一种猪用水溶性氟苯尼考粉及其制备方法

技术领域

本发明涉及兽药技术领域，尤其是涉及一种猪用水溶性氟苯尼考粉及其制备方法。

背景技术

氟苯尼考是一种动物专用的新型酰胺醇类广谱抗菌药，对革兰阴性菌和革兰阳性菌都有强大的抑菌能力。氟苯尼考具有抗菌谱广、吸收好、体内分布广等特点，在兽医临床上广泛应用于猪、禽和水产动物的疾病治疗。

由于氟苯尼考在水中溶解性差，通过混料给药生物利用度低，因此需对其进行改性，提高其对动物疾病的治疗效果。现有技术中主要通过用环糊精包合氟苯尼考，提高氟苯尼考的水溶性，从而提高其生物利用度。例如，在中国专利文献上公开的“一种水溶氟苯尼考粉的制备方法及其制备的水溶氟苯尼考粉”，其公开号CN110882220A，步骤如下：步骤(1)取氟苯尼考、β-环糊精及吸收促进剂，在混合机中进行混合5min，制成物理混合物，各组分所占的质量比如下：氟苯尼考10～30w/w％，β-环糊精69.5～89.5w/w％，吸收促进剂0.5w/w％；步骤(2)将该步骤(1)得到的物理混合物放入振动粉碎机中粉碎，即得水溶性氟苯尼考粉。

目前，用于治疗猪的黄白痢、肠炎、胸膜肺炎等疾病的猪用氟苯尼考粉一般采用环糊精包合氟苯尼考制成的20％氟苯尼考粉。但现有技术中用环糊精包合氟苯尼考的包合稳定性不佳，制得的猪用20％氟苯尼考粉的溶解性仍有待提高。

发明内容

本发明是为了克服现有技术中用环糊精包合氟苯尼考的包合稳定性不佳，制得的猪用20％氟苯尼考粉的溶解性仍有待提高的问题，提供一种猪用水溶性氟苯尼考粉及其制备方法，用魔芋葡甘聚糖和阿拉伯胶改性的环糊精作为包合剂，有效提高了对氟苯尼考的包合稳定性，制得具有高水溶性的氟苯尼考粉。

为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种猪用水溶性氟苯尼考粉，以重量份计，原料包括：30～31份氟苯尼考，120～125份包合剂以及1.3～1.5份助溶剂，所述包合剂为魔芋葡甘聚糖和阿拉伯胶改性的环糊精。

本发明采用魔芋葡甘聚糖和阿拉伯胶改性的环糊精作为包合剂为氟苯尼考进行包合，制得氟苯尼考的质量含量为20％的水溶性氟苯尼考粉，可以用于治疗猪的黄白痢、肠炎、胸膜肺炎等疾病。用包合剂对氟苯尼考进行包合后，氟苯尼考粉具有良好的水溶性，便于给药并提高了在猪体内的生物利用度，同时，本发明包合剂中使用的魔芋葡甘聚糖、阿拉伯胶均为天然材料，不会对猪的健康造成影响。

用β-环糊精对氟苯尼考进行包合时，氟苯尼考可以进入并通过氢键作用固定在β-环糊精的空腔内，形成氟苯尼考的环糊精包合物，从而提高氟苯尼考的水溶性。但由于β-环糊精在水中的溶解度有限，并且氟苯尼考与β-环糊精之间的氢键作用较弱，直接用β-环糊精包合氟苯尼考时，包合稳定性不佳，氟苯尼考易从β-环糊精的空腔中脱出，对氟苯尼考水溶性的提高有限。因此本发明使用魔芋葡甘聚糖和阿拉伯胶对β-环糊精进行改性。

魔芋葡甘聚糖是一种水溶性膳食纤维，具有良好的亲水性，用其对β-环糊精改性后可以有效提高包合剂的水溶性。并且用魔芋葡甘聚糖对β-环糊精进行改性后得到的改性产物分子量提高，空间位阻增大，包合后的氟苯尼考不易从β-环糊精的空腔中解离，从而可以有效提高制得的氟苯尼考粉的水溶性。但仅用魔芋葡甘聚糖改性，会导致包合物的壁材强度小、脆度大，导致包合后的壁材易损坏，并且魔芋葡甘聚糖溶于水粘度较高，不利于氟苯尼考的包合。因此本发明同时添加了阿拉伯胶，与魔芋葡甘聚糖协同对β-环糊精进行改性，阿拉伯胶具有良好的成膜性和稳定性，可以提高壁材的强度，并且添加阿拉伯胶可以降低包合剂水溶液的粘度，有利于氟苯尼考的包合。

作为优选，所述包合剂的制备方法为：将魔芋葡甘聚糖溶于氢氧化钠溶液中得到魔芋葡甘聚糖溶液；向魔芋葡甘聚糖溶液中加入β-环糊精，80～90℃搅拌溶解后再加入环氧氯丙烷，保温搅拌反应40～60min；再加入阿拉伯胶和环氧氯丙烷，80～90℃保温搅拌反应1～2h；调节体系pH为6.5～7.5，加入N,N-二甲基甲酰胺沉淀，过滤后将产物干燥得到所述包合剂。

本发明利用环氧氯丙烷在碱性条件下与魔芋葡甘聚糖、阿拉伯胶及β-环糊精上的羟基的反应，将β-环糊精接枝在魔芋葡甘聚糖和阿拉伯胶的复合物上制成包合剂。由于β-环糊精与魔芋葡甘聚糖发生反应的接枝率较高，因此本发明中的包合剂制备时，先使魔芋葡甘聚糖和β-环糊精反应，将β-环糊精有效接枝在魔芋葡甘聚糖上，然后再加入阿拉伯胶，使阿拉伯胶与魔芋葡甘聚糖和剩余β-环糊精反应，有效将三者复合，保证了β-环糊精有较高的接枝率，得到的包合剂可以有效对氟苯尼考进行包合，并具有良好的包合稳定性，可以大幅提高制得的氟苯尼考的水溶性。

作为优选，所述魔芋葡甘聚糖、阿拉伯胶和β-环糊精的质量比为1:0.4～0.6:2～4。

本发明通过大量研究发现，魔芋葡甘聚糖、阿拉伯胶和β-环糊精的质量比在此范围内，可以保证制得的包合剂中β-环糊精有较高的接枝率，能够有效对氟苯尼考进行包合；并且形成的包合物的壁材具有良好的强度，不易损坏，有利于提高氟苯尼考粉的水溶性。

作为优选，第一次加入的环氧氯丙烷与β-环糊精的添加比例为0.3～0.5mL:2～4g；第二次加入的环氧氯丙烷与阿拉伯胶的添加比例为0.1～0.2mL:0.4～0.6g。

作为优选，所述氢氧化钠溶液的浓度为0.6～0.8mol/L，所述魔芋葡甘聚糖和氢氧化钠溶液的质量体积比为1g:30～40mL。

作为优选，所述助溶剂为聚维酮。本发明在制备氟苯尼考粉时添加聚维酮作为助溶剂，有利于包合剂对氟苯尼考进行包合，从而可以提高氟苯尼考粉的水溶性。

本发明还提供了一种上述猪用水溶性氟苯尼考粉的制备方法，包括如下步骤：

(1)将水加热至96～98℃；

(2)搅拌状态下向水中加入包合剂，保温搅拌至澄清；

(3)再按比例加入氟苯尼考，保温搅拌至澄清；

(4)再按比例加入助溶剂，保持92～95℃的温度下搅拌40～50min，得到混合液；

(5)对混合液进行喷雾干燥后过筛得到所述氟苯尼考粉；喷雾干燥时进风温度164～166℃，雾化盘频率为25～27Hz，出风温度72～73℃。

作为优选，步骤(2)中水和包合剂的质量比为355:120～125。

作为优选，步骤(5)中喷雾干燥后过60～80目筛。

本发明采用喷雾干燥法，通过控制合适的喷雾干燥工艺参数，可以获得高水溶性且含水率符合规定的20％氟苯尼考粉。

因此，本发明具有如下有益效果：

(1)采用魔芋葡甘聚糖和阿拉伯胶改性的环糊精作为包合剂，有效提高了对氟苯尼考的包合稳定性，制得具有高水溶性的20％氟苯尼考粉，用于治疗猪的黄白痢、肠炎、胸膜肺炎等疾病时便于给药并提高了在猪体内的生物利用度；

(2)在包合剂制备过程中通过控制各组分的用量和加入顺序，保证制得的包合剂中β-环糊精有较高的接枝率，能够有效对氟苯尼考进行包合；并且形成的包合物的壁材具有良好的强度，不易损坏；

(3)在喷雾干燥过程中采用合适的工艺参数，可以在较低的干燥温度下将20％氟苯尼考粉的含水率控制在规定范围内。

附图说明

图1是本发明制得的氟苯尼考粉在饮用水中的溶解情况图。

图中：1实施例1、2对比例1、3对比例2、4对比例3、5对比例4。

具体实施方式

下面结合附图与具体实施方式对本发明做进一步的描述。

在本发明中，若非特指，所有设备和原料均可从市场购得或是本行业常用的，所有方法如无特别说明，均为本领域常规方法。

实施例1：

一种猪用水溶性氟苯尼考粉，以重量份计，原料包括：30.4份氟苯尼考，125份包合剂以及1.4份助溶剂聚维酮K30。包合剂为魔芋葡甘聚糖和阿拉伯胶改性的环糊精，其制备方法为：将魔芋葡甘聚糖溶于0.7mol/L的氢氧化钠溶液中得到魔芋葡甘聚糖溶液，魔芋葡甘聚糖和氢氧化钠溶液的质量体积比为1g:35mL；向魔芋葡甘聚糖溶液中加入β-环糊精，85℃搅拌溶解后再加入环氧氯丙烷，保温搅拌反应50min；再加入阿拉伯胶和环氧氯丙烷，85℃保温搅拌反应1.5h；调节体系pH为7.1，加入N,N-二甲基甲酰胺沉淀，过滤后将产物干燥得到所述包合剂；其中，魔芋葡甘聚糖、阿拉伯胶和β-环糊精的质量比为1:0.5:3，第一次加入的环氧氯丙烷与β-环糊精的添加比例为0.5mL:3g；第二次加入的环氧氯丙烷与阿拉伯胶的添加比例为0.15mL:0.5g。

上述猪用水溶性氟苯尼考粉的制备方法为：

(1)开通物料管道夹套的蒸汽，对管道进行预热，并用氢化蓖麻油作为试温物，达到氢化蓖麻油熔点后，方可投料；

(2)通过物料管，在溶解罐中加入355kg的水，开搅拌机并加热罐体，待温度升至97℃；

(3)通过物料管加入125kg包合剂，搅拌至澄清；

(4)再加入30.4kg氟苯尼考，搅拌至澄清；

(5)再加入1.4kg助溶剂，保持全程92～95℃的条件下搅拌45min，得到混合液；

(6)设置喷雾干燥塔热风塔进风温度在165℃，雾化盘的频率为26Hz，出风温度控制在72～73℃，以便进行后续的喷雾干燥；

(7)喷雾干燥塔的雾化器喷射5min 90℃的热水，对雾化器进行预热，同时清洗管道；

(8)预热完成后，喷射步骤(5)所得混合液，对物料进行喷雾干燥，并出料；

(9)出料后过60目筛网，按照每袋25kg分装，得到20％水溶性氟苯尼考粉。

实施例2：

一种猪用水溶性氟苯尼考粉，以重量份计，原料包括：30份氟苯尼考，120份包合剂以及1.3份助溶剂聚维酮K30。包合剂为魔芋葡甘聚糖和阿拉伯胶改性的环糊精，其制备方法为：将魔芋葡甘聚糖溶于0.6mol/L的氢氧化钠溶液中得到魔芋葡甘聚糖溶液，魔芋葡甘聚糖和氢氧化钠溶液的质量体积比为1g:30mL；向魔芋葡甘聚糖溶液中加入β-环糊精，80℃搅拌溶解后再加入环氧氯丙烷，保温搅拌反应60min；再加入阿拉伯胶和环氧氯丙烷，80℃保温搅拌反应2h；调节体系pH为6.5，加入N,N-二甲基甲酰胺沉淀，过滤后将产物干燥得到所述包合剂；其中，魔芋葡甘聚糖、阿拉伯胶和β-环糊精的质量比为1:0.4:2，第一次加入的环氧氯丙烷与β-环糊精的添加比例为0.3mL:2g；第二次加入的环氧氯丙烷与阿拉伯胶的添加比例为0.1mL:0.4g。

上述猪用水溶性氟苯尼考粉的制备方法为：

(1)开通物料管道夹套的蒸汽，对管道进行预热，并用氢化蓖麻油作为试温物，达到氢化蓖麻油熔点后，方可投料；

(2)通过物料管，在溶解罐中加入355kg的水，开搅拌机并加热罐体，待温度升至96℃；

(3)通过物料管加入120kg包合剂，搅拌至澄清；

(4)再加入30kg氟苯尼考，搅拌至澄清；

(5)再加入1.3kg助溶剂，保持全程92～95℃的条件下搅拌50min，得到混合液；

(6)设置喷雾干燥塔热风塔进风温度在164℃，雾化盘的频率为27Hz，出风温度控制在72～73℃，以便进行后续的喷雾干燥；

(7)喷雾干燥塔的雾化器喷射5min 90℃的热水，对雾化器进行预热，同时清洗管道；

(8)预热完成后，喷射步骤(5)所得混合液，对物料进行喷雾干燥，并出料；

(9)出料后过60目筛网，按照每袋25kg分装，得到20％水溶性氟苯尼考粉。

实施例3：

一种猪用水溶性氟苯尼考粉，以重量份计，原料包括：31份氟苯尼考，125份包合剂以及1.5份助溶剂聚维酮K30。包合剂为魔芋葡甘聚糖和阿拉伯胶改性的环糊精，其制备方法为：将魔芋葡甘聚糖溶于0.8mol/L的氢氧化钠溶液中得到魔芋葡甘聚糖溶液，魔芋葡甘聚糖和氢氧化钠溶液的质量体积比为1g:40mL；向魔芋葡甘聚糖溶液中加入β-环糊精，90℃搅拌溶解后再加入环氧氯丙烷，保温搅拌反应40min；再加入阿拉伯胶和环氧氯丙烷，90℃保温搅拌反应1h；调节体系pH为7.5，加入N,N-二甲基甲酰胺沉淀，过滤后将产物干燥得到所述包合剂；其中，魔芋葡甘聚糖、阿拉伯胶和β-环糊精的质量比为1:0.6:4，第一次加入的环氧氯丙烷与β-环糊精的添加比例为0.5mL:4g；第二次加入的环氧氯丙烷与阿拉伯胶的添加比例为0.2mL:0.6g。

上述猪用水溶性氟苯尼考粉的制备方法为：

(1)开通物料管道夹套的蒸汽，对管道进行预热，并用氢化蓖麻油作为试温物，达到氢化蓖麻油熔点后，方可投料；

(2)通过物料管，在溶解罐中加入355kg的水，开搅拌机并加热罐体，待温度升至98℃；

(3)通过物料管加入125kg包合剂，搅拌至澄清；

(4)再加入31kg氟苯尼考，搅拌至澄清；

(5)再加入1.5kg助溶剂，保持全程92～95℃的条件下搅拌40min，得到混合液；

(6)设置喷雾干燥塔热风塔进风温度在166℃，雾化盘的频率为25Hz，出风温度控制在72～73℃，以便进行后续的喷雾干燥；

(7)喷雾干燥塔的雾化器喷射5min 90℃的热水，对雾化器进行预热，同时清洗管道；

(8)预热完成后，喷射步骤(5)所得混合液，对物料进行喷雾干燥，并出料；

(9)出料后过80目筛网，按照每袋25kg分装，得到20％水溶性氟苯尼考粉。

对比例1：

一种猪用水溶性氟苯尼考粉，以重量份计，原料包括：30.4份氟苯尼考，125份包合剂β-环糊精以及1.4份助溶剂聚维酮K30。

上述猪用水溶性氟苯尼考粉的制备方法为：

(1)开通物料管道夹套的蒸汽，对管道进行预热，并用氢化蓖麻油作为试温物，达到氢化蓖麻油熔点后，方可投料；

(2)通过物料管，在溶解罐中加入355kg的水，开搅拌机并加热罐体，待温度升至97℃；

(3)通过物料管加入125kg包合剂，搅拌至澄清；

(4)再加入30.4kg氟苯尼考，搅拌至澄清；

(5)再加入1.4kg助溶剂，保持全程92～95℃的条件下搅拌45min，得到混合液；

(6)设置喷雾干燥塔热风塔进风温度在165℃，雾化盘的频率为26Hz，出风温度控制在72～73℃，以便进行后续的喷雾干燥；

(7)喷雾干燥塔的雾化器喷射5min 90℃的热水，对雾化器进行预热，同时清洗管道；

(8)预热完成后，喷射步骤(5)所得混合液，对物料进行喷雾干燥，并出料；

(9)出料后过60目筛网，按照每袋25kg分装，得到20％水溶性氟苯尼考粉。

对比例2：

一种猪用水溶性氟苯尼考粉，以重量份计，原料包括：30.4份氟苯尼考，125份包合剂以及1.4份助溶剂聚维酮K30。包合剂为魔芋葡甘聚糖改性的环糊精，其制备方法为：将魔芋葡甘聚糖溶于0.7mol/L的氢氧化钠溶液中得到魔芋葡甘聚糖溶液，魔芋葡甘聚糖和氢氧化钠溶液的质量体积比为1g:35mL；向魔芋葡甘聚糖溶液中加入β-环糊精，85℃搅拌溶解后再加入环氧氯丙烷，保温搅拌反应2h；调节体系pH为7.1，加入N,N-二甲基甲酰胺沉淀，过滤后将产物干燥得到所述包合剂；其中，魔芋葡甘聚糖和β-环糊精的质量比为1:3，加入的环氧氯丙烷与β-环糊精的添加比例为0.5mL:3g。

上述猪用水溶性氟苯尼考粉的制备方法为：

(1)开通物料管道夹套的蒸汽，对管道进行预热，并用氢化蓖麻油作为试温物，达到氢化蓖麻油熔点后，方可投料；

(2)通过物料管，在溶解罐中加入355kg的水，开搅拌机并加热罐体，待温度升至97℃；

(3)通过物料管加入125kg包合剂，搅拌至澄清；

(4)再加入30.4kg氟苯尼考，搅拌至澄清；

(5)再加入1.4kg助溶剂，保持全程92～95℃的条件下搅拌45min，得到混合液；

(6)设置喷雾干燥塔热风塔进风温度在165℃，雾化盘的频率为26Hz，出风温度控制在72～73℃，以便进行后续的喷雾干燥；

(7)喷雾干燥塔的雾化器喷射5min 90℃的热水，对雾化器进行预热，同时清洗管道；

(8)预热完成后，喷射步骤(5)所得混合液，对物料进行喷雾干燥，并出料；

(9)出料后过60目筛网，按照每袋25kg分装，得到20％水溶性氟苯尼考粉。

对比例3：

一种猪用水溶性氟苯尼考粉，以重量份计，原料包括：30.4份氟苯尼考，125份包合剂以及1.4份助溶剂聚维酮K30。包合剂为阿拉伯胶改性的环糊精，其制备方法为：将阿拉伯胶溶于0.7mol/L的氢氧化钠溶液中得到阿拉伯胶溶液，阿拉伯胶和氢氧化钠溶液的质量体积比为1g:35mL；向阿拉伯胶溶液中加入β-环糊精，85℃搅拌溶解后再加入环氧氯丙烷，保温搅拌反应2h；调节体系pH为7.1，加入N,N-二甲基甲酰胺沉淀，过滤后将产物干燥得到所述包合剂；其中，阿拉伯胶和β-环糊精的质量比为1:3，加入的环氧氯丙烷与β-环糊精的添加比例为0.5mL:3g。

上述猪用水溶性氟苯尼考粉的制备方法为：

(1)开通物料管道夹套的蒸汽，对管道进行预热，并用氢化蓖麻油作为试温物，达到氢化蓖麻油熔点后，方可投料；

(2)通过物料管，在溶解罐中加入355kg的水，开搅拌机并加热罐体，待温度升至97℃；

(3)通过物料管加入125kg包合剂，搅拌至澄清；

(4)再加入30.4kg氟苯尼考，搅拌至澄清；

(5)再加入1.4kg助溶剂，保持全程92～95℃的条件下搅拌45min，得到混合液；

(6)设置喷雾干燥塔热风塔进风温度在165℃，雾化盘的频率为26Hz，出风温度控制在72～73℃，以便进行后续的喷雾干燥；

(7)喷雾干燥塔的雾化器喷射5min 90℃的热水，对雾化器进行预热，同时清洗管道；

(8)预热完成后，喷射步骤(5)所得混合液，对物料进行喷雾干燥，并出料；

(9)出料后过60目筛网，按照每袋25kg分装，得到20％水溶性氟苯尼考粉。

对比例4：

一种猪用水溶性氟苯尼考粉，以重量份计，原料包括：30.4份氟苯尼考，125份包合剂以及1.4份助溶剂聚维酮K30。包合剂为魔芋葡甘聚糖和阿拉伯胶改性的环糊精，其制备方法为：将魔芋葡甘聚糖和阿拉伯胶溶于0.7mol/L的氢氧化钠溶液中得到混合溶液，魔芋葡甘聚糖和氢氧化钠溶液的质量体积比为1g:35mL；向混合溶液中加入β-环糊精，85℃搅拌溶解后再加入环氧氯丙烷，保温搅拌反应2h；调节体系pH为7.1，加入N,N-二甲基甲酰胺沉淀，过滤后将产物干燥得到所述包合剂；其中，魔芋葡甘聚糖、阿拉伯胶和β-环糊精的质量比为1:0.5:3，加入的环氧氯丙烷与β-环糊精的添加比例为0.65mL:3g。

上述猪用水溶性氟苯尼考粉的制备方法为：

(1)开通物料管道夹套的蒸汽，对管道进行预热，并用氢化蓖麻油作为试温物，达到氢化蓖麻油熔点后，方可投料；

(2)通过物料管，在溶解罐中加入355kg的水，开搅拌机并加热罐体，待温度升至97℃；

(3)通过物料管加入125kg包合剂，搅拌至澄清；

(4)再加入30.4kg氟苯尼考，搅拌至澄清；

(5)再加入1.4kg助溶剂，保持全程92～95℃的条件下搅拌45min，得到混合液；

(6)设置喷雾干燥塔热风塔进风温度在165℃，雾化盘的频率为26Hz，出风温度控制在72～73℃，以便进行后续的喷雾干燥；

(7)喷雾干燥塔的雾化器喷射5min 90℃的热水，对雾化器进行预热，同时清洗管道；

(8)预热完成后，喷射步骤(5)所得混合液，对物料进行喷雾干燥，并出料；

(9)出料后过60目筛网，按照每袋25kg分装，得到20％水溶性氟苯尼考粉。

对上述实施例和对比例中制得的20％水溶性氟苯尼考粉的质量进行检测，结果如表1所示。

表1：质量检测结果。

从表1中可以看出，用本发明中的配方和方法制备出的水溶性氟苯尼考粉的各项性质复合《中国兽药典》2015年版中的规定。

对上述实施例和对比例中的20％水溶性氟苯尼考粉在25℃下的溶解度进行测定，结果如表2所示。

表2：溶解度测试结果。

分别取2.5g上述实施例和对比例中的20％水溶性氟苯尼考粉，加入100mL饮用水中，搅拌2min静置观察，结果如图1中所示。

从表2和图1中可以看出，实施例1～3中采用本发明中的配方和方法制备出的20％氟苯尼考粉在水中的溶解性好，溶液澄清，可以实现饮水给药。而对比例1中不用魔芋葡甘聚糖和阿拉伯胶对β-环糊精进行改性，制得的氟苯尼考粉的溶解性与实施例1中相比明显降低，溶于水后呈半透明状，不利于饮水给药；对比例2中只用魔芋葡甘聚糖对β-环糊精进行改性，最终制得的氟苯尼考粉的溶解性也有明显下降，可能是由于包合剂溶于水后粘度较大，不利于包合，且包合后壁材易损坏，降低了包合效率；对比例3中只用阿拉伯胶对β-环糊精进行改性，β-环糊精的接枝率较低，影响包合稳定性，氟苯尼考粉的溶解性与实施例1中相比同样下降；对比例4中将魔芋葡甘聚糖和阿拉伯胶同时与β-环糊精反应，β-环糊精的接枝率同样降低，氟苯尼考粉的溶解性下降。