吸入一氧化氮(iNO)用于改善重度低氧血的用途

技术领域

本申请大体上涉及用于给予吸入一氧化氮(iNO)以治疗性改善重度低氧血的设备和方法。

相关申请的交叉引用

本国际PCT申请要求2018年8月10日提交的美国临时申请号62/717,433的权益，其通过引用以其整体并入本文。

背景技术

一氧化氮(NO)是当被吸入时起扩张肺部血管，从而提高血液氧合和降低肺高压的气体。因此，提供一氧化氮作为吸气呼吸阶段的治疗气体，用于因疾病状态而难以呼吸的患者，所述疾病状态例如肺动脉高压(PAH)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺纤维化合并肺气肿(CPFE)、囊性纤维化(CF)、特发性肺纤维化(IPF)、肺气肿、间质性肺病(ILD)、慢性血栓栓塞性肺高压(CTEPH)、慢性高原病或其他肺部疾病。

尽管在适当的条件下给予时NO可为治疗上有效的，但是如果给予不当，它也会变得有毒。NO与氧气反应形成二氧化氮(NO

NO的有效给药基于许多不同的变量，包括药物的量和递送的时机。已授予了涉及NO递送的数项专利，包括美国专利号7,523,752、8,757,148、8,770,199和8,803,717，以及用于设计NO递送装置的外观设计专利D701,963，其全部通过引用并入本文。此外，有涉及NO递送的未决申请，包括US2013/0239963和US2016/0106949，这两个均通过引用并入本文。

在门诊患者基础上氧气递送的最大水平为10 L/min。一些因为例如晚期肺部疾病而具有重度低氧血的患者，当已在10 L/min的最高程度氧气下时，可具有降至低于88%的氧合水平。因为氧饱和度低于88%可引起危及生命的情况，所以无法让这些患者从医院出院。在医院里，这些患者被维持在鼻插管氧和高流量氧气面罩两者。维持高水平的氧疗的需要阻碍这些患者从医院出院。

吸入NO为有效的血管扩张剂，例如用于小儿肺高压。使用连续流动装置来递送iNO，已显示在紧急医护背景下具有重度低氧血的成人和新生儿两者中，iNO提高氧合(Teman NR等，AJCC Journal，2018；Tang SF等，Arch Dis Child，1998)。然而，连续流动的iNO需要大型气体罐和足够的通风以防止周围NO和其他副产物的积累。这将连续iNO的使用限制在医院背景，并妨碍在家中或在非卧床背景下治疗患者的能力。需要提高氧合的患者仍然需要能在医院背景之外(即在门诊患者、非卧床或家中环境中)通过使用iNO递送装置来接受高水平的氧气，以便不需要患者住院以接受适当的氧疗。

发明内容

在本发明的实施方案中，描述了用于提高患有低氧血的患者的氧饱和度的方法。方法包括以脉动方式递送iNO剂量。在本发明的实施方案中，在呼吸的一部分吸气阶段期间递送iNO。在本发明的实施方案中，患者正以约10 L/min的流量接受连续氧疗。

在本发明的实施方案中，描述了用于提高当以10 L/min的流量接受连续氧疗时初始氧饱和度小于88%的患者的氧饱和度的方法。方法包括在住院患者背景下向患者给予iNO直到氧饱和度为至少88%，和在门诊患者背景下继续给予所述iNO和氧气。在本发明的实施方案中，以脉动形式递送在门诊患者背景下所递送的iNO。

在本发明的实施方案中，描述了用于减少与患者住院相关的成本的方法。方法包括：识别当在10 L/min的连续氧疗下时氧饱和度水平低于88%的患者，向患者递送iNO直到氧饱和度水平升至高于88%，让患者从医院出院，和在门诊患者背景下连同连续氧疗，继续向患者以脉动方式递送iNO。

在本发明的实施方案中，描述了用于提高住院患者的生活质量的方法。方法包括：识别当在10 L/min的连续氧疗下时氧饱和度水平低于88%的患者，向患者递送iNO直到氧饱和度水平升至高于88%，让患者从医院出院，和在门诊患者背景下连同连续氧疗，继续向患者以脉动方式递送iNO。

在本发明的实施方案中，描述了用于减少患者住院时间的方法。方法包括：识别当在10 L/min的连续氧疗下时氧饱和度水平低于88%的患者，向患者递送iNO直到氧饱和度水平升至高于88%，让患者从医院出院，和在门诊患者背景下连同连续氧疗，继续向患者以脉动方式递送iNO。

以上列出了各种实施方案，并且将在以下更详细地描述。应当理解，所列出的实施方案不仅可以如下所列地组合，而且可根据本发明的范围以其他合适的组合进行组合。

前述已相当广泛地概述了本发明的某些特征和技术优点。本领域技术人员应当理解，公开的特定实施方案可容易地用作修改或设计在本发明范围内的其他结构或方法的基础。本领域技术人员还应当意识到，这种等同的构造不脱离所附权利要求书中阐述的本发明的精神和范围。

附图说明

当结合附图阅读时，将更好地理解前述的总结以及本发明的以下详细描述。

以便于可详细理解本发明的上述特征的方式，可通过参考实施方案来对上文简要总结的本发明进行更详细的描述，其中一些实施方案在附图中示出。然而，应当注意，附图仅示出了本发明的代表性实施方案，且因为本发明可允许其他等效的实施方案，所以不应将其视为对本发明范围的限制。

图1是表示单次测量呼吸的图。

图2是表示根据本发明测量向患者递送的一氧化氮脉冲的图。

图3是以一氧化氮递送相对于总吸气时间的百分比表示呼吸检测的图。橙线代表实施方案1中呼吸灵敏度设置为10的8(例如最大灵敏度的80%)，蓝线代表实施方案1中呼吸灵敏度设置为10的10(例如最大灵敏度)，和绿线代表实施方案2中固定呼吸灵敏度设置为10。绿线表示在总吸气时间的前33%(或前三分之一)期间递送约93%的一氧化氮剂量，和在总吸气时间的前50%(或前一半)期间递送100%的一氧化氮剂量。蓝线表示在总吸气时间的前33%(或前三分之一)期间递送约62%的一氧化氮剂量，在总吸气时间的前50%(或前一半)期间递送约98%，和在总吸气时间的前67%(或前三分之二)期间递送100%。橙线表示在总吸气时间的前33%(或前三分之一)期间递送约17%的一氧化氮剂量，在总吸气时间的前50%(或前一半)期间递送约72%，和在总吸气时间的前67%(或前三分之二)期间递送约95%。

图4描绘了图3中描述的组合结果。

图5A和5B描绘了用于呼吸检测和一氧化氮递送的算法。图5A表示阈值算法。图5B表示斜率算法。

图6是表示接受安慰剂、25mg/kg的iNO和75mg/kg的iNO的受试者在6MWT期间SpO

具体实施方式

除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员通常理解的相同的含义。本文引用的所有专利和出版物均通过引用以其整体并入本文。

在描述本发明的几个示例性实施方案之前，应当理解，本发明不限于以下描述中阐述的构造或方法步骤的细节。本发明能够具有其他实施方案并且能够以各种方式被实践或被进行。

在整个说明书中，提及“一个实施方案”、“某些实施方案”、“一个或多个实施方案”或“实施方案”意味着在本发明的至少一个实施方案中包含结合实施方案来描述的特定特征、结构、材料或特性。因此，在整个说明书中各处出现的短语，例如“在一个或多个实施方案中”、“在某些实施方案中”、“在一个实施方案中”或“在实施方案中”，不一定是指本发明的相同的实施方案。此外，在一个或多个实施方案中，可以任何合适的方式组合特定特征、结构、材料或特性。

尽管本文已通过参照特定实施方案来描述本发明，但是应当理解，这些实施方案仅是说明本发明的原理和应用。对于本领域技术人员将显而易见的是，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可对本发明的方法和设备进行各种修改和变型。因此，本发明旨在包括在所附权利要求书的范围内的修改和变型，以及其等同物。

定义

术语“有效量”或“治疗有效量”是指本文描述的化合物或化合物组合的量，其足以实现包括但不限于疾病治疗的预期应用。治疗有效量可取决于预期应用(体外或体内)、或所治疗的受试者和疾病状况(例如受试者的体重、年龄和性别)、疾病状况的严重程度、给予方式等而变化，其可容易地由本领域普通技术人员确定。术语还适用于将在靶细胞中引起特定反应(例如血小板粘附和/或细胞迁移的减少)的剂量。具体剂量将取决于所选的特定化合物、所遵循的剂量方案、是否与其他化合物组合给予化合物、给予时机、所给予的组织和搬运化合物的物理递送系统而变化。

如本文使用的术语“治疗效果”，包括治疗益处和/或预防益处。预防效果包括延迟或消除疾病或病况的出现，延迟或消除疾病或病况的症状的发作，减慢、停止或逆转疾病或病况的进展或它们的任何组合。

当本文使用范围来描述本发明的一个方面时，例如给药范围、制剂成分的量等，旨在包含其中范围和具体实施方案的所有组合和子组合。当提及数字或数值范围时，使用术语“约”意味着所提及的数字或数值范围是在实验可变性内(或在统计实验误差内)的近似值，且因此，数字或数值范围可变化。变化代表性地为所述数字或数值范围的0%至15%，优选0%至10%，更优选0%至5%。术语“包含”(和相关术语，例如“包含”或“包含”或“具有”或“包括”)包括那些实施方案，例如“由所述特征组成”或“基本上由所述特征组成”的任何物质组合物、方法或过程的实施方案。

为了避免疑问，本文旨在，除非与之不兼容，应理解结合本发明的特定方面、实施方案或实施例来描述的特定特征(例如整数、特性、值、用途、疾病、式、化合物或基团)可适用于本文描述的任何其他方面、实施方案或实施例。因此，可在适当的地方结合本文定义的任何定义、权利要求或实施方案来使用这样的特征。除非是至少一些特征和/或步骤相互排斥的组合，本说明书(包括任何所附的权利要求书、摘要和附图)中公开的所有特征和/或如此公开的任何方法或过程的所有步骤，可以任何组合进行组合。本发明不限于任何公开的实施方案的任何细节。本发明扩展到本说明书(包括任何所附权利要求书、摘要和附图)中公开的任何新的一个特征或新的特征组合，或扩展到如此公开的任何方法或过程的任何新的一个步骤或任何新的步骤组合。

关于本发明，在某些实施方案中，在患者吸气期间以脉冲向患者给予气体(例如NO)的剂量。令人惊奇地发现，可在总呼吸吸气时间的前三分之二内精确且准确地递送一氧化氮递送，并且患者从这样的递送中得到了益处。这样的递送使药物产品的损失和有害副作用的风险最小化，增加了脉冲剂量的功效，其进而导致为了有效而需要向患者给予的NO总量较低。这样的递送对于治疗各种疾病是有用的，例如但不限于特发性肺纤维化(IPF)、包括I-V组肺高压(PH)的肺动脉高压(PAH)、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤维化(CF)、间质性肺病(ILD)、肺纤维化合并肺气肿(CPFE)、慢性高原病、慢性血栓栓塞性肺高压(CTEPH)和肺气肿，并且还可用作抗微生物剂，例如在治疗肺炎中。

因为仅部分通风不良的肺部区域暴露于NO，所以这样的精度可具有进一步的优势。使用这样的脉冲递送，也可减少低氧和关于血红蛋白的问题，同时也更限制NO

用于提高氧饱和度的方法

当患者在连续氧气的最大流量(例如10L/min)下时仍然患有极端低氧血(例如SpO

本发明提供使用iNO脉冲剂量递送来提高氧饱和度的方法，以减少住院时间和成本。如以下更详细所描述的，脉冲剂量递送方法使用便携式个人装置，并在吸气期间的特定时间递送小脉冲剂量的iNO，其避免对大型罐、适当通风和住院的需求。这提供患者更多的自由和舒适感以继续他们的生活，并减少患者和卫生保健系统的住院时间和成本。

本发明提供用于提高长期氧疗(LTOT)对SpO

在本发明的实施方案中，描述了用于减少住院成本的方法。方法包括：识别当在10L/min的连续氧疗下时氧饱和度水平低于88%的患者；向所述患者递送iNO (例如以本文描述的脉动方式或以连续方式)直到所述氧饱和度水平升至高于88%；让所述患者从医院出院；和在门诊患者背景下连同连续氧疗，继续向所述患者以脉冲方式递送iNO。在某些实施方案中，在门诊患者背景下，患者的氧饱和度维持在或高于88%。

用于本发明的装置

在某些实施方案中，本发明包括装置，例如用于向有需要的患者递送气体(例如一氧化氮)剂量的可编程装置。装置可包含递送部分，包含用于递送给患者的压缩气体的药筒(cartridge)，包含呼吸灵敏度设置的用以检测患者的呼吸模式的呼吸灵敏度部分，至少一种用于确定何时向患者给予压缩气体的呼吸检测算法，以及用于通过一系列的一个或多个脉冲向患者给予一氧化氮剂量的部分。

在某些实施方案中，药筒是可更换的。

在某些实施方案中，递送部分包括鼻插管、面罩、雾化器和鼻吸入器的一个或多个。在某些实施方案中，递送部分可进一步包含第二递送部分，以允许同时向患者给予一种或多种其他气体(例如氧气)。

在某些实施方案中，并且如本文其他地方所详述的，装置包括算法，其中算法使用阈值灵敏度和斜率算法的一种或两者，其中当压力降低的速率达到预定阀值时，斜率算法检测呼吸。

在本发明的实施方案中，气体脉冲剂量可机械性地减小(如果不是消除)通常会给其他气体传感器造成问题的文丘里效应。例如，在本发明的脉冲剂量不存在的情况下，当同时给予O

呼吸模式、检测和触发器

呼吸模式基于个体、一天中的时间、活动水平和其他变量变化；因此难以预先确定个体的呼吸模式。于是，为了有效，基于呼吸模式向患者递送治疗剂的递送系统应该能够处理一定范围的潜在的呼吸模式。

在某些实施方案中，患者或个体可为任何年龄，但是，在更多的某些实施方案中，患者年龄为十六岁或更年长。

在本发明的实施方案中，呼吸模式包括总吸气时间的测量，其如本文所使用的，是针对单次呼吸确定的。然而，取决于上下文，“总吸气时间”也可指在疗法期间检测到的所有呼吸的所有吸气时间的总和。可观察或计算总吸气时间。在另一个实施方案中，总吸气时间是基于模拟呼吸模式的验证时间。

在本发明的实施方案中，呼吸检测包括至少一个，和在一些实施方案中包括至少两个一起起作用的分离的触发器，即呼吸水平触发器和/或呼吸斜率触发器。

在本发明的实施方案中，呼吸水平触发器算法用于呼吸检测。当吸气时达到压力的阈值水平(例如阈值负压)时，呼吸水平触发器检测呼吸。

在本发明的实施方案中，当压力波形的斜率表明吸气时，呼吸斜率触发器检测呼吸。在某些情况下，特别是当用于检测短、浅的呼吸时，呼吸斜率触发器比阈值触发器更准确。

在本发明的实施方案中，特别是当正同时向患者给予多种治疗气体时，这两个触发器的组合提供了总体上更准确的呼吸检测系统。

在本发明的实施方案中，用于检测呼吸水平和/或呼吸斜率的呼吸灵敏度控制是固定的。在本发明的实施方案中，用于检测呼吸水平或呼吸斜率的呼吸灵敏度控制是可调节的或可编程的。在本发明的实施方案中，在最不灵敏到最灵敏的范围内用于呼吸水平和/或呼吸斜率的呼吸灵敏度控制是可调节的，由此，最灵敏的设置在检测呼吸时比最不灵敏的设置更灵敏。

在某些使用至少两个触发器的实施方案中，将每个触发器的灵敏度设置为不同的相对水平。在一个使用至少两个触发器的实施方案中，将一个触发器设置为最大灵敏度，并且将另一个触发器设置为小于最大灵敏度。在一个使用至少两个触发器并且其中一个触发器是呼吸水平触发器的实施方案中，将呼吸水平触发器设置为最大灵敏度。

通常，不是患者的每次吸入/吸气都被检测，并随后被分类为用于给予气体(例如NO)脉冲的吸入/吸气事件。特别是当正同时向患者给予多种气体时，例如NO和氧气联合疗法，可在检测中发生错误。

本发明的实施方案，和特别是单独或与另一个触发器组合并入呼吸斜率触发器的实施方案，可使对吸气事件的正确检测最大化，从而使疗法的有效性和效率最大化，同时还使由于错误识别或时机错误而造成的浪费最小化。

在某些实施方案中，在用于向患者递送气体的时帧内，检测患者大于50%的吸气总数。在某些实施方案中，检测患者大于75%的吸气总数。在某些实施方案中，检测患者大于90%的吸气总数。在某些实施方案中，检测患者大于95%的吸气总数。在某些实施方案中，检测患者大于98%的吸气总数。在某些实施方案中，检测患者大于99%的吸气总数。在某些实施方案中，检测患者75%至100%的吸气总数。

剂量和给药方案

在本发明的实施方案中，将向患者递送的一氧化氮的浓度配制为约3至约18 mgNO/升、约6至约10 mg /升、约3 mg NO/升、约6 mg NO/升或约18 mg NO/升。可单独或与替代性气体疗法组合给予NO。在某些实施方案中，可向患者给予与NO组合的氧气(例如浓缩的氧气)。

在本发明的实施方案中，以约0.350mL至约7.5mL/呼吸的量给予(例如以单个脉冲)一定体积的一氧化氮。在一些实施方案中，每个脉冲剂量中一氧化氮的体积在单个疗程过程期间可相同。在一些实施方案中，一些脉冲剂量中一氧化氮的体积在用于向患者递送气体的单个时帧期间可不同。在一些实施方案中，随着监测呼吸模式，可在用于向患者递送气体的单个时帧过程期间调节每个脉冲剂量中一氧化氮的体积。在本发明的实施方案中，在每个脉冲基础上出于治疗或缓解肺部疾病症状的目的而向患者递送的一氧化氮的数量(以ng为单位) (“脉冲剂量”)如下计算，并四舍五入到最接近的纳克值：

剂量μg/kg-IBW/hr x 以kg计的理想体重 (kg-IBW) x ((1 hr/60 min) x (1min/呼吸频率(bpm)) x (1,000ng/μg)。

作为实例，剂量为100 μg/kg IBW/hr的患者A具有75kg的理想体重，具有20次呼吸/分钟(或1200次呼吸/小时)的呼吸频率：

100μg/kg-IBW/hr x 75 kg x (1 hr/1200次呼吸) X (1,000 ng/μg) = 6250ng/脉冲

在某些实施方案中，60/呼吸频率(ms)变量也可被称为剂量事件时间。在本发明的另一个实施方案中，剂量事件时间为1秒、2秒、3秒、4秒、5秒、6秒、7秒、8秒、9秒或10秒。

在本发明的实施方案中，单个脉冲剂量向患者提供了治疗效果(例如治疗有效量的NO)。在本发明的另一个实施方案中，两个或更多个脉冲剂量的集合向患者提供治疗效果(例如治疗有效量的NO)。

在本发明的实施方案中，每小时给予患者至少约300、约310、约320、约330、约340、约350、约360、约370、约380、约390、约400、约410、约420、约430、约440、约450、约460、约470、约480、约490、约500、约510、约520、约530、约540、约550、约560、约570、约580、约590、约600、约625、约650、约675、约700、约750、约800、约850、约900、约950或约1000个脉冲的一氧化氮。

在本发明的实施方案中，一氧化氮疗法疗程发生在时帧内。在一个实施方案中，时帧为至少约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时或约24小时/天。

在本发明的实施方案中，在最短治疗过程的时帧内给予一氧化氮治疗。在本发明的实施方案中，最短治疗过程为约10分钟、约15分钟、约20分钟、约30分钟、约40分钟、约50分钟、约60分钟、约70分钟、约80分钟或约90分钟。在本发明的实施方案中，最短治疗过程为约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时或约24小时。在本发明的实施方案中，最短治疗过程为约1、约2、约3、约4、约5、约6或约7天，或约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7或约8周，或约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约18或约24个月。

在本发明的实施方案中，给予一次或多次/天的一氧化氮治疗疗程。在本发明的实施方案中，一氧化氮治疗疗程可为一次、两次、三次、四次、五次、六次或多于六次/天。在本发明的实施方案中，可给予每月一次、每两周一次、每周一次、每隔一天一次、每天一次或一天中多次的治疗疗程。

NO脉冲的时机

在本发明的实施方案中，呼吸模式与算法相关联，以计算给予一氧化氮剂量的时机。

吸入/吸气事件的检测精确性还允许气体(例如NO)脉冲的时机，以通过在单次检测的呼吸的总吸气时间的指定时帧内给予气体来使其功效最大化。

在本发明的实施方案中，在每次呼吸的总吸气时间的前三分之一内递送至少百分之五十(50%)的气体脉冲剂量。在本发明的实施方案中，在总吸气时间的前三分之一内递送至少百分之六十(60%)的气体脉冲剂量。在本发明的实施方案中，在每次呼吸的总吸气时间的前三分之一内递送至少百分之七十五(75%)的气体脉冲剂量。在本发明的实施方案中，在每次呼吸的总吸气时间的前三分之一内递送至少百分之八十五(85%)的气体脉冲剂量。在本发明的实施方案中，在总吸气时间的前三分之一内递送至少百分之九十(90%)的气体脉冲剂量。在本发明的实施方案中，在总吸气时间的前三分之一内递送至少百分之九十二(92%)的气体脉冲剂量。在本发明的实施方案中，在总吸气时间的前三分之一内递送至少百分之九十五(95%)的气体脉冲剂量。在本发明的实施方案中，在总吸气时间的前三分之一内递送至少百分之九十九(99%)的气体脉冲剂量。在本发明的实施方案中，在总吸气时间的前三分之一内递送90%至100%的气体脉冲剂量。

在本发明的实施方案中，在总吸气时间的前一半内向患者递送至少百分之七十(70%)的脉冲剂量。在又一个实施方案中，在总吸气时间的前一半内向患者递送至少百分之七十五(75%)的脉冲剂量。在本发明的实施方案中，在总吸气时间的前一半内向患者递送至少百分之八十(80%)的脉冲剂量。在本发明的实施方案中，在总吸气时间的前一半内向患者递送至少百分之九十(90%)的脉冲剂量。在本发明的实施方案中，在总吸气时间的前一半内向患者递送至少百分之九十五(95%)的脉冲剂量。在本发明的实施方案中，在总吸气时间的前一半内递送95%至100%的气体脉冲剂量。

在本发明的实施方案中，在总吸气时间的前三分之二内递送至少百分之九十(90%)的脉冲剂量。在本发明的实施方案中，在总吸气时间的前三分之二内递送至少百分之九十五(95%)的脉冲剂量。在本发明的实施方案中，在总吸气时间的前三分之二内递送95%至100%的脉冲剂量。

当被合计时，在疗法疗程/时帧内给予多个脉冲剂量也可满足以上范围。例如，当被合计时，在所有检测的呼吸的所有吸气时间的前三分之二内给予在疗法疗程期间所给予的所有脉冲剂量的大于95%。在精确性更高的实施方案中，当被合计时，在所有检测的呼吸的所有吸气时间的前三分之一内给予在疗法疗程期间所给予的所有脉冲剂量的大于95%。

鉴于本发明的检测方法的高度精确性，可在吸气的任何指定时间窗口期间给予脉冲剂量。例如，可以患者吸气的前三分之一、中间三分之一或后三分之一为目标给予脉冲剂量。备选地，可以吸气的前一半或后一半为目标给予脉冲剂量。进一步地，给予目标可变化。在一个实施方案中，在相同或不同的疗法疗程期间，针对一次或一系列吸气可以吸气时间的前三分之一为目标，其中针对一次或一系列后续吸气可以中间三分之一或后一半为目标。备选地，在吸气时间的前四分之一过去之后，脉冲剂量开始并且在中间一半(接下来的两个四分之一)内持续，并且可以此为目标，以便脉冲剂量在吸气时间的最后四分之一开始时结束。在一些实施方案中，脉冲可延迟50、100或200毫秒(ms)或约50至约200毫秒的范围。

在吸入期间使用脉冲剂量减少暴露于脉冲剂量气体(例如NO)的通风不良的肺部区域和肺泡的暴露。在一个实施方案中，少于5%的通风不良的(a)肺部区域或(b)肺泡暴露于NO。在一个实施方案中，少于10%的通风不良的(a)肺部区域或(b)肺泡暴露于NO。在一个实施方案中，少于15%的通风不良的(a)肺部区域或(b)肺泡暴露于NO。在一个实施方案中，少于20%的通风不良的(a)肺部区域或(b)肺泡暴露于NO。在一个实施方案中，少于25%的通风不良的(a)肺部区域或(b)肺泡暴露于NO。在一个实施方案中，少于30%的通风不良的(a)肺部区域或(b)肺泡暴露于NO。在一个实施方案中，少于50%的通风不良的(a)肺部区域或(b)肺泡暴露于NO。在一个实施方案中，少于60%的通风不良的(a)肺部区域或(b)肺泡暴露于NO。在一个实施方案中，少于70%的通风不良的(a)肺部区域或(b)肺泡暴露于NO。在一个实施方案中，少于80%的通风不良的(a)肺部区域或(b)肺泡暴露于NO。在一个实施方案中，少于90%的通风不良的(a)肺部区域或(b)肺泡暴露于NO。

尽管本文显示并描述了本发明的优选实施方案，但是这样的实施方案仅以实施例的方式提供，并且无意于在其他方面限制本发明的范围。在实施本发明时可使用本发明描述的实施方案的各种替代方案。

现通过参照以下实施例来描述本文所包含的实施方案。提供这些实施例仅出于说明的目的，并且绝不应将本文包含的公开内容解释为限于这些实施例，而应解释为包括由于本文提供的教导而变得显而易见的任何和所有的变型。

实施例

实施例1：确定针对适当的触发器阈值/配备阈值(Arming Threshold)的精确呼吸灵敏度

在该实施例(实施方案1)中，使用了使用阈值算法来检测呼吸的装置。阈值算法使用压力检测呼吸；即吸气时必须满足低于某个阀值的压力下降，以检测和计数呼吸。可修改该压力阈值作为改变实施方案1装置的检测灵敏度的结果。在本实施例中测试了几种呼吸灵敏度设置。测试了从1到10的设置，其中1是最不灵敏的和10是最灵敏的。以cm H

下表1说明了在此实施例中收集的数据集。呼吸灵敏度设置的变化导致触发器阈值(以cm H

表1：呼吸灵敏度和触发器阈值/配备阈值

结论是，较高的呼吸灵敏度设置与较低的触发器阈值和较高的配备阈值关联，这使装置准备好在疗法治疗过程中递送短暂、精确的一氧化氮脉冲。

实施例2：测试针对各种呼吸模式的装置

如上所述，准确和及时递送一氧化氮对于本发明是至关重要的。为了确保装置将在精确的时间窗口内递送精确的气体剂量，使用了机械肺和鼻模型测试了十种不同的呼吸模式。分析了十种不同的模拟呼吸模式，并且呼吸模式具有变化的呼吸频率(8至36 bpm)、潮气量(316至912 ml)和吸气:呼气(I/E)比率(1:1至1:4)。这些变化的呼吸模式是针对年龄为16以上的受试者的预期模式，并在表2中总结。尽可能模仿了现实世界的状况。

表2：经测试的呼吸模式的总结

测试了两个装置实施方案–在灵敏度水平8和灵敏度水平10下测试了实施方案1，并且在灵敏度水平10下测试了另一个装置实施方案(实施方案2，其进一步包括斜率算法)。研究由两个部分组成。部分1使用10种不同的模拟呼吸模式测量了在吸气呼吸开始和一氧化氮递送起始之间的时间延迟。使用两个数据点来测量该时间延迟—在吸气开始(图1，点A)和同时打开递送阀的呼吸检测(图1，点B)之间的时间。部分2测量了覆盖表2中相同呼吸模式的所递送的脉冲的持续时间和体积。测量从呼吸检测和同时打开递送阀(对应于气体递送的开始) (图2，点A)到完成气体递送(图2，点B)的气体脉冲的时间持续长短。通过在脉冲持续时间内对气流积分来测量所递送的脉冲的体积。此外，将来自部分1 (测量的时间延迟)和部分2 (测量的脉冲持续时间)的数据相加，以计算剂量递送时间，有时也被称为“递送的脉冲宽度”。

部分1：测量在吸气开始与NO递送起始之间的时间延迟。以75 μg/kg-IBW/hr的剂量和6 mg/L (4880 ppm)的药物浓度输入进行这部分测试。仅使用氮气进行该测试。部分1的主要产出是在吸气开始和阀打开/呼吸检测指示之间的时间持续长短。图1中的点A是肺部空气流上升到刚好在休止线上方的点。阀打开的时间在图1中表示为点B并在检测器中显示为突然的电压降低。在点A和点B之间的时间间隔是阀时间延迟或触发器延迟，且针对每种呼吸模式被计算。总吸气时间对应从点A到点C(其为吸气的终点)的间隔。

部分2：测量所递送的脉冲的持续时间和体积。在这部分的研究中使用了相同的呼吸模式。测试了10、15、30和75 μg/kg-IBW/hr的剂量。针对每种剂量、患者IBW和呼吸频率(呼吸次数/分钟)对装置编程。通过流量计确定所得到的脉动气体流量。脉冲持续时间是指示阀打开、在检测器中被显示为突然的电压降低的点(对应图2中的点A)和在图2中的点B处气体流量返回到基线的时间之间的时间。所递送的脉冲的体积是脉冲持续期间被合计的气体流量。将脉冲持续时间加至来自部分1的脉冲延迟，以给出剂量递送时间或“递送的脉冲宽度”。图1说明了部分1的结果。图1中显示了四个图。第二和第四图分别显示了与流量控制阀操作相对应的呼吸检测和呼吸模式的图示。点A显示吸气的开始，点B显示与打开流量阀相对应的呼吸检测，和点C显示吸气的结束。根据该数据，可计算在点A和点B之间的时间延迟。

图2说明了部分2的结果。图2中显示了四个图。第二和第三图分别显示与流量控制阀操作相对应的呼吸检测和脉动气体流量的图示。点A显示与打开流量阀相对应的呼吸检测，和点B显示脉动流量的结束。根据该数据，可计算在点A和点B之间的脉冲持续时间。

下表3总结了图3和图4中描绘的结果。

图3描绘了针对表3中列出的每个装置的呼吸检测计数的结果。实施方案2或图3中的绿色数据说明了，在呼吸的吸气部分的前三分之一内递送至少93%的一氧化氮。在呼吸的吸气部分的前一半内递送100%的一氧化氮。相比之下，对于灵敏度设置为8的实施方案1，在呼吸的吸气部分的前三分之一内递送至少17%的一氧化氮，在呼吸的吸气部分的前一半内递送至少77%，和在呼吸的吸气部分的前三分之二内递送至少95%。灵敏度设置为10的实施方案1的结果显示，在呼吸的吸气部分的前三分之一内递送至少62%的一氧化氮，在呼吸的吸气部分的前一半内递送至少98%，在呼吸的吸气部分的前三分之二内递送100%。图4描绘了所有三个测试的组合数据曲线。

该数据得出结论，因为在治疗过程期间在较短的时间段内每个脉冲更精确地递送了更多的一氧化氮，所以在单次治疗的过程中需要较低一氧化氮剂量。较低的一氧化氮剂量可导致总体上使用更少药物，且还可导致更低的有害副作用的风险。

实施例3：提高具有重度低氧血的患者的氧饱和度

在该研究实施例中测试了患有与特发性肺纤维化相关的肺高压(PH-IPF)的患者以及被诊断为WHO诊断组1的肺动脉高压(PAH)的患者。本研究包括的患者均接受长期氧疗(LTOT)，并且已接受LTOT至少3个月和至少10小时/天。该研究的结果，和特别是SpO

按照符合方案脉冲-COPD-006部分2的以下程序测试PH-IPF患者：在研究开始的24小时内进行SpO

按照符合方案脉冲-PAH-201的以下程序测试PAH患者：在研究开始的24小时内进行SpO

结果表明，脉冲剂量iNO的使用抑制了6MWT期间的氧饱和度下降。下表4显示了接受安慰剂、iNO25 (25mcg/kgIBW/hr)和iNO75 (75mcg/kgIBW/hr)的PAH受试者在6MWT期间SpO

表4

下表5显示了2名PH-IPF患者在6MWT期间氧饱和度的提高，其中一名接受iNO75，一名接受iNO30 (30mcg/kgIBW/hr)。结果显示，与基线相比，两名受试者均观察到iNO对SpO

表5

下表6显示了2名具有PH-IPF的受试者(与表5相同的受试者)的距离饱和度乘积(DSP)的结果。通过将距离(6MWD)乘以6MWT期间的氧饱和度的最低值来计算DSP。已显示出与单独6MWD相比，DSP为更好的长期成果预示指标。两名受试者均显示使用iNO对DSP的平均提高为78.1m%。DSP是显示iNO提高氧饱和度连同运动能力的复合测量。

表6

数据表明，在门诊患者背景下iNO脉冲递送显著提高了患有低氧血的患者的氧饱和度，所述患者在单独长期氧疗下显示出几乎没有或没有提高。数据还显示，与仅单独使用LTOT的基线测量相比，在4周的期间内DSP被大幅提高，平均提高78.1m%。