃至约35℃下，或在约10℃至约25℃下与所述碳酸氢钠水的溶液接触；

其中在约10℃至约35℃下，或在约10℃至约25℃下将所述α-酮戊二酸及所述碳酸氢钠水的溶液搅拌约2小时；

其中所述钙盐是氯化钙；

其中所述钙盐及水混合物含有每一重量当量的水0.2至约0.5重量当量的所述钙盐；

其中所述钙盐是每一重量当量的α-酮戊二酸0.95重量当量；

其中在65℃至70℃下搅拌α-酮戊二酸二钠和所述钙盐及水混合物；及

其中将α-酮戊二酸二钠和所述钙盐及水混合物搅拌4小时。

在另一方面中，本文描述制备α-酮戊二酸钙的方法，所述方法包括以下步骤：

a)使α-酮戊二酸与碳酸钠及水混合物接触，从而形成α-酮戊二酸二钠；及

b)使钙盐及水混合物与α-酮戊二酸二钠接触，从而形成α-酮戊二酸钙；

其中所述碳酸钠及水混合物含有每一重量当量的水0.18重量当量的碳酸钠；

其中所述α-酮戊二酸是每一重量当量的碳酸钠1.14重量当量；

其中所述α-酮戊二酸在约10℃至约35℃下，或在约10℃至约25℃下与所述碳酸钠及水的溶液接触；

其中在约10℃至约35℃下，或在约10℃至约25℃下将所述α-酮戊二酸和所述碳酸钠及水的溶液搅拌2小时；

其中所述钙盐是氯化钙；

其中所述钙盐及水混合物含有每一重量当量的水从0.2至约0.5重量当量的所述钙盐；

其中所述钙盐是每一重量当量的α-酮戊二酸0.95重量当量；

其中在65℃至70℃下搅拌α-酮戊二酸二钠和所述钙盐及水混合物；及

其中将α-酮戊二酸二钠和所述钙盐及水混合物搅拌4小时。

在一些实施方案中，本文描述的方法减少在使用氢氧化钠制备Ca-AKG的方法期间形成的杂质的形成。在一些实施方案中，所述杂质是草酸钙及琥珀酸钙。在一些实施方案中，所述杂质是草酸钙。在一些实施方案中，所述杂质是琥珀酸钙。在一些实施方案中，所述杂质是未被鉴别的杂质。在一些实施方案中，所述杂质是未知杂质。

在另一方面中，本文描述制备α-酮戊二酸二锂的方法，所述方法包括：使α-酮戊二酸及甲醇混合物与氢氧化锂接触，从而形成α-酮戊二酸二锂。

在一些实施方案中，α-酮戊二酸及甲醇混合物含有每一重量当量的甲醇从0.25至0.35重量当量的α-酮戊二酸。在一些实施方案中，α-酮戊二酸及甲醇混合物含有每一重量当量的甲醇0.32重量当量的α-酮戊二酸。在一些实施方案中，α-酮戊二酸是每一重量当量的氢氧化锂从1.6至1.7重量当量。在一些实施方案中，α-酮戊二酸是每一重量当量的氢氧化锂1.66重量当量。在一些实施方案中，将α-酮戊二酸及甲醇混合物及氢氧化锂搅拌2至3小时。在一些实施方案中，在50℃至55℃下搅拌α-酮戊二酸及甲醇混合物及氢氧化锂。

在另一方面中，本文描述制备α-酮戊二酸二钾的方法，所述方法包括：使α-酮戊二酸及甲醇混合物与氢氧化钾接触，从而形成α-酮戊二酸二钾。

在一些实施方案中，α-酮戊二酸及甲醇混合物含有每一重量当量的甲醇从0.25至0.35重量当量的α-酮戊二酸。在一些实施方案中，α-酮戊二酸及甲醇混合物含有每一重量当量的甲醇0.32重量当量的α-酮戊二酸。在一些实施方案中，α-酮戊二酸是每一重量当量的氢氧化钾从1.3至1.4重量当量。在一些实施方案中，α-酮戊二酸是每一重量当量的氢氧化钾1.33重量当量。在一些实施方案中，将α-酮戊二酸及甲醇混合物及氢氧化钾搅拌2至3小时。在一些实施方案中，在25℃至35℃下搅拌α-酮戊二酸及甲醇混合物及氢氧化钾。

在另一方面中，本文描述制备α-酮戊二酸锌的方法，所述方法包括以下步骤：

a)使α-酮戊二酸及水混合物与碱接触，从而形成α-酮戊二酸二钠；及

b)使α-酮戊二酸二钠与锌盐及水混合物接触，从而形成α-酮戊二酸锌。

在一些实施方案中，所述碱是氢氧化钠。在一些实施方案中，所述碱是碳酸氢钠。在一些实施方案中，所述碱是碳酸钠。

在一些实施方案中，α-酮戊二酸及水混合物含有每一重量当量的水从0.45至0.55重量当量的α-酮戊二酸。在一些实施方案中，α-酮戊二酸及水混合物含有每一重量当量的水0.5重量当量的α-酮戊二酸。在一些实施方案中，α-酮戊二酸是每一重量当量的氢氧化钠从1.6至1.7重量当量。在一些实施方案中，α-酮戊二酸是每一重量当量的氢氧化钠1.67重量当量。在一些实施方案中，α-酮戊二酸在25℃至35℃下与氢氧化钠接触。在一些实施方案中，将α-酮戊二酸及氢氧化钠搅拌2至3小时。在一些实施方案中，在25℃至35℃下搅拌α-酮戊二酸及氢氧化钠。在一些实施方案中，所述锌盐是氯化锌。在一些实施方案中，所述锌盐及水混合物含有每一重量当量的水从0.25至0.35重量当量的所述锌盐。在一些实施方案中，所述锌盐及水混合物含有每一重量当量的水0.3重量当量的所述锌盐。在一些实施方案中，所述锌盐是每一重量当量的α-酮戊二酸1.2重量当量。在一些实施方案中，在80℃至85℃下搅拌α-酮戊二酸二钠及所述锌盐及水混合物。在一些实施方案中，将α-酮戊二酸二钠及所述锌盐及水混合物搅拌4至5小时。

以引用的方式并入

本说明书中提及的所有公开案、专利及专利申请以引用的方式并入本文中，所述引用的程度就如同将每个个别公开案、专利或专利申请以引用的方式明确且个别地并入文本中。

实施例

下列实施例仅出于说明目的而提供，且旨在仅例示本发明的公开内容，而无意限制本文提供的权利要求的范围。

先前已报导α-酮戊二酸至钙盐的转化。然而，在所述方法中，如方案1中显示，使用氢氧化钠首先将α-酮戊二酸转化为α-酮戊二酸二钠盐。

本文已发现在那些条件下制备Ca-AKG导致杂质的形成。方法中的材料可被纯化，但仅纯化至约90.3至97.4％(参见实施例1至7)。此外，转化产率仅介于55至83重量/重量％的范围内。

已发现用2％HCl的溶液处理Ca-AKG或其水合物可进一步减少杂质并将纯度提高至99.22％。然而，也可见产率同时下降。

本文已发现杂质是在α-酮戊二酸转化为α-酮戊二酸二钠盐的期间形成。例如，实施例7的方法中的HPLC样品显示Ca-AKG是大约85％纯度。

本文意外发现用碱金属盐处理α-酮戊二酸不仅提供α-酮戊二酸的双盐，但更重要地极大减少在经分离的Ca-AKG中发现的杂质的形成。参见实施例8及方案2。当使用碱金属盐(诸如碳酸氢钠)时，方法中的HPLC样品具有大于99％的纯度，指示并显示可忽略的杂质形成。一经分离及干燥，Ca-AKG(实施例11)即具有99.3％的纯度并且单一最大未知杂质(SUI)经测量为仅0.46％。

重要地，发现方法是完全可缩放的，并在50kg批次上得到说明性重复(实施例9)。实施例8及实施例9的分析结果类似，指示将反应缩放不导致杂质的增加。

另外，意外发现相比于500g批次，用50kg批次获得的产率是实际上增加的(从81.2至94.2％)。本文描述的方法及工艺导致经改善的分离而无需额外纯化，导致工厂单位运营的减少，因此避免产品损失(产率下降)及额外成本。

针对替代碱金属盐(诸如碳酸钠)可见类似结果。发现用碳酸钠处理α-酮戊二酸也极大减少在经分离的Ca-AKG中发现的杂质的形成(参见实施例10)。参见方案3。

实施例1.使用NaOH(250g规模)合成Ca-AKG。将氢氧化钠(150g，3.76mol)溶解于1000mL水中。在25至35℃下添加α-酮戊二酸(250.0g，1.71mol)。在25至35℃下将溶液搅拌2至3小时。在25至35℃下将溶解于1000mL水中的氯化钙(569g，5.13mol，3.0当量)添加至反应物料。在65至70℃下将所述反应物料搅拌4至5小时。收集所得沉淀并用500mL水清洗。在80至90℃下将固体干燥6小时以产生265g(77％产率)。

实施例2.使用NaOH(50g规模)合成Ca-AKG。将氢氧化钠(30g，0.75mol，2.2当量)溶解于200mL水中。在25至35℃下添加α-酮戊二酸(50.0g，0.342mol)。在25至35℃下将溶液搅拌2至3小时。在60至70℃下将溶解于200mL水中的氯化钙(113g，1.026mol，3.0当量)添加至反应物料。在60至70℃下将所述反应物料搅拌4至5小时。收集所得沉淀并用100mL水清洗。在70至80℃下将固体干燥6至8小时以产生53.8g(78％产率)。

实施例3.使用NaOH(50g规模)及反向添加CaCl

实施例4.使用NaOH(50g规模)及反向添加CaCl

实施例5.使用NaOH(100g规模)及反向添加CaCl

实施例6.使用NaOH(500g规模)及反向添加CaCl

实施例7.使用NaOH(100g规模)及HCl洗涤液合成Ca-AKG。将氢氧化钠(60g，1.50mol)溶解于200mL水中。在15至20℃下添加α-酮戊二酸(100.0g，0.684mol)。在15至20℃下将溶液搅拌2至3小时。在室温下将反应物料添加至溶解于200mL水中的氯化钙(100g，0.903mol，1.32当量)的溶液。在80至85℃下将所述反应物料搅拌4至5小时。收集所得沉淀并用100mL水清洗。将湿浆料加入2％HCl溶液(200mL)内，在80至85℃下将所述反应物料搅拌1至2小时。收集所得沉淀并用100mL水清洗。在80至85℃下将固体干燥6至8小时以产生103.5g(75％产率)。

实施例8.使用NaHCO

实施例9.使用NaHCO

实施例10.使用Na

实施例11.使用NaHCO

实施例12.杂质数据的比较。在下表1中给出针对实施例7、8、10及11的杂质数据的比较。

表1.

a.仅列举高于

缓冲液的制备：称重并转移约2.72g磷酸二氢钾于1000mL水中并溶解和混合。将2.0mL正磷酸添加至缓冲溶液并混合。滤过0.45u或更细孔膜过滤器。

流动相A：使用缓冲液及甲醇(95:05)v/v。

流动相B：使用缓冲液及甲醇(50:50)v/v。

稀盐酸的制备：将0.8mL盐酸转移至含有约50mL冷水的100mL容量瓶中，用水稀释至一定体积并混合。

空白溶液的制备：将5mL稀HCI精确转移至20mL容量瓶中并用稀释剂补足至刻度。

Ca-琥珀酸储备液的制备：将约5.0mg Ca-琥珀酸精确称重并转移至25mL容量瓶中，添加10mL水并超声处理及混合，添加5mL稀HCI并超声处理至溶解。用稀释剂将体积补足至刻度并混合。

Ca-草酸储备液的制备：将约5.0mg Ca-草酸精确称重并转移至25mL容量瓶中，添加10mL水并超声处理及混合，添加5mL稀HCI并超声处理至溶解。用稀释剂将体积补足至刻度并混合。

COF储备液的制备：将约5.0mg COF精确称重并转移至25mL容量瓶中，添加10mL水并超声处理及混合，添加5mL稀HCI并超声处理至溶解。用稀释剂将体积补足至刻度并混合。

系统适用性溶液的制备：将各自5mL Ca-琥珀酸、Ca-草酸及COF储备液精确转移至20mL容量瓶中并用稀释剂补足及混合。

标准溶液的制备：将各自2.5mL Ca-琥珀酸、Ca-草酸及COF储备液精确转移至20mL容量瓶中并用稀释剂补足及混合。

样品溶液的制备：将约100.0mg测试样品精确称重并转移至20mL容量瓶中，添加10mL水并超声处理及混合，添加5mL稀HCI并超声处理至溶解。用稀释剂将体积补足至刻度并混合。

程序：将空白溶液(一式两份)注射至色谱仪内并记录色谱图。忽略来自已知杂质(若存在)的平均空白峰面积。

注射顺序如下：

系统适用性的评估：将系统适用性溶液六次注射至色谱仪内并记录色谱图。

将标准溶液(一式两份)、样品溶液注射至色谱仪内并记录色谱图。忽略来自样品色谱图的空白峰并计算结果。

计算：针对未知及总杂质计算使用COF标准平均面积及浓度

Ru＝来自样品溶液的每个杂质峰的峰反应(已知/个别未知/除COF峰外的总和)。

Rs＝来自标准溶液的对应标准物的平均面积峰反应。

Cu＝样品溶液的浓度。

Cs＝对应标准物在标准溶液中的浓度。

P＝效价对应标准物

缓冲液及稀盐酸如上文制备。

流动相：使用缓冲液及甲醇(95:05)v/v。

空白溶液的制备：取1mL稀HCI于10mL容量瓶中并用稀释剂补足至刻度及混合。

标准溶液的制备：将约100.0mg标准物精确称重并转移至100mL容量瓶中，添加30mL稀释剂并超声处理及混合，添加10mL稀HCI并超声处理至溶解。用稀释剂将体积补足至刻度并混合。

样品溶液的制备：将约100.0mg测试样品精确称重并转移至100mL容量瓶中，添加30mL稀释剂并超声处理及混合，添加10mL稀HCI并超声处理至溶解。用稀释剂将体积补足至刻度并混合。

空白的评估：将空白溶液注射至色谱仪内并记录色谱图。在分析物的滞留时间下不应观察到峰。

系统适用性的评估：将标准溶液五次注射至色谱仪内并记录色谱图。

程序：将样品溶液重复注射至色谱仪内并记录色谱图。

注射顺序如下：

AT＝样品溶液中COF峰的平均面积

AS＝标准溶液中COF峰的平均面积

CS＝标准溶液的浓度

CT＝样品溶液的浓度

P＝COF标准物的效价

α-酮戊二酸钙单水合物参考标准物如实施例12中描述制备。分析结果呈现于表2、表3、表4及表5中。

实施例13.α-酮戊二酸钙单水合物参考标准物的合成

将碳酸氢钠(552g，6.57mol)溶解于2000mL水中。在15至20℃下添加α-酮戊二酸(400g，2.73mol)。在15至20℃下将溶液搅拌2小时。在室温下将反应物料添加至溶解于800mL水中的氯化钙(400g，3.61mol)的溶液。在65至70℃下将所述反应物料搅拌4至5小时。收集所得沉淀并用400mL水清洗。将湿浆料加入1200mL水中并在65至70℃下加热1小时。将反应混合物冷却至40至45℃。过滤所述反应混合物并用400mL水清洗。在50至60℃下将固体干燥10小时以产生501g(产率：1.25w/w)。

表2.α-酮戊二酸钙单水合物参考标准物

表3.α-酮戊二酸钙单水合物参考标准物的

表4.α-酮戊二酸钙单水合物参考标准物的

表5.α-酮戊二酸钙单水合物参考标准物的FT-IR数据

实施例15.AKG的二锂盐(Li

实施例16.AKG的二钾盐(K

实施例17.AKG的锌盐(Zn-AKG)的合成：将α-酮戊二酸(10.0g，0.068mol)溶解于20mL水中。将氢氧化钠(6.0g，0.149mol)加入α-酮戊二酸溶液内。在25至35℃下将所述溶液搅拌2.5至3.0小时。将氯化锌溶液(12.0g，0.088mol，1.32当量溶解于40mL水中)加入反应物料中。在完全添加氯化锌溶液后，在80至85℃下将反应物料搅拌4至5小时。收集所得沉淀并用10mL水清洗。在80至85℃下将固体干燥6至8小时以产生10.2g(73％产率)。

尽管本文已显示并描述本发明的优选实施方案，但本领域技术人员将显而易见这些实施方案是仅借助于实施例提供。本领域技术人员现将获知许多变更、变化及替换而不背离本发明。应了解本文描述的公开内容的实施方案的各种替代物可用于实践本发明。以下权利要求旨在定义本发明的范围并从而涵盖处于这些权利要求的范围内的方法及结构及其等效物。